非酶糖化终产物拓展糖尿病并发症研究
在血管、肾脏及神经组织中，存在着自身葡萄糖产生的糖化衍生物，即非酶糖化终产物，它可导致这些脏器的损伤。这些糖化衍生物包括一些化学的和细胞活性物质，也被称作葡萄糖氧化产物或糖毒素。表达在血管、肾脏、造血和神经各系统细胞上的非酶糖化终产物特异性受体AGE-R1、RAGE及清道夫受体ScR—Ⅱ等在非酶糖化终产物的吸收和清除过程中发挥着作用。非酶糖化终产物特异性受体也能够调节细胞的激活、增殖及生长相关介质，从而影响器官的结构和功能。这种调节作用是通过受体依赖或非依赖的氧化激活触发的。在易感个体中，非酶糖化终产物特异性受体的表达及功能受环境因素和基因相关调节的支配，随之它可以影响组织特异性基因的功能。近期，人们在糖尿病小鼠模型和有糖尿病并发症的人群中发现非酶糖化终产物特异性受体的表达和活性有改变，提示在糖尿病并发症中，非酶糖化终产物的受体系统起着重要作用。
有研究发现，来自于组织或食物中非酶糖化终产物的分解代谢产物只有部分从尿中排泄。而肾功能不全可阻碍非酶糖化终产物的清除，从而使其潴留于组织和体液循环中，引起更广泛的肾、血管损伤。除了糖尿病，其他的一些情况也会受慢性非酶糖化终产物累积的影响，如高脂血症、继发性淀粉样变性、阿尔采默病、尿毒症和正常的衰老。组织结合型非酶糖化终产物的分解代谢很大部分借助于非酶糖化终产物特异性蛋白，此蛋白被发现存在于许多细胞，包括造血细胞、巨噬细胞、血管壁细胞、肾细胞和神经细胞。已有证据证表明了这种糖化衍生物的致病性，并将它区别于高糖毒性。
, 百拇医药
与非酶糖化终产物胞饮作用相关的第一个细胞表面受体分子是AGE—R1。这是一个48kD的Ⅰ型完整膜蛋白，在细胞表面存在着明显的非酶糖化终产物特异性结合空间。与AGE-R1共同纯化的是一个80～90kD的蛋白AGE-R2，是一种与细胞多种受体内信号有关的蛋白。虽然，人们还没发现它与非酶糖化终产物有直接结合的活性，但它能被非酶糖化终产物高效磷酸化，预示着它与非酶糖化终产物对机体的作用有关。基于其他的纯化研究，人们又发现AGE-R2能与第三种非酶糖化终产物结合分子相连，这是一个32kD的蛋白，具有与碳水化合物、层粘连蛋白和IgG结合的特点，并与多种细胞功能相关，如激活、凋亡、炎症和肿瘤生长。这是一种富含于胞浆和胞核中的蛋白，它已在巨噬细胞及其他细胞表面被发现，它与非酶糖化终产物配体有着高度的亲和性。它在调节、清除非酶糖化终产物及维持组织完整性方面有一定的作用。
最近，一个有着明显的非酶糖化终产物结合亲和力及抗非酶糖化终产物特性的分子被人们发现，它被认为是宿主防御蛋白，这便是溶菌酶。溶菌酶是一种有良好的、特异性的、自然的宿主防御蛋白。在动物模型中，它能够使血浆非酶糖化终产物水平正常，同时能够提高尿中非酶糖化终产物的清除，甚至可以改善糖尿病动物模型的早期白蛋白尿。此外，在肾小球系膜细胞上，溶菌酶能抑制许多被非酶糖化终产物增强的肾脏调变基因表达，并通过一些自体组织细胞的作用具有了抗非酶糖化终产物的属性。例如，通过巨噬细胞增强了其对非酶糖化终产物的清除；抑制了非酶糖化终产物的炎症前反应；提高了肾脏对非酶糖化终产物的清除率。
, 百拇医药
非酶糖化终产物s是一类能使细胞激活的物质。其特性是通过非酶糖化终产物特异性受体介导的。非酶糖化终产物的细胞活化作用也能够通过非受体途径实现，如通过细胞内产生的糖氧化衍生物、氧自由基实现。这种细胞活化作用在系统性疾病中也可见到，如高脂血症、尿毒症、淀粉样变或阿尔采默病。这些疾病经常伴有非酶糖化终产物的过度表达。
人们的进一步研究数据表明，在人类单核细胞中，AGE-R1表达的减少与非酶糖化终产物血浆水平的升高与严重的糖尿病并发症存在有关。值得注意的是在那些无并发症的病人中，AGE-R1的表达会升高到一个与非酶糖化终产物血浆水平相称的范围。在这种患者中，这种适应性的受体变化和肾脏对全身非酶糖化终产物血浆水平的及时处理，可以避免肾功能不全的发生。
现在，各种非酶糖化终产物结合肽或可溶性受体已经开始被人们发现，将被作为非酶糖化终产物的拮抗剂而试用于治疗糖尿病并发症。, 百拇医药(陈 程)
有研究发现，来自于组织或食物中非酶糖化终产物的分解代谢产物只有部分从尿中排泄。而肾功能不全可阻碍非酶糖化终产物的清除，从而使其潴留于组织和体液循环中，引起更广泛的肾、血管损伤。除了糖尿病，其他的一些情况也会受慢性非酶糖化终产物累积的影响，如高脂血症、继发性淀粉样变性、阿尔采默病、尿毒症和正常的衰老。组织结合型非酶糖化终产物的分解代谢很大部分借助于非酶糖化终产物特异性蛋白，此蛋白被发现存在于许多细胞，包括造血细胞、巨噬细胞、血管壁细胞、肾细胞和神经细胞。已有证据证表明了这种糖化衍生物的致病性，并将它区别于高糖毒性。
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与非酶糖化终产物胞饮作用相关的第一个细胞表面受体分子是AGE—R1。这是一个48kD的Ⅰ型完整膜蛋白，在细胞表面存在着明显的非酶糖化终产物特异性结合空间。与AGE-R1共同纯化的是一个80～90kD的蛋白AGE-R2，是一种与细胞多种受体内信号有关的蛋白。虽然，人们还没发现它与非酶糖化终产物有直接结合的活性，但它能被非酶糖化终产物高效磷酸化，预示着它与非酶糖化终产物对机体的作用有关。基于其他的纯化研究，人们又发现AGE-R2能与第三种非酶糖化终产物结合分子相连，这是一个32kD的蛋白，具有与碳水化合物、层粘连蛋白和IgG结合的特点，并与多种细胞功能相关，如激活、凋亡、炎症和肿瘤生长。这是一种富含于胞浆和胞核中的蛋白，它已在巨噬细胞及其他细胞表面被发现，它与非酶糖化终产物配体有着高度的亲和性。它在调节、清除非酶糖化终产物及维持组织完整性方面有一定的作用。
最近，一个有着明显的非酶糖化终产物结合亲和力及抗非酶糖化终产物特性的分子被人们发现，它被认为是宿主防御蛋白，这便是溶菌酶。溶菌酶是一种有良好的、特异性的、自然的宿主防御蛋白。在动物模型中，它能够使血浆非酶糖化终产物水平正常，同时能够提高尿中非酶糖化终产物的清除，甚至可以改善糖尿病动物模型的早期白蛋白尿。此外，在肾小球系膜细胞上，溶菌酶能抑制许多被非酶糖化终产物增强的肾脏调变基因表达，并通过一些自体组织细胞的作用具有了抗非酶糖化终产物的属性。例如，通过巨噬细胞增强了其对非酶糖化终产物的清除；抑制了非酶糖化终产物的炎症前反应；提高了肾脏对非酶糖化终产物的清除率。
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非酶糖化终产物s是一类能使细胞激活的物质。其特性是通过非酶糖化终产物特异性受体介导的。非酶糖化终产物的细胞活化作用也能够通过非受体途径实现，如通过细胞内产生的糖氧化衍生物、氧自由基实现。这种细胞活化作用在系统性疾病中也可见到，如高脂血症、尿毒症、淀粉样变或阿尔采默病。这些疾病经常伴有非酶糖化终产物的过度表达。
人们的进一步研究数据表明，在人类单核细胞中，AGE-R1表达的减少与非酶糖化终产物血浆水平的升高与严重的糖尿病并发症存在有关。值得注意的是在那些无并发症的病人中，AGE-R1的表达会升高到一个与非酶糖化终产物血浆水平相称的范围。在这种患者中，这种适应性的受体变化和肾脏对全身非酶糖化终产物血浆水平的及时处理，可以避免肾功能不全的发生。
现在，各种非酶糖化终产物结合肽或可溶性受体已经开始被人们发现，将被作为非酶糖化终产物的拮抗剂而试用于治疗糖尿病并发症。, 百拇医药(陈 程)
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