头孢菌素类重点品种分析
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2003年2月13日
目前全球已上市了包括第一代到第四代的头孢菌素品种约56种。
目前经我国批准临床应用的头孢菌素类抗生素制剂品种有22种，其中只有8种我国可以生产其原料药，但生产能力不大、尚未形成规模。
这22个品种是：头孢氧哌唑
头孢唑啉钠
头孢拉定
头孢噻肟钙
头孢羟氨苄
头孢他啶
头孢替安
头孢磺啶
头孢氨苄
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头孢曲松
头孢唑肟
拉氧头孢
头孢呋辛
头孢克洛
头孢西丁
头孢噻肟
头孢地嗪
头孢匹胺
头孢布烯
舒巴坦/头孢哌酮
头孢硫脒
头孢美唑
, 百拇医药
其他品种一部分直接来自于进口成品制剂，另一部分来自于进口原料国内厂家分装。前者的价格较为昂贵，后者价格略低。
进口头孢菌素制品的市场占有率分别为：头孢唑啉5%、头孢拉定5%、头孢噻肟20%、头孢克洛30%、头孢他啶85%、头孢呋辛90%。
国内中间体品种竞争状况
国内半合抗制剂市场的扩展、销售的增加，也拉动了上游原料药、中间体的发展。头孢菌素类药品(粉针和口服制剂)的快速增长拉动了7-ACA和头孢C的生产发展。2000年7-ACA产量237吨，2001年产量为361吨，增长了52.5%，2002年将达到1100吨，增长了2倍。头孢C的产量将会超过3200吨。尽管国内半合抗、头孢类抗生素发展迅猛，但其原料药还是跟不上制剂药品生产的需用，因此还有大量的头孢类中间体和原料药需要进口。2001年头孢氨苄进口量约460吨，头孢拉定进口40吨，头孢唑啉进口近45吨，7-ADCA和7-ACA中间体进口约1050吨。西班牙安替比奥与山东齐鲁药厂合资生产头孢5号、头孢曲松、头孢噻肟，需要进口7-ACA100吨以上。这说明国内的头孢类中间体和原料药还有发展空间。特别是7-ADCA，主要还是依赖Gist公司进口。
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国外医药公司采取合资合作方式已占据了7-ADCA大部分国内市场，如Gist与新华药厂的合资企业，主要为新华药厂生产1000吨的头孢4号、头孢6号提供700吨的7-ADCA，同时提供原料给哈尔滨制药总厂等生产头孢6号。2003年初荷兰DSM与国内白云山制药厂又再联手，打造半合抗生产的巨型航母。
头孢菌素类重点品种点评
■ 头孢丙烯(cefprozil CFPZ)
本品是布列斯多-迈耶公司的东京公司1996年开发的第二代口服头孢菌素，1992年以Cefzil的商品名在美国首次上市。1996年世界的销售额为2.15亿美元。1998年销售额为4.0亿美元，世界产量为72吨。本品专利于2002年期满。英国专利GB 2173798，优先期US 850422。本品在国内未被行政保护，目前尚未见临床研究的报道，已列入2000年中国药典。
, 百拇医药
本品对大肠杆菌和绿脓杆菌产生的青霉素酶的稳定性与头孢克洛相当，较头孢氨苄差。对大肠杆菌和弗氏柠檬酸杆菌产生的头孢菌素酶的稳定性与头孢氨苄相当，优于头孢克洛。对由普通变形杆菌和脆弱拟杆菌产生的头孢呋辛酶的稳定性不如头孢氨苄，好于头孢克洛。
■ 头孢美唑(Cefmetazole,GMZ)
本品是由日本三共公司开发的第二代头孢菌素(属头霉素类)，由于7α位甲氧基的存在，增加了对β-内酰胺酶的稳定性。1980年2月以Cefmetazon的商品名在日本上市。历年日本的销售额为：1986年320亿日元，1987年300亿日元，1988年250亿日元，1989年130亿日元，1990年190亿日元。1989年FDA批准普强公司上市。本品专利已过期，是我国基本药物，国内医院已有使用。目前国内未见研制报导，我国从1992年批准进口原料及粉针剂。本品的抗菌谱广，对G+菌、G-菌和厌氧菌均有活性。
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■ 头孢匹胺(cefpiramide,CPM)
本品是由日本住友制药公司和山之内制药公司共同研究开发的注射用第三代头孢菌素，于1985年首次在日本上市。其结构特点是在C3位上带有甲基四唑硫基，C7位有羟基苯基和羟基甲基吡啶基。本品专利1997年期满，国内无行政保护，也未见批准生产和临床研究报道。
■ 头孢地嗪(cefodizime,CDZM,HK221)
本品是由赫斯特-鲁塞尔公司开发的第三代注射头孢菌素，1990年5月以 Neucef的商品名首次在日本上市，是头孢噻肟C3位的乙酰氧甲基被取代噻唑硫基取代的化合物。本品既有抗菌活性，又有免疫调节活性。本品的专利于2002年期满，1999年国内批准原料药和制剂的临床试验。
■ 头孢托仑醋(cefditoren Pivoxil,CDTR-PI)
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本品由日本明治制果公司，于1994年以Meiact的商品名在日本上市。本品是头孢托仑的特戊酰氧甲酯，吸收后被水解为活性体头孢托仑而发挥抗菌作用。本品专利的2004年到期，在中国没有行政保护，国内南方药厂研制(1992年)、汕头明治公司生产(1996年)。
本品对金葡菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌的活性分别是头孢克洛的4倍、2倍、15倍和4-8倍。对多数G-菌与头孢特仑相当，优于头孢克洛，较头孢克肟差。对弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷氏菌的活性均优于头孢特仑、头孢克肟、头孢克洛。头孢托仑对多种菌产生的各种β-内酰胺酶稳定。
■ 头孢卡平酯(cefeapene pivoxil,CFPN-PI)
本品是头孢卡平(S-1006)的特戊酰氧甲酯，由日本盐野义公司开发，于1997年以Flomox的商品名首次上市，专利将于2005年期满，在我国没有行政保护，国内目前尚未使用，也未见进口的报道。
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对好氧G+的MSSA的活性与头孢替安、头孢克洛相同、对肺炎链球菌优于头孢克洛，与头孢托仑相当，对耐青霉素(含中等程度耐药)的肺炎链球菌的活性很强。对G-菌中的弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、雷氏普罗威登斯菌、粘膜炎布兰汉氏球菌、粘质沙雷氏菌比头孢托仑、头孢替安强。对变形杆菌属、流感嗜血杆菌、摩氏摩根氏菌、淋球菌的活性比头孢克洛、头孢替安强，与头孢特仑相当。对耐氨苄西林的流感嗜血杆菌有很强的活性。对厌氧菌的活性是对比药中最强的。
■ 头孢匹罗(cefpirome,CPR,HR810)
本品是由赫斯特·马里奥·罗塞尔(HMR)公司研究开发的第四代注射头孢菌素，1992年以Cefrom的商品名首次在墨西哥上市。本品结构特点是在C3位上带有2,3-环戊烯吡坭基团。本品专利2001年期满，国内无行政保护，未见批准新药临床研究的报道。本品对临床分离的G+和G-菌具有显著的抗菌活性。
, 百拇医药
■ 头孢唑兰(cefozopran,CZOP,SCE-2787)
本品是日本武田公司研究开发的第四代注射头孢菌素。1995年以Firstcin的商品名首次在日本上市。预计年销售额达2亿美元。本品的结构特点是以C3位上有咪唑并哒嗪坭基，改善了对葡萄球菌、肠球菌、绿脓杆菌的活性。本品专利于2005年期满，国内有“九五”计划研制的品种，目前尚未见研究的信息报道。
■ 头孢噻利(cefoselis,CFSL,FK-037)
本品是日本藤泽药品工业公司研究开发的第四代注射头孢菌素。1998年首次在日本上市。结构特点是在C3位上有羟乙基吡唑坭甲基。改善了对金葡菌(包括MRSA)和绿脓杆菌等的活性。本品专利于2007年期满。国内没有行政保护。
相关链接： 表1：2001年至今国内新批准的头孢菌素品种 药品名称
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剂型
类别
文号
批准日期
头孢地尼及胶囊
原料药及胶囊剂
四
30
2001-2-8
头孢克肟及片、胶囊、颗粒
原料药及片剂、胶囊剂、颗粒剂
四
32
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2001-5-15
头孢克洛咀嚼片
咀嚼片
四
33
2001-6-25
头孢克肟分散片
分散片
四
33
2001-6-25
复方头孢克洛胶囊
胶囊
, 百拇医药
四
36
2001-10-17
头孢泊肟酯胶囊
胶囊
四
37
2001-11-5
头孢泊肟丙酰氧乙酯及片
原料药、片剂
四
40
2002-2-7
, 百拇医药
头孢泊肟脂干混悬剂
干混悬剂
四
41
2002-3-19
头孢克肟干混悬剂
干混悬剂
四
41
2002-3-19
头孢泊肟酯
原料药
四
, 百拇医药
31
2002-4-11
头孢泊肟酯片
片剂
四
31
2002-4-11
复方头孢克洛片及干混悬剂
片剂、干混悬剂
四
44
2002-5-21
盐酸头孢甲肟及注射用盐酸头孢甲肟
, 百拇医药
原料药、粉针剂
四
44
2002-5-21
头孢泊肟酯分散片
分散片
四
45
2002-5-31
头孢泊肟酯干混悬剂
干混悬剂
四
46
, 百拇医药
2002-7-8
表2：目前我国行政保护的头孢类制剂 药品名称
商品名
剂型
授权号
生产商
氟氧头孢钠
(Flomoxef Sodium)
原料
B-JP97100512
盐野义(日本)
氟氧头孢钠
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(Flomoxef Sodium)
Flumarin(氟吗宁)
粉针
B-JP97100513
盐野义(日本)
硫酸头孢匹罗
(Cefpirome sulfate)
派新(Cefrom)
静脉注
射剂
B-DE01110607
安万特德国制药
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股份有限公司
头孢吡肟(Cefepime)
马斯平(Maxipime)
粉针
B-US99080613
美国百时美施贵宝
头孢地尼(Cefdinir)
世富盛(Cefzon)
B-JP01060101
日本藤泽药品
工业株式会社
, 百拇医药 头孢地尼(Cefdinir)
世富盛(Cefzon)
胶囊
B-JP01060103
日本藤泽药品
工业株式会社
头孢地尼(Cefdinir)
世富盛(Cefzon)
细粒
B-JP01060102
日本藤泽药品
工业株式会社
, 百拇医药
表3：我国“十五”推荐研究开发的品种名称
简介
头孢丙烯
第二代口服头孢菌素，专利2003年期满，是“九五”计划研制的品种，应继续研制
头孢美唑
第二代注射头孢菌素(属头霉素雷)，系国家基本药物，专利过期，国内无生产。
头孢克肟
第三代口服头孢菌素，目前行政保护，于2001年期满，国家级化学医药产品开发指南第一辑刊载。
头孢地尼
新口服头孢菌素，与头孢克肟比增强了对G+菌(包括MRSA在内)的活性，专利期2002年期满，国内进口应用，无生产。
, 百拇医药
头孢他美酯
第三代口服头孢菌素，专利已过期。
头孢匹罗
第四代注射头孢菌素，专利2001年期满，是“九五”计划研制的品种，应继续研制。
头孢布烯
第三代口服头孢菌素，专利2003年期满，国内进口应用，无生产。
头孢托仑酯
新口服头孢菌素，专利2004年期满，对G+菌作用有较大改善。
头孢唑兰
第四代注射头孢菌素，专利2005年期满，是“九五”计划研制的品种，应继续研究。
头孢卡乎酯
新口服头孢菌素，专利2010年期满，无行政保护。
头孢噻利
第四代注射头孢菌素，专利2007年期满，无行政保护。, http://www.100md.com
目前经我国批准临床应用的头孢菌素类抗生素制剂品种有22种，其中只有8种我国可以生产其原料药，但生产能力不大、尚未形成规模。
这22个品种是：头孢氧哌唑
头孢唑啉钠
头孢拉定
头孢噻肟钙
头孢羟氨苄
头孢他啶
头孢替安
头孢磺啶
头孢氨苄
, http://www.100md.com
头孢曲松
头孢唑肟
拉氧头孢
头孢呋辛
头孢克洛
头孢西丁
头孢噻肟
头孢地嗪
头孢匹胺
头孢布烯
舒巴坦/头孢哌酮
头孢硫脒
头孢美唑
, 百拇医药
其他品种一部分直接来自于进口成品制剂，另一部分来自于进口原料国内厂家分装。前者的价格较为昂贵，后者价格略低。
进口头孢菌素制品的市场占有率分别为：头孢唑啉5%、头孢拉定5%、头孢噻肟20%、头孢克洛30%、头孢他啶85%、头孢呋辛90%。
国内中间体品种竞争状况
国内半合抗制剂市场的扩展、销售的增加，也拉动了上游原料药、中间体的发展。头孢菌素类药品(粉针和口服制剂)的快速增长拉动了7-ACA和头孢C的生产发展。2000年7-ACA产量237吨，2001年产量为361吨，增长了52.5%，2002年将达到1100吨，增长了2倍。头孢C的产量将会超过3200吨。尽管国内半合抗、头孢类抗生素发展迅猛，但其原料药还是跟不上制剂药品生产的需用，因此还有大量的头孢类中间体和原料药需要进口。2001年头孢氨苄进口量约460吨，头孢拉定进口40吨，头孢唑啉进口近45吨，7-ADCA和7-ACA中间体进口约1050吨。西班牙安替比奥与山东齐鲁药厂合资生产头孢5号、头孢曲松、头孢噻肟，需要进口7-ACA100吨以上。这说明国内的头孢类中间体和原料药还有发展空间。特别是7-ADCA，主要还是依赖Gist公司进口。
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国外医药公司采取合资合作方式已占据了7-ADCA大部分国内市场，如Gist与新华药厂的合资企业，主要为新华药厂生产1000吨的头孢4号、头孢6号提供700吨的7-ADCA，同时提供原料给哈尔滨制药总厂等生产头孢6号。2003年初荷兰DSM与国内白云山制药厂又再联手，打造半合抗生产的巨型航母。
头孢菌素类重点品种点评
■ 头孢丙烯(cefprozil CFPZ)
本品是布列斯多-迈耶公司的东京公司1996年开发的第二代口服头孢菌素，1992年以Cefzil的商品名在美国首次上市。1996年世界的销售额为2.15亿美元。1998年销售额为4.0亿美元，世界产量为72吨。本品专利于2002年期满。英国专利GB 2173798，优先期US 850422。本品在国内未被行政保护，目前尚未见临床研究的报道，已列入2000年中国药典。
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本品对大肠杆菌和绿脓杆菌产生的青霉素酶的稳定性与头孢克洛相当，较头孢氨苄差。对大肠杆菌和弗氏柠檬酸杆菌产生的头孢菌素酶的稳定性与头孢氨苄相当，优于头孢克洛。对由普通变形杆菌和脆弱拟杆菌产生的头孢呋辛酶的稳定性不如头孢氨苄，好于头孢克洛。
■ 头孢美唑(Cefmetazole,GMZ)
本品是由日本三共公司开发的第二代头孢菌素(属头霉素类)，由于7α位甲氧基的存在，增加了对β-内酰胺酶的稳定性。1980年2月以Cefmetazon的商品名在日本上市。历年日本的销售额为：1986年320亿日元，1987年300亿日元，1988年250亿日元，1989年130亿日元，1990年190亿日元。1989年FDA批准普强公司上市。本品专利已过期，是我国基本药物，国内医院已有使用。目前国内未见研制报导，我国从1992年批准进口原料及粉针剂。本品的抗菌谱广，对G+菌、G-菌和厌氧菌均有活性。
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■ 头孢匹胺(cefpiramide,CPM)
本品是由日本住友制药公司和山之内制药公司共同研究开发的注射用第三代头孢菌素，于1985年首次在日本上市。其结构特点是在C3位上带有甲基四唑硫基，C7位有羟基苯基和羟基甲基吡啶基。本品专利1997年期满，国内无行政保护，也未见批准生产和临床研究报道。
■ 头孢地嗪(cefodizime,CDZM,HK221)
本品是由赫斯特-鲁塞尔公司开发的第三代注射头孢菌素，1990年5月以 Neucef的商品名首次在日本上市，是头孢噻肟C3位的乙酰氧甲基被取代噻唑硫基取代的化合物。本品既有抗菌活性，又有免疫调节活性。本品的专利于2002年期满，1999年国内批准原料药和制剂的临床试验。
■ 头孢托仑醋(cefditoren Pivoxil,CDTR-PI)
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本品由日本明治制果公司，于1994年以Meiact的商品名在日本上市。本品是头孢托仑的特戊酰氧甲酯，吸收后被水解为活性体头孢托仑而发挥抗菌作用。本品专利的2004年到期，在中国没有行政保护，国内南方药厂研制(1992年)、汕头明治公司生产(1996年)。
本品对金葡菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌的活性分别是头孢克洛的4倍、2倍、15倍和4-8倍。对多数G-菌与头孢特仑相当，优于头孢克洛，较头孢克肟差。对弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷氏菌的活性均优于头孢特仑、头孢克肟、头孢克洛。头孢托仑对多种菌产生的各种β-内酰胺酶稳定。
■ 头孢卡平酯(cefeapene pivoxil,CFPN-PI)
本品是头孢卡平(S-1006)的特戊酰氧甲酯，由日本盐野义公司开发，于1997年以Flomox的商品名首次上市，专利将于2005年期满，在我国没有行政保护，国内目前尚未使用，也未见进口的报道。
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对好氧G+的MSSA的活性与头孢替安、头孢克洛相同、对肺炎链球菌优于头孢克洛，与头孢托仑相当，对耐青霉素(含中等程度耐药)的肺炎链球菌的活性很强。对G-菌中的弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、雷氏普罗威登斯菌、粘膜炎布兰汉氏球菌、粘质沙雷氏菌比头孢托仑、头孢替安强。对变形杆菌属、流感嗜血杆菌、摩氏摩根氏菌、淋球菌的活性比头孢克洛、头孢替安强，与头孢特仑相当。对耐氨苄西林的流感嗜血杆菌有很强的活性。对厌氧菌的活性是对比药中最强的。
■ 头孢匹罗(cefpirome,CPR,HR810)
本品是由赫斯特·马里奥·罗塞尔(HMR)公司研究开发的第四代注射头孢菌素，1992年以Cefrom的商品名首次在墨西哥上市。本品结构特点是在C3位上带有2,3-环戊烯吡坭基团。本品专利2001年期满，国内无行政保护，未见批准新药临床研究的报道。本品对临床分离的G+和G-菌具有显著的抗菌活性。
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■ 头孢唑兰(cefozopran,CZOP,SCE-2787)
本品是日本武田公司研究开发的第四代注射头孢菌素。1995年以Firstcin的商品名首次在日本上市。预计年销售额达2亿美元。本品的结构特点是以C3位上有咪唑并哒嗪坭基，改善了对葡萄球菌、肠球菌、绿脓杆菌的活性。本品专利于2005年期满，国内有“九五”计划研制的品种，目前尚未见研究的信息报道。
■ 头孢噻利(cefoselis,CFSL,FK-037)
本品是日本藤泽药品工业公司研究开发的第四代注射头孢菌素。1998年首次在日本上市。结构特点是在C3位上有羟乙基吡唑坭甲基。改善了对金葡菌(包括MRSA)和绿脓杆菌等的活性。本品专利于2007年期满。国内没有行政保护。
相关链接： 表1：2001年至今国内新批准的头孢菌素品种 药品名称
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剂型
类别
文号
批准日期
头孢地尼及胶囊
原料药及胶囊剂
四
30
2001-2-8
头孢克肟及片、胶囊、颗粒
原料药及片剂、胶囊剂、颗粒剂
四
32
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2001-5-15
头孢克洛咀嚼片
咀嚼片
四
33
2001-6-25
头孢克肟分散片
分散片
四
33
2001-6-25
复方头孢克洛胶囊
胶囊
, 百拇医药
四
36
2001-10-17
头孢泊肟酯胶囊
胶囊
四
37
2001-11-5
头孢泊肟丙酰氧乙酯及片
原料药、片剂
四
40
2002-2-7
, 百拇医药
头孢泊肟脂干混悬剂
干混悬剂
四
41
2002-3-19
头孢克肟干混悬剂
干混悬剂
四
41
2002-3-19
头孢泊肟酯
原料药
四
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31
2002-4-11
头孢泊肟酯片
片剂
四
31
2002-4-11
复方头孢克洛片及干混悬剂
片剂、干混悬剂
四
44
2002-5-21
盐酸头孢甲肟及注射用盐酸头孢甲肟
, 百拇医药
原料药、粉针剂
四
44
2002-5-21
头孢泊肟酯分散片
分散片
四
45
2002-5-31
头孢泊肟酯干混悬剂
干混悬剂
四
46
, 百拇医药
2002-7-8
表2：目前我国行政保护的头孢类制剂 药品名称
商品名
剂型
授权号
生产商
氟氧头孢钠
(Flomoxef Sodium)
原料
B-JP97100512
盐野义(日本)
氟氧头孢钠
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(Flomoxef Sodium)
Flumarin(氟吗宁)
粉针
B-JP97100513
盐野义(日本)
硫酸头孢匹罗
(Cefpirome sulfate)
派新(Cefrom)
静脉注
射剂
B-DE01110607
安万特德国制药
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股份有限公司
头孢吡肟(Cefepime)
马斯平(Maxipime)
粉针
B-US99080613
美国百时美施贵宝
头孢地尼(Cefdinir)
世富盛(Cefzon)
B-JP01060101
日本藤泽药品
工业株式会社
, 百拇医药 头孢地尼(Cefdinir)
世富盛(Cefzon)
胶囊
B-JP01060103
日本藤泽药品
工业株式会社
头孢地尼(Cefdinir)
世富盛(Cefzon)
细粒
B-JP01060102
日本藤泽药品
工业株式会社
, 百拇医药
表3：我国“十五”推荐研究开发的品种名称
简介
头孢丙烯
第二代口服头孢菌素，专利2003年期满，是“九五”计划研制的品种，应继续研制
头孢美唑
第二代注射头孢菌素(属头霉素雷)，系国家基本药物，专利过期，国内无生产。
头孢克肟
第三代口服头孢菌素，目前行政保护，于2001年期满，国家级化学医药产品开发指南第一辑刊载。
头孢地尼
新口服头孢菌素，与头孢克肟比增强了对G+菌(包括MRSA在内)的活性，专利期2002年期满，国内进口应用，无生产。
, 百拇医药
头孢他美酯
第三代口服头孢菌素，专利已过期。
头孢匹罗
第四代注射头孢菌素，专利2001年期满，是“九五”计划研制的品种，应继续研制。
头孢布烯
第三代口服头孢菌素，专利2003年期满，国内进口应用，无生产。
头孢托仑酯
新口服头孢菌素，专利2004年期满，对G+菌作用有较大改善。
头孢唑兰
第四代注射头孢菌素，专利2005年期满，是“九五”计划研制的品种，应继续研究。
头孢卡乎酯
新口服头孢菌素，专利2010年期满，无行政保护。
头孢噻利
第四代注射头孢菌素，专利2007年期满，无行政保护。, http://www.100md.com