血管新生疗法治疗冠心病的新探索
当人们普遍发现，冠心病发病率和心血管事件在我国急速上升之后，对冠心病诊治方法的研究及引进就成为近年我国医学界一项重要的任务。为了进一步了解冠心病诊治研究的最新进展，记者近日采访了复旦大学上海医学院附属华山医院心内科主任范维琥教授。他说：“冠心病是由于冠状动脉狭窄或闭塞导致心肌缺血、坏死而致，从而影响了心脏功能。冠脉血管重建方法，即人们简称为‘搭桥手术’的应用，使许多冠心病患者的临床症状得以改善，也使部分患者的寿命得到延长。但有相当一部分患者不能进行这类治疗或术后发生再狭窄，现在尚无解决办法。目前，世界各国对缺血性血管疾病的防治研究已从单纯改善病变血管供血转向如何促进侧枝循环的建立，即促血管新生疗法，用在冠心病治疗方面已初见成果。”范教授就这一崭新的治疗思路与方法分三个方面对记者进行了讲解。
对血管新生过程的研究
范教授对血管新生过程的解释是：尽管医学界对冠心病发展过程中，侧枝血管形成的机理尚未完全明了，但初步掌握的证据已表明，与缺血、缺氧、炎症反应、血流动力学变化、压力梯度、生长因子和一氧化氮等均有密切关系，其中生长因子是血管新生的重要介质。血管生长在正常情况下处于相对平衡状态，当发生缺血、缺氧或肿瘤等应激情况时，平衡失控，血管新生过程被激活，其内皮细胞和平滑肌细胞内的DNA开始进行合成和有丝分裂，侧枝血管形成。不同应激状态下侧枝血管生长的程度各不相同，因而存在个体差异性。
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他介绍说：血管新生过程可分为微血管生成、小动脉形成和大血管形成三个不同的类型。微血管生成是由原有的小静脉血管组织“发芽”后逐渐形成一些微血管，通常局限在坏死区周围，作用如何尚存有争议；小动脉形成，即形成具有完整管壁的肌性小动脉，所有与形成血管有关的细胞，包括平滑肌细胞及肌周细胞，都参与了这一过程，包括一些已存在的侧枝血管又继续生长成熟或者重新形成完整的血管；而大血管是胚胎发育期新生血管形成的主要方式，由内皮多能干细胞分化形成初期血管，其他类型的成血管细胞随后趋化聚集完成血管生成，但在成人组织器官中的形成过程尚不明确。因此，医学界一般认为，可能是微血管生成和小动脉形成在血管新生疗法中起作用。促使血管新生的主要是血管内皮细胞生长因子、成纤维细胞生长因子，可能还有血小板衍生生长因子等起作用；另外，炎症反应和血流动力学变化可能是比较重要的刺激因素。有鉴于此，目前医学界最新的看法是，数种生长因子联合应用是血管新生疗法的最佳选择。不同生长因子分别作用于血管生长过程的不同环节。人们现在已知，某些物质通过影响各种生长因子，在促进血管新生治疗中能起到一定的作用，其中了解较多的是肝素和硫酸类肝素样物质。它们对成纤维细胞生长因子有着很强的亲和力，通过与成纤维细胞生长因子及其受体形成三分子聚合体，大大加强了成纤维细胞生长因子激活受体的功能。肝素也可以和血小板衍生生长因子结合从而延长血管注射后的体内分布时间，使药效更持续。形态学数据显示，长时间周期性服用潘生丁可以增加毛细血管的密度，增加侧枝循环血供，减轻因严重冠状动脉狭窄而导致的、运动诱发的左室功能障碍。有研究发现，体内缺氧时，大量内源性腺苷刺激受体，促进内皮细胞增殖，诱导血小板衍生生长因子生成。潘生丁是腺苷运输的阻滞剂，可提高组织的腺苷水平，理论上对血管新生疗法具有一定的意义。有资料显示，许多常用的心血管药物，如安体舒通、开搏通、硝酸异山梨醇酯、洛伐他丁、布美他尼、呋塞米、阿司匹林等，可能会抑制血管生成，从而对治疗性血管新生产生一定影响。
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血管新生疗法的临床试验
“促血管新生疗法在动物模型上取得成功后，人们又在临床上进行了有益的尝试。”范教授接着介绍了血管新生疗法的研究情况。他说：目前的血管新生疗法处于临床试验阶段。国外有专家首次报道了，应用a成纤维细胞生长因子促心肌血管新生的临床试验结果，给20名冠心病患者在外科旁路手术期间直接心肌内注射a成纤维细胞生长因子，12周后血管造影发现注射部位可见致密的新生血管网，且无副作用。现在，血小板衍生生长因子重组蛋白也进入了一期临床试验，有15名患者的存活心肌灌注低下，冠状动脉内注射人类血小板衍生生长因子重组蛋白，经血管造影和核素灌注扫描证实侧枝血管增加，但试验过程中有患者发生剂量依赖性低血压。更重要的是，国外有专家对9名急性肢端缺血患者肌肉注射携带VEUFl65编码基因的质粒，使之侧枝循环增加，这是血管新生基因疗法在心血管疾病的临床试验中第一次取得了成功。
临床应用及存在问题
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范教授认为，已有多数研究证实，外源性血小板衍生生长因子和成纤维细胞生长因子疗法可以促进缺血区侧枝循环形成，主要是直接采用血小板衍生生长因子、b成纤维细胞生长因子或进行它们的基因疗法。
他说：直接给予生长因子的方式有局部动脉灌注、肌肉注射、动脉及静脉注射、渗透泵心腔外注入、经皮剑突下心包给药等；基因治疗的方法有病毒载体腺病毒与逆转录病毒的介导、脂质体介导、质粒DNA介导等，给药途径为局部注射、基因埋线、球囊导管导入、应用转化细胞包被冠状动脉内支架给药。
范教授认为，从目前看，血管新生疗法无论是应用蛋白质还是基因，还有如下问题需要解决。其主要为三点：
一是疗效如何？基因表达是否可靠？采用生长因子疗法后产生的新生血管网是否稳定？因为促血管新生是一个多靶点、多环节的过程，采用何种生长因子和何种治疗方案为最佳暂时无法确定。
, http://www.100md.com 二是安全性如何？全身给药是否会发生其他部位的异常血管生长？是否会促进潜在肿瘤的发生？尤其是基因疗法在实际应用中，目前难以调控，由于没有长期随访资料的支持，副作用暂时也无法定论。
三是操作是否有可行性？如果疗效不能持续而需要反复给药，那么，无论是采用大量外源性的重组蛋白还是进行转基因表达，不但费用相当昂贵，而且操作复杂不便。
有资料表明，冠状动脉侧枝血管新生是一系列复杂事件的综合结果，涉及到诸多生长因子的释放、生长因子受体的表达、各类细胞对局部缺血的刺激及血管张力的改变等理化因素产生的协同或拮抗作用。虽然，直接对局部缺血的心肌应用生长因子蛋白或基因进行治疗已取得重要研究进展，但在尚未完全明确疾病状态与血管新生的调控机理之前，人们要把血管新生疗法真正用于临床，还需要进行许多技术上的研究。, 百拇医药(胥晓琦)
对血管新生过程的研究
范教授对血管新生过程的解释是：尽管医学界对冠心病发展过程中，侧枝血管形成的机理尚未完全明了，但初步掌握的证据已表明，与缺血、缺氧、炎症反应、血流动力学变化、压力梯度、生长因子和一氧化氮等均有密切关系，其中生长因子是血管新生的重要介质。血管生长在正常情况下处于相对平衡状态，当发生缺血、缺氧或肿瘤等应激情况时，平衡失控，血管新生过程被激活，其内皮细胞和平滑肌细胞内的DNA开始进行合成和有丝分裂，侧枝血管形成。不同应激状态下侧枝血管生长的程度各不相同，因而存在个体差异性。
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他介绍说：血管新生过程可分为微血管生成、小动脉形成和大血管形成三个不同的类型。微血管生成是由原有的小静脉血管组织“发芽”后逐渐形成一些微血管，通常局限在坏死区周围，作用如何尚存有争议；小动脉形成，即形成具有完整管壁的肌性小动脉，所有与形成血管有关的细胞，包括平滑肌细胞及肌周细胞，都参与了这一过程，包括一些已存在的侧枝血管又继续生长成熟或者重新形成完整的血管；而大血管是胚胎发育期新生血管形成的主要方式，由内皮多能干细胞分化形成初期血管，其他类型的成血管细胞随后趋化聚集完成血管生成，但在成人组织器官中的形成过程尚不明确。因此，医学界一般认为，可能是微血管生成和小动脉形成在血管新生疗法中起作用。促使血管新生的主要是血管内皮细胞生长因子、成纤维细胞生长因子，可能还有血小板衍生生长因子等起作用；另外，炎症反应和血流动力学变化可能是比较重要的刺激因素。有鉴于此，目前医学界最新的看法是，数种生长因子联合应用是血管新生疗法的最佳选择。不同生长因子分别作用于血管生长过程的不同环节。人们现在已知，某些物质通过影响各种生长因子，在促进血管新生治疗中能起到一定的作用，其中了解较多的是肝素和硫酸类肝素样物质。它们对成纤维细胞生长因子有着很强的亲和力，通过与成纤维细胞生长因子及其受体形成三分子聚合体，大大加强了成纤维细胞生长因子激活受体的功能。肝素也可以和血小板衍生生长因子结合从而延长血管注射后的体内分布时间，使药效更持续。形态学数据显示，长时间周期性服用潘生丁可以增加毛细血管的密度，增加侧枝循环血供，减轻因严重冠状动脉狭窄而导致的、运动诱发的左室功能障碍。有研究发现，体内缺氧时，大量内源性腺苷刺激受体，促进内皮细胞增殖，诱导血小板衍生生长因子生成。潘生丁是腺苷运输的阻滞剂，可提高组织的腺苷水平，理论上对血管新生疗法具有一定的意义。有资料显示，许多常用的心血管药物，如安体舒通、开搏通、硝酸异山梨醇酯、洛伐他丁、布美他尼、呋塞米、阿司匹林等，可能会抑制血管生成，从而对治疗性血管新生产生一定影响。
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血管新生疗法的临床试验
“促血管新生疗法在动物模型上取得成功后，人们又在临床上进行了有益的尝试。”范教授接着介绍了血管新生疗法的研究情况。他说：目前的血管新生疗法处于临床试验阶段。国外有专家首次报道了，应用a成纤维细胞生长因子促心肌血管新生的临床试验结果，给20名冠心病患者在外科旁路手术期间直接心肌内注射a成纤维细胞生长因子，12周后血管造影发现注射部位可见致密的新生血管网，且无副作用。现在，血小板衍生生长因子重组蛋白也进入了一期临床试验，有15名患者的存活心肌灌注低下，冠状动脉内注射人类血小板衍生生长因子重组蛋白，经血管造影和核素灌注扫描证实侧枝血管增加，但试验过程中有患者发生剂量依赖性低血压。更重要的是，国外有专家对9名急性肢端缺血患者肌肉注射携带VEUFl65编码基因的质粒，使之侧枝循环增加，这是血管新生基因疗法在心血管疾病的临床试验中第一次取得了成功。
临床应用及存在问题
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范教授认为，已有多数研究证实，外源性血小板衍生生长因子和成纤维细胞生长因子疗法可以促进缺血区侧枝循环形成，主要是直接采用血小板衍生生长因子、b成纤维细胞生长因子或进行它们的基因疗法。
他说：直接给予生长因子的方式有局部动脉灌注、肌肉注射、动脉及静脉注射、渗透泵心腔外注入、经皮剑突下心包给药等；基因治疗的方法有病毒载体腺病毒与逆转录病毒的介导、脂质体介导、质粒DNA介导等，给药途径为局部注射、基因埋线、球囊导管导入、应用转化细胞包被冠状动脉内支架给药。
范教授认为，从目前看，血管新生疗法无论是应用蛋白质还是基因，还有如下问题需要解决。其主要为三点：
一是疗效如何？基因表达是否可靠？采用生长因子疗法后产生的新生血管网是否稳定？因为促血管新生是一个多靶点、多环节的过程，采用何种生长因子和何种治疗方案为最佳暂时无法确定。
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三是操作是否有可行性？如果疗效不能持续而需要反复给药，那么，无论是采用大量外源性的重组蛋白还是进行转基因表达，不但费用相当昂贵，而且操作复杂不便。
有资料表明，冠状动脉侧枝血管新生是一系列复杂事件的综合结果，涉及到诸多生长因子的释放、生长因子受体的表达、各类细胞对局部缺血的刺激及血管张力的改变等理化因素产生的协同或拮抗作用。虽然，直接对局部缺血的心肌应用生长因子蛋白或基因进行治疗已取得重要研究进展，但在尚未完全明确疾病状态与血管新生的调控机理之前，人们要把血管新生疗法真正用于临床，还需要进行许多技术上的研究。, 百拇医药(胥晓琦)