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Ras对靶器官损害及Acei和Arb的保护
http://www.100md.com 2003年2月9日
     RAS是肾素-血管紧张素系统(Renin-Angiotensin-System)的英文缩写,其主要功能是调节人体血压、水分、电解质和保持人体内环境的稳定性。RAS既存在于循环系统中,也存在于血管壁、心脏、中枢、肾脏和肾上腺等组织中,共同参与对靶器官的调节。血循环中肾素主要来自肾脏,它可把主要来源于肝脏的血管紧张素原转化为血管紧张素I,再在血管紧张素转化酶的作用下转化为血管紧张素II(AngII),然后通过组织中血管紧张素II受体而发挥作用。许多组织中存在局部RAS,在相应器官、组织、细胞的功能调节中起着重要作用。RAS类似于一个链条,环环相扣,最终生成AngII,任何一个环节被阻滞,均能抑制RAS的作用。

    RAS对血管壁的损害:循环中及血管平滑肌细胞和内皮细胞中RAS生成的血管紧张素II作用于自身或邻近的平滑肌细胞引起血管收缩,也可作用于交感神经末梢和肾上腺而促进儿茶酚胺的释放,继而引起血管收缩,导致血压升高。血管紧张素II可直接刺激血管平滑肌细胞的增生、肥大或作为自分泌生长因子诱导原癌基因的表达,增加平滑肌细胞蛋白质合成、细胞外间质增生,使血管壁增厚,小动脉壁和小动脉腔比值增加,血管阻力增加,也导致血压升高。同样也引起全身细小动脉狭窄甚至闭塞,导致器官功能的损害,比如可导致眼底动脉硬化、出血、视网膜脱落甚至失明;外周大动脉粥样硬化的发生发展,甚至大动脉闭塞,引起走路时的 间歇性跛行;肾动脉和肾小球动脉硬化、狭窄,导致肾小球萎缩、肾功能损害,继而引起肾性高血压,而高血压又加重血管硬化和肾损害,形成恶性循环等。
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    RAS对心脏的损害:RAS除了引起局部收缩冠状动脉之外,还能促进心肌细胞内钙离子从肌浆网内释出和改变细胞膜上慢钙通道的通透性,增加钙离子内流,使心肌细胞内该离子增高,增强心肌收缩力;RAS还作用于心脏传导系统,使心率减慢,并使心排出量降低;RAS可促进心肌蛋白质合成,促进心肌细胞增生、肥大,使心室壁增厚,管腔缩小,影响心脏的舒张功能;在心肌缺血/梗死时,DNA合成增加,成纤维细胞生成的胶原增加,常引起心室纤维化;在缺血及再灌注情况下影响心肌代谢及心脏电活动的稳定性,加重缺血时的心肌损伤和促发室性心律失常。RAS通过水钠潴留和血管收缩而增加血容量和回心血量,大大增加心脏前负荷,加重心衰,同时心衰又激活RAS,形成恶性循环,最终导致全心扩大和终末期损害。

    RAS对中枢神经的影响:RAS可增加交感神经兴奋性,刺激交感神经节使节前神经元神经递质的释放增加;减少突触前膜对递质的摄取,促进末梢去甲肾上腺素的合成;促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺,从而增加外周血管阻力;抑制心脏迷走传入神经,增加心排出量;可增加渴感,刺激饮水,并促进水的吸收,最终导致血压升高。
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    RAS对肾脏的影响:RAS促进持续性醛固酮释放而造成钠潴留;肾内RAS参与调节肾脏内肾小球-肾小管平衡、直小血管血流和钠离子重吸收;降低肾小球滤过压;从而增加血容量,导致血压升高。

    血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)可通过各种途径舒张动脉和静脉,降低全身血管阻力降低血压,减少水钠潴留和血容量,发挥其降压作用。同时逆转心肌肥大和血管壁增厚等病理性重构。另外可保护血管内皮细胞作用,能逆转高血压、心力衰竭、动脉硬化和高脂血症引起的 内皮细胞功能损害,恢复内皮细胞依赖性血管舒张功能。

    ACEI可抑制血管紧张素转化酶,减少血管紧张素II的生成,ARB可对抗血管紧张素与受体结合,从而减轻血管紧张素II对血管的收缩作用、对醛固酮、内皮素与其他血管活性物质的 释放作用、对心血管的促肥大与增生作用等,从而预防和逆转心肌和血管肥厚,使心脏重量和室壁厚度减轻,动脉壁变薄,管腔直径增加。这都有利于高血压、心衰与重构的缓解与防治。另外还减弱神经末梢的突触前膜释放去甲肾上腺素的效应,降低交感神经对心血管的张力,加强副交感神经的张力,也可降低血压。
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    ACEI和ARB能舒张心脑血管,增加冠脉和脑血流,降低心脑血管阻力,增加血管顺应性。也能对肾小球的出球小动脉有较明显舒张作用,增加肾血流,降低肾血管阻力,降低肾小球内毛细血管压力,不影响或稍降低肾小球滤过率,改善和阻止肾功能恶化,减少尿蛋白。

    ACEI可增加缓激肽浓度,通过相关机制,增加一氧化氮和前列环素的生成,从而舒张血管,抗血小板聚集与心血管细胞肥大增生作用;ACEI还有抗氧化作用和自由基清除作用,这有利于对血管的保护;ACEI能降低血浆胰岛素水平,增加对胰岛素的敏感性,可能通过促进骨骼肌摄取葡萄唐所致。这些作用是ARB所没有的。

    总之,ACEI和ARB分别干预RAS的不同环节,发挥其各自的药理作用,理论上,ARB的作用强于ACEI,但临床实践中,ACEI与ARB的作用类似,甚至在某些方面还强于ARB,所以临床上应普及推广应用ACEI类药物,只有不能耐受ACEI副作用的患者,可换用ARB。, 百拇医药