2002年临床医学进展回顾：风湿病学
(续上期23版)
近一年来，不少学者对rituximab(CD20单抗)、infkiximab及B细胞激活抑制剂(TALL-1、BAFF、THANK)等在SLE的治疗效果进行了分析，发现这些免疫制剂对SLE有不同程度的疗效，不良反应各不相同。
造血干细胞移植(HSCT)治疗SLE国内外均有不少报道，其治疗效果肯定。不同预处理、去T细胞及联合免疫吸附/血浆置换等疗法在提高移植效果及减少复发方面已有大量研究，尽管仍存在复发及一定风险，HSCT仍可作为对部分难治性SLE患者的一种选择。
基于国外的大量临床观察，免疫吸附对治疗难治性SLE患者的疗效已得到肯定。最近，国内一项临床观察提示，免疫吸附对正规免疫抑制剂治疗无效、血清中有高滴度自身抗体的难治性SLE有较好的效果。但必须强调，免疫吸附联合免疫抑制剂治疗才能取得远期效果。大量临床研究证明，在狼疮性肾炎(或难治性RA、干燥综合征)等的免疫吸附治疗中，适应证的选择十分重要，该治疗应仅用于经系统内科治疗无效、高球蛋白血症、高抗体滴度等的难治性患者。滥用这种治疗或一概不用均不可取。
, http://www.100md.com
新的免疫疗法可能是SLE治疗的有效途径，2002年Kang等的研究发现，小剂量核小体组蛋白免疫耐受治疗(1 μg皮下注射，每2周1次)可使狼疮鼠的dsDNA抗体、ssDNA抗体、核小体抗体及组蛋白抗体生成分别减少91%、88%、89%及99%。在组蛋白的组分中，H122-42肽段免疫耐受治疗最为有效。H122-42可能通过诱导调节性T细胞或TGF等细胞因子的产生发挥作用。研究者认为，小剂量核小体组蛋白多肽皮下免疫耐受治疗可能对SLE有效。最近，国内对6例SLE患者进行的一项临床研究表明，T细胞免疫(疫苗)治疗SLE是一种较为安全有效的方法。但是，其远期效果尚需进一步的观察。该治疗适用于无严重脏器受累的SLE患者。
三、干燥综合征
1. 基础研究 近一年多来，多项研究发现HLA-DRB1*02、DRB1*03，DQA1*0102、*0504，DQB1*0602、*0202基因型在干燥综合征(SS)的频率增加。其中HLA-DRB1*03与SSB抗体及肾小管酸中毒的发生有关。Anaya等还通过微卫星技术证明D6S439位点及D6S1645-D6S291连续不平衡与SS的易感性有关。IL-1β基因(尤其启动子区段)可能介导SSA抗体的产生，并由此参与SS的发病过程。
, 百拇医药
最近，Hansen等对SS患者B细胞亚群的研究发现，CD5-/CD27-
B细胞比例增加及CD5+/CD27+记忆性B细胞的减低在SS具有特征性。这种变化是否由于CD5+/CD27+双阳性细胞缺陷或迁移至病变部位，致使外周血中比例减少尚不清楚。国内王芳等的研究发现，SS患者唇腺中RANTES及MIP-1α表达增强，说明二者可能在介导淋巴细胞向唇腺组织移行中发挥了作用，并由此参与SS的致病过程。
2. 临床诊治 2000年Vitaki发表了US-欧洲专家组修订的欧洲干燥综合征分类标准，即《US-欧洲干燥综合征分类标准》。该标准对口干、眼干的主客观表现以及继发性SS的诊断条件的限定更清晰、客观。同时，还列出了除外干燥综合征诊断的条件(表2)。与1989及1996年的欧洲分类标准相比，2002年的干燥综合征分类标准的敏感性和特异性均有提高。该专家组通过分类统计图，对76例原发性SS、4例其他结缔组织病及63例正常人资料的验证，发现该标准在原发性SS的敏感性为96.1%，特异性为94.2%。
, 百拇医药
表2.
US-欧洲干燥综合征分类标准(2002年发表)
I、眼部症状：以下3项中≥1项
1.每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上；
2.有反复的砂子进眼或砂磨感觉
3.每日需用人工泪液3次或3次以上
II、口腔症状：以下3项中≥1项
1.每日感到口干持续3个月以上
2.成年后腮腺反复或持续肿大
3.吞咽干性食物时需用水帮助
, 百拇医药
III、眼部体征：下述检查≥1项阳性
1.Schirmer试验(+)(≤5 mm/5分，不采用角膜麻醉)；
2.角膜染色(+)(≥4分， van Bijstervekd计分法)
IV、组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶≥1
(>50个淋巴细胞/4 mm2)。
V、唾液腺受损：下述检查≥1项阳性；
1.唾液流率(+)(≤15mk/15分，不刺激法)；
2.腮腺造影(+)
3.唾液腺同位素检查(+)。
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VI、自身抗体：抗SSA或抗SSB(+)或二者均(+)(双扩散法)
判定标准
1.原发性SS：无任何潜在疾病的情况下，有下述2条则可诊断。
a. 符合表1中6项(I～VI)中4项或4项以上，但必须含有条目IV(组织学检查)和条目VI(自身抗体)；
b. 客观标准4项(III、IV、V、VI)中任3项阳性。
2.继发性SS：患者有潜在的疾病(如任一结缔组织病，符合表1中 I和II中任1项，同时符合III、IV、V项中任2项)。
3.必须除外：颈头面部放疗史、丙肝病毒感染、AIDS、淋巴瘤、结节病、GVH病及应用抗乙酰胆碱药。
, 百拇医药
日本Hayashi等及国内何菁等的研究发现，抗α-胞衬蛋白(α-Fodrin)抗体(α-FA)是SS患者血清中的一种新的自身抗体，而且，可能与SS的发病有关。国内研究表明，α-FA在SS的敏感性为76.9%，特异性为87.6%。该抗体在SS诊断中的意义可能类似和优于SSA及SSB抗体。
Gonzakez-Lopez等在2002年ACR年会上报道了一项MTX治疗SS的随机双盲对照研究的结果，他们发现MTX(7.5 mg/周)可使53%SS患者的BASFI指数、医师的总体评价及BASDAI指数等显著改善，而患者的耐受性良好。研究者认为，MTX对SS患者是一种较好的选择。这一结果与近年来的两项开放性研究的结论类似。
有研究表明，匹罗卡品是一种治疗口干的有效药物，该制剂可以与M3受体结合，刺激唾液及泪腺分泌。最近，Petrone等的一项随机双盲对照研究证明，cevimekine(Evoxac)对缓解口干、眼干有明显效果(Arthritis Rheum，2002，46748)。cevimekine与匹罗卡品为同一类药物，但前者对M3和M1型受体均有作用，其中对M1受体的作用较匹罗卡品强10倍。因此，其治疗作用可能更强。此外，cevimekine的半衰期(4小时)明显长于匹罗卡品(1.5小时)。因此，疗效较为持久。美国FDA已批准该药上市。此外，有研究发现，Bromhexine可刺激泪液的产生，可能对眼干有缓解作用，但尚待更多研究的证实。
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对眼干有效的另一种新的药物为环孢素A滴眼液。该药可刺激角膜表面及泪腺细胞的泌乳素受体，同时有一定的抗炎作用。环孢素A可在泪膜中有较高的浓度，但却很少吸收。因此，适用于局部治疗。临床研究表明，该制剂对缓解眼干有效。国内已有产品上市。
新型免疫抑制剂(如来氟米特)可能对SS有效，但尚需要进一步临床验证。羟氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤及环孢素A对SS均有一定疗效。激素适用于合并血管炎、神经病变、肾及肺等内脏受累的SS患者。
四、引直性脊柱炎
1. 基础研究 HLA-B27与强直性脊柱炎AS的关系已被大量研究证明。最近以来，不少实验室对HLA II类抗原在AS发病中的作用进行了研究。Khan等联合多个中心对129个AS家系共181例患者进行了研究，发现HLA-DRB11501和0101可能与AS的易感性有关，而以前认为与AS相关的HLA-B60(B4001)并未增加AS的易感性。此外，来自英国及法国的两篇研究还分别提示HLA-DR1和HLA-DR4可能与AS的发生有关。由此可见，HLA
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II类分子可能也参与了AS的致病过程。同时，不少研究证实CD4+ T细胞在AS发病中的作用，使HLA-DRB1亚型和AS关系的研究成为HLA-B27之后的一个新的研究领域。
在2002年ACR年会上，Zou等报告利用丙氨酸扫描对Aggrecan的一段氨基酸序列(G1区段)在AS致病中的作用进行了研究，发现G1区段中氨基酸116～133，148～165，252～269，292～309多肽片段具有CD4
T细胞特异性，而氨基酸140～157，148～165则可使CD8+
T细胞激活。这些发现提示，Aggrecan可能参与AS的发病。但是，这种反应性CD4或CD8+ T细胞究竟是致病细胞还是Aggrecan非特异性反应性T细胞仍需更深入的研究。国内朱剑等观察到AS患者的PBMC移分泌Th1型细胞因子为主，同时干扰素诱导蛋白10(IP-10)的表达增强。提示IP-10可能通过促进Th1型细胞向发病部位迁移参与AS的发病。
, 百拇医药
2. 临床研究 Jauregui等对帕米膦酸盐(pamidrinate)在AS的治疗作用进行了研究，发现该药可使AS的临床指标BASDI及BASFI指数等有一定程度的改善，但对ESR增快、CRP增高等实验室异常无明显影响。该制剂在AS的确切疗效仍需较大样本临床研究的验证。
etanercept及infkiximab等抗TNF-α治疗对活动性AS的外周关节炎、肌腱端炎及CRP的改善有效，其长期疗效及不良反应等尚待进一步评价。酞胺哌啶酮反应停对AS有一定疗效，但停药后易复发。该药的明显致畸作用是限制其应用的主要原因之一。
五、其他风湿病
在硬皮病的研究中，Gekber及MatouseK-Ronck等发现，抗着丝点抗体(ACA)可与三种主要的着丝点蛋白(CENP A、B、C)发生反应，其中CENP-A阳性占ACA阳性硬皮病患者的85.6%。而14.4%的患者为CENP-A阳性。CENP-C主要见于SS，硬皮病患者很少出现阳性。在硬皮病皮肤硬化及肺间质纤维化机制的研究中，Tokusso等发现硬皮病患者纤维连结蛋白的表达明显增高，而且与肺间质纤维化及Sck-70抗体的阳性率相关。由此，可能部分解释了硬皮病患者真皮层纤维化甚至肺间质的发生机制。另有研究提示，在缺氧状态下(如硬皮病患者血管病变)，细胞外基质的多种蛋白表达增强，进而导致纤维化的发生。
, http://www.100md.com
最近，Karasneh等利用391个微卫星标志对28个白塞病家系的82例患者及其110名家系成员进行全基因筛选(WGS)研究，发现染色体6P和12P与白塞病密切相关。该结果首次利用WGS技术证明，除HLA-B51外，染色体6P及12P参与了白塞病的发病。
在多肌炎的研究方面，Hassan等发现HLA-DRB1及TNF-α基因在多肌炎的出现频率明显增高，提示这些基因产物可能参与了多肌炎的发病。Hirakata等在2002年ACR年会上报告，88%(15/17例)多肌炎患者血清中含有信号识别微粒SRP抗体。该抗体的阳性率与HLA-DRB10802、0803基因型及患者对激素的耐药性有关。
最近，洛杉矶儿童医院对1例病史18年的顽固性多肌炎患者进行CD52单抗(Campath 1H)治疗取得了满意的疗效。研究者已启动一项多中心随机双盲临床研究，以确定其效果及安全性。
结语
风湿病是一门迅速发展的临床学科，每年均有大量高水平的研究论文发表。本文仅就2002年风湿病学及免疫学杂志上发表或国际性会议上报告的主要研究进展进行了简要回顾，希望有益于风湿病学界的同道，但可能挂一漏万。此外，受卫生部委托，中华风湿病学会制定的风湿病诊治指南可能近期在本刊发表，本文不再赘述。, 百拇医药(北京大学人民医院风湿免疫科 栗占国)
近一年来，不少学者对rituximab(CD20单抗)、infkiximab及B细胞激活抑制剂(TALL-1、BAFF、THANK)等在SLE的治疗效果进行了分析，发现这些免疫制剂对SLE有不同程度的疗效，不良反应各不相同。
造血干细胞移植(HSCT)治疗SLE国内外均有不少报道，其治疗效果肯定。不同预处理、去T细胞及联合免疫吸附/血浆置换等疗法在提高移植效果及减少复发方面已有大量研究，尽管仍存在复发及一定风险，HSCT仍可作为对部分难治性SLE患者的一种选择。
基于国外的大量临床观察，免疫吸附对治疗难治性SLE患者的疗效已得到肯定。最近，国内一项临床观察提示，免疫吸附对正规免疫抑制剂治疗无效、血清中有高滴度自身抗体的难治性SLE有较好的效果。但必须强调，免疫吸附联合免疫抑制剂治疗才能取得远期效果。大量临床研究证明，在狼疮性肾炎(或难治性RA、干燥综合征)等的免疫吸附治疗中，适应证的选择十分重要，该治疗应仅用于经系统内科治疗无效、高球蛋白血症、高抗体滴度等的难治性患者。滥用这种治疗或一概不用均不可取。
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新的免疫疗法可能是SLE治疗的有效途径，2002年Kang等的研究发现，小剂量核小体组蛋白免疫耐受治疗(1 μg皮下注射，每2周1次)可使狼疮鼠的dsDNA抗体、ssDNA抗体、核小体抗体及组蛋白抗体生成分别减少91%、88%、89%及99%。在组蛋白的组分中，H122-42肽段免疫耐受治疗最为有效。H122-42可能通过诱导调节性T细胞或TGF等细胞因子的产生发挥作用。研究者认为，小剂量核小体组蛋白多肽皮下免疫耐受治疗可能对SLE有效。最近，国内对6例SLE患者进行的一项临床研究表明，T细胞免疫(疫苗)治疗SLE是一种较为安全有效的方法。但是，其远期效果尚需进一步的观察。该治疗适用于无严重脏器受累的SLE患者。
三、干燥综合征
1. 基础研究 近一年多来，多项研究发现HLA-DRB1*02、DRB1*03，DQA1*0102、*0504，DQB1*0602、*0202基因型在干燥综合征(SS)的频率增加。其中HLA-DRB1*03与SSB抗体及肾小管酸中毒的发生有关。Anaya等还通过微卫星技术证明D6S439位点及D6S1645-D6S291连续不平衡与SS的易感性有关。IL-1β基因(尤其启动子区段)可能介导SSA抗体的产生，并由此参与SS的发病过程。
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最近，Hansen等对SS患者B细胞亚群的研究发现，CD5-/CD27-
B细胞比例增加及CD5+/CD27+记忆性B细胞的减低在SS具有特征性。这种变化是否由于CD5+/CD27+双阳性细胞缺陷或迁移至病变部位，致使外周血中比例减少尚不清楚。国内王芳等的研究发现，SS患者唇腺中RANTES及MIP-1α表达增强，说明二者可能在介导淋巴细胞向唇腺组织移行中发挥了作用，并由此参与SS的致病过程。
2. 临床诊治 2000年Vitaki发表了US-欧洲专家组修订的欧洲干燥综合征分类标准，即《US-欧洲干燥综合征分类标准》。该标准对口干、眼干的主客观表现以及继发性SS的诊断条件的限定更清晰、客观。同时，还列出了除外干燥综合征诊断的条件(表2)。与1989及1996年的欧洲分类标准相比，2002年的干燥综合征分类标准的敏感性和特异性均有提高。该专家组通过分类统计图，对76例原发性SS、4例其他结缔组织病及63例正常人资料的验证，发现该标准在原发性SS的敏感性为96.1%，特异性为94.2%。
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表2.
US-欧洲干燥综合征分类标准(2002年发表)
I、眼部症状：以下3项中≥1项
1.每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上；
2.有反复的砂子进眼或砂磨感觉
3.每日需用人工泪液3次或3次以上
II、口腔症状：以下3项中≥1项
1.每日感到口干持续3个月以上
2.成年后腮腺反复或持续肿大
3.吞咽干性食物时需用水帮助
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III、眼部体征：下述检查≥1项阳性
1.Schirmer试验(+)(≤5 mm/5分，不采用角膜麻醉)；
2.角膜染色(+)(≥4分， van Bijstervekd计分法)
IV、组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶≥1
(>50个淋巴细胞/4 mm2)。
V、唾液腺受损：下述检查≥1项阳性；
1.唾液流率(+)(≤15mk/15分，不刺激法)；
2.腮腺造影(+)
3.唾液腺同位素检查(+)。
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VI、自身抗体：抗SSA或抗SSB(+)或二者均(+)(双扩散法)
判定标准
1.原发性SS：无任何潜在疾病的情况下，有下述2条则可诊断。
a. 符合表1中6项(I～VI)中4项或4项以上，但必须含有条目IV(组织学检查)和条目VI(自身抗体)；
b. 客观标准4项(III、IV、V、VI)中任3项阳性。
2.继发性SS：患者有潜在的疾病(如任一结缔组织病，符合表1中 I和II中任1项，同时符合III、IV、V项中任2项)。
3.必须除外：颈头面部放疗史、丙肝病毒感染、AIDS、淋巴瘤、结节病、GVH病及应用抗乙酰胆碱药。
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日本Hayashi等及国内何菁等的研究发现，抗α-胞衬蛋白(α-Fodrin)抗体(α-FA)是SS患者血清中的一种新的自身抗体，而且，可能与SS的发病有关。国内研究表明，α-FA在SS的敏感性为76.9%，特异性为87.6%。该抗体在SS诊断中的意义可能类似和优于SSA及SSB抗体。
Gonzakez-Lopez等在2002年ACR年会上报道了一项MTX治疗SS的随机双盲对照研究的结果，他们发现MTX(7.5 mg/周)可使53%SS患者的BASFI指数、医师的总体评价及BASDAI指数等显著改善，而患者的耐受性良好。研究者认为，MTX对SS患者是一种较好的选择。这一结果与近年来的两项开放性研究的结论类似。
有研究表明，匹罗卡品是一种治疗口干的有效药物，该制剂可以与M3受体结合，刺激唾液及泪腺分泌。最近，Petrone等的一项随机双盲对照研究证明，cevimekine(Evoxac)对缓解口干、眼干有明显效果(Arthritis Rheum，2002，46748)。cevimekine与匹罗卡品为同一类药物，但前者对M3和M1型受体均有作用，其中对M1受体的作用较匹罗卡品强10倍。因此，其治疗作用可能更强。此外，cevimekine的半衰期(4小时)明显长于匹罗卡品(1.5小时)。因此，疗效较为持久。美国FDA已批准该药上市。此外，有研究发现，Bromhexine可刺激泪液的产生，可能对眼干有缓解作用，但尚待更多研究的证实。
, http://www.100md.com
对眼干有效的另一种新的药物为环孢素A滴眼液。该药可刺激角膜表面及泪腺细胞的泌乳素受体，同时有一定的抗炎作用。环孢素A可在泪膜中有较高的浓度，但却很少吸收。因此，适用于局部治疗。临床研究表明，该制剂对缓解眼干有效。国内已有产品上市。
新型免疫抑制剂(如来氟米特)可能对SS有效，但尚需要进一步临床验证。羟氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤及环孢素A对SS均有一定疗效。激素适用于合并血管炎、神经病变、肾及肺等内脏受累的SS患者。
四、引直性脊柱炎
1. 基础研究 HLA-B27与强直性脊柱炎AS的关系已被大量研究证明。最近以来，不少实验室对HLA II类抗原在AS发病中的作用进行了研究。Khan等联合多个中心对129个AS家系共181例患者进行了研究，发现HLA-DRB11501和0101可能与AS的易感性有关，而以前认为与AS相关的HLA-B60(B4001)并未增加AS的易感性。此外，来自英国及法国的两篇研究还分别提示HLA-DR1和HLA-DR4可能与AS的发生有关。由此可见，HLA
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II类分子可能也参与了AS的致病过程。同时，不少研究证实CD4+ T细胞在AS发病中的作用，使HLA-DRB1亚型和AS关系的研究成为HLA-B27之后的一个新的研究领域。
在2002年ACR年会上，Zou等报告利用丙氨酸扫描对Aggrecan的一段氨基酸序列(G1区段)在AS致病中的作用进行了研究，发现G1区段中氨基酸116～133，148～165，252～269，292～309多肽片段具有CD4
T细胞特异性，而氨基酸140～157，148～165则可使CD8+
T细胞激活。这些发现提示，Aggrecan可能参与AS的发病。但是，这种反应性CD4或CD8+ T细胞究竟是致病细胞还是Aggrecan非特异性反应性T细胞仍需更深入的研究。国内朱剑等观察到AS患者的PBMC移分泌Th1型细胞因子为主，同时干扰素诱导蛋白10(IP-10)的表达增强。提示IP-10可能通过促进Th1型细胞向发病部位迁移参与AS的发病。
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2. 临床研究 Jauregui等对帕米膦酸盐(pamidrinate)在AS的治疗作用进行了研究，发现该药可使AS的临床指标BASDI及BASFI指数等有一定程度的改善，但对ESR增快、CRP增高等实验室异常无明显影响。该制剂在AS的确切疗效仍需较大样本临床研究的验证。
etanercept及infkiximab等抗TNF-α治疗对活动性AS的外周关节炎、肌腱端炎及CRP的改善有效，其长期疗效及不良反应等尚待进一步评价。酞胺哌啶酮反应停对AS有一定疗效，但停药后易复发。该药的明显致畸作用是限制其应用的主要原因之一。
五、其他风湿病
在硬皮病的研究中，Gekber及MatouseK-Ronck等发现，抗着丝点抗体(ACA)可与三种主要的着丝点蛋白(CENP A、B、C)发生反应，其中CENP-A阳性占ACA阳性硬皮病患者的85.6%。而14.4%的患者为CENP-A阳性。CENP-C主要见于SS，硬皮病患者很少出现阳性。在硬皮病皮肤硬化及肺间质纤维化机制的研究中，Tokusso等发现硬皮病患者纤维连结蛋白的表达明显增高，而且与肺间质纤维化及Sck-70抗体的阳性率相关。由此，可能部分解释了硬皮病患者真皮层纤维化甚至肺间质的发生机制。另有研究提示，在缺氧状态下(如硬皮病患者血管病变)，细胞外基质的多种蛋白表达增强，进而导致纤维化的发生。
, http://www.100md.com
最近，Karasneh等利用391个微卫星标志对28个白塞病家系的82例患者及其110名家系成员进行全基因筛选(WGS)研究，发现染色体6P和12P与白塞病密切相关。该结果首次利用WGS技术证明，除HLA-B51外，染色体6P及12P参与了白塞病的发病。
在多肌炎的研究方面，Hassan等发现HLA-DRB1及TNF-α基因在多肌炎的出现频率明显增高，提示这些基因产物可能参与了多肌炎的发病。Hirakata等在2002年ACR年会上报告，88%(15/17例)多肌炎患者血清中含有信号识别微粒SRP抗体。该抗体的阳性率与HLA-DRB10802、0803基因型及患者对激素的耐药性有关。
最近，洛杉矶儿童医院对1例病史18年的顽固性多肌炎患者进行CD52单抗(Campath 1H)治疗取得了满意的疗效。研究者已启动一项多中心随机双盲临床研究，以确定其效果及安全性。
结语
风湿病是一门迅速发展的临床学科，每年均有大量高水平的研究论文发表。本文仅就2002年风湿病学及免疫学杂志上发表或国际性会议上报告的主要研究进展进行了简要回顾，希望有益于风湿病学界的同道，但可能挂一漏万。此外，受卫生部委托，中华风湿病学会制定的风湿病诊治指南可能近期在本刊发表，本文不再赘述。, 百拇医药(北京大学人民医院风湿免疫科 栗占国)