黑色素可减轻耳毒性
氨基糖甙类抗生素可引起耳蜗毒性和前庭毒性，早已广为人知。但是，其毒性作用机制目前仍不太清楚。有研究表明，杂色动物及人的内耳中分布有数量不等的黑色素，氨基糖甙类抗生素的毒性作用会使内耳黑色素含量显著增加，表明这些黑色素与氨基糖甙类抗生素的耳毒性作用密切相关，而且已有研究提示，黑色素对内耳的结构和功能可能具有保护作用。
近两年来，我们观察了庆大霉素毒性作用后，豚鼠耳蜗血管纹中黑色素和酪氨酸酶活性的变化以及细胞增殖活性的变化，并比较了杂色和白色豚鼠在用药前后听阈变化的差异，从而了解到庆大霉素对血管纹黑色素的影响及其作用机制。
耳蜗血管纹中间细胞被认为是黑素细胞，它是由来源于胚胎期神经嵴的黑素母细胞发育而成的。黑素细胞内含各期黑素体，酪氨酸酶催化酪氨酸进行一系列化学反应而逐步合成各期黑素体。有专家研究发现，庆大霉素毒性作用后，耳蜗血管纹内黑色素含量显著增加，且与药物剂量呈正相关。在我们的研究中，给杂色豚鼠每日肌内注射庆大霉素150mg /kg，7天后，其耳蜗血管纹中间细胞内的黑素体数量亦显著增多，与上述研究相符。这表明，庆大霉素的耳毒性作用与内耳黑色素有密切关系。但是，目前人们对于血管纹黑色素这种变化的机制尚不清楚。
, 百拇医药
然而，以往对皮肤的研究表明，外界刺激如紫外线作用后，皮肤黑素细胞内的黑色素含量亦显著增加。普遍认为其主要机制是：外界刺激促进了酪氨酸酶的活性，增强了黑素细胞合成黑色素的能力；外界刺激促进了黑素细胞的分裂增生，使得黑素细胞的增殖能力有所增强；其他作用机制，如将产生酪氨酸酶的cDNA转染入无黑色素的黑色素瘤细胞内，可诱导黑色素多聚体形成；诱导其他调节蛋白或因子形成、改变。氨基糖甙类抗生素作用后，内耳黑色素含量增加的机制有可能与此相同，抑或存在着其他机制。
我们的前期研究及本次实验均显示：血管纹中间细胞抗原表达呈阳性，表明中间细胞具有增殖活性。但在庆大霉素作用后，血管纹中间细胞抗原表达并没有增强，表明中间细胞的增殖活性在庆大霉素作用后没有明显改变。本实验亦同时发现，在庆大霉素毒性作用后，豚鼠血管纹中间细胞内的酪氨酸酶活性显著增强。因此我们认为，庆大霉素促进中间细胞内黑色素增加的机制之一，可能是药物作用刺激了酪氨酸酶的活性增强，从而促进了酶催化酪氨酸合成多巴和多巴醌，进而合成更多的黑色素，而并非药物促进了黑素细胞的增殖能力有所增强。而且，以往有人做实验表明，氨基糖甙类抗生素确有增强培养的黑素细胞内酪氨酸酶活性的作用。当然，至于庆大霉素是如何促进酪氨酸酶的活性，是否还有其他机制也可引起其黑色素含量的增加，尚待进一步的研究。
, 百拇医药
正常杂色和白色豚鼠的听阈差异无显著性，但是在庆大霉素毒性作用后，杂色和白色豚鼠的听阈均显著升高，但后者的听力损害程度比前者更为严重。这说明，白色豚鼠的耳蜗功能受损更为显著，这与国外的研究结果相符。出现这种差异，可能与黑色素对药物活性的抑制作用有关。以往有实验表明，黑色素与庆大霉素具有亲和性，药物进入细胞后将与黑色素结合，但由于黑色素具有明显抑制庆大霉素活性的作用，因此药物一旦与黑色素结合就会被灭活。另外，由于氨基糖甙类抗生素的耳毒性可能也与其诱导耳蜗产生毒性自由基有关，而黑色素最基本的特性之一，就是它作为一种稳定的自由基捕获剂，能捕获毒性自由基，从而防止自由基的损害作用造成细胞DNA链断裂、碱基破坏以及形成DNA-蛋白交联等。因此，黑色素可能通过捕获自由基来保护耳蜗细胞免受损害。通过上述作用，黑色素可减轻氨基糖甙类药物的耳毒性作用，从而保护内耳的结构和功能。而白色豚鼠由于内耳缺乏黑色素，也就缺乏黑色素对内耳的上述保护机制，因此氨基糖甙类抗生素的耳毒性作用更为明显，内耳损害也就更为严重。
但是。我们也看到，在本次实验中，每日使用庆大霉素150mg/kg，7天后，杂色豚鼠也发生了耳毒性反应，这表明黑色素对内耳结构和功能的保护作用是有限的。因此，我们又认为，虽然药物能促进杂色豚鼠内耳合成黑色素，使其含量增加而起到保护作用，但如果药物的剂量过大，可能使黑色素被消耗殆尽，将不再具有结合药物及捕获自由基的能力，因而也就不再具有对内耳的保护功能，机体此时则将出现耳毒性反应。, http://www.100md.com(钟时勋)
近两年来，我们观察了庆大霉素毒性作用后，豚鼠耳蜗血管纹中黑色素和酪氨酸酶活性的变化以及细胞增殖活性的变化，并比较了杂色和白色豚鼠在用药前后听阈变化的差异，从而了解到庆大霉素对血管纹黑色素的影响及其作用机制。
耳蜗血管纹中间细胞被认为是黑素细胞，它是由来源于胚胎期神经嵴的黑素母细胞发育而成的。黑素细胞内含各期黑素体，酪氨酸酶催化酪氨酸进行一系列化学反应而逐步合成各期黑素体。有专家研究发现，庆大霉素毒性作用后，耳蜗血管纹内黑色素含量显著增加，且与药物剂量呈正相关。在我们的研究中，给杂色豚鼠每日肌内注射庆大霉素150mg /kg，7天后，其耳蜗血管纹中间细胞内的黑素体数量亦显著增多，与上述研究相符。这表明，庆大霉素的耳毒性作用与内耳黑色素有密切关系。但是，目前人们对于血管纹黑色素这种变化的机制尚不清楚。
, 百拇医药
然而，以往对皮肤的研究表明，外界刺激如紫外线作用后，皮肤黑素细胞内的黑色素含量亦显著增加。普遍认为其主要机制是：外界刺激促进了酪氨酸酶的活性，增强了黑素细胞合成黑色素的能力；外界刺激促进了黑素细胞的分裂增生，使得黑素细胞的增殖能力有所增强；其他作用机制，如将产生酪氨酸酶的cDNA转染入无黑色素的黑色素瘤细胞内，可诱导黑色素多聚体形成；诱导其他调节蛋白或因子形成、改变。氨基糖甙类抗生素作用后，内耳黑色素含量增加的机制有可能与此相同，抑或存在着其他机制。
我们的前期研究及本次实验均显示：血管纹中间细胞抗原表达呈阳性，表明中间细胞具有增殖活性。但在庆大霉素作用后，血管纹中间细胞抗原表达并没有增强，表明中间细胞的增殖活性在庆大霉素作用后没有明显改变。本实验亦同时发现，在庆大霉素毒性作用后，豚鼠血管纹中间细胞内的酪氨酸酶活性显著增强。因此我们认为，庆大霉素促进中间细胞内黑色素增加的机制之一，可能是药物作用刺激了酪氨酸酶的活性增强，从而促进了酶催化酪氨酸合成多巴和多巴醌，进而合成更多的黑色素，而并非药物促进了黑素细胞的增殖能力有所增强。而且，以往有人做实验表明，氨基糖甙类抗生素确有增强培养的黑素细胞内酪氨酸酶活性的作用。当然，至于庆大霉素是如何促进酪氨酸酶的活性，是否还有其他机制也可引起其黑色素含量的增加，尚待进一步的研究。
, 百拇医药
正常杂色和白色豚鼠的听阈差异无显著性，但是在庆大霉素毒性作用后，杂色和白色豚鼠的听阈均显著升高，但后者的听力损害程度比前者更为严重。这说明，白色豚鼠的耳蜗功能受损更为显著，这与国外的研究结果相符。出现这种差异，可能与黑色素对药物活性的抑制作用有关。以往有实验表明，黑色素与庆大霉素具有亲和性，药物进入细胞后将与黑色素结合，但由于黑色素具有明显抑制庆大霉素活性的作用，因此药物一旦与黑色素结合就会被灭活。另外，由于氨基糖甙类抗生素的耳毒性可能也与其诱导耳蜗产生毒性自由基有关，而黑色素最基本的特性之一，就是它作为一种稳定的自由基捕获剂，能捕获毒性自由基，从而防止自由基的损害作用造成细胞DNA链断裂、碱基破坏以及形成DNA-蛋白交联等。因此，黑色素可能通过捕获自由基来保护耳蜗细胞免受损害。通过上述作用，黑色素可减轻氨基糖甙类药物的耳毒性作用，从而保护内耳的结构和功能。而白色豚鼠由于内耳缺乏黑色素，也就缺乏黑色素对内耳的上述保护机制，因此氨基糖甙类抗生素的耳毒性作用更为明显，内耳损害也就更为严重。
但是。我们也看到，在本次实验中，每日使用庆大霉素150mg/kg，7天后，杂色豚鼠也发生了耳毒性反应，这表明黑色素对内耳结构和功能的保护作用是有限的。因此，我们又认为，虽然药物能促进杂色豚鼠内耳合成黑色素，使其含量增加而起到保护作用，但如果药物的剂量过大，可能使黑色素被消耗殆尽，将不再具有结合药物及捕获自由基的能力，因而也就不再具有对内耳的保护功能，机体此时则将出现耳毒性反应。, http://www.100md.com(钟时勋)