聚乙二醇干扰素α-2A(40Kd)的药代动力学特点及临床应用
α-干扰素(IFNα)是治疗慢性丙型肝炎(CHC)的一线药物，但其疗效受限于蛋白质特性，包括稳定性差、半衰期短及免疫原性等问题。为了优化其特性，罗氏药厂的研究者采用新颖的聚乙二醇化修饰技术，开发出了聚乙二醇干扰素α-2a(40KD)(peginterferon akfa 2a
(40KD),PEGASYS®，中文商品名派罗欣®以下简称PEG IFN α-2a(40KD))。临床研究显示，PEG IFNα-2a(40KD)的药代动力学特性显著优于常规干扰素，每周只需给药1次，并且临床疗效也得到了提高。该产品现已在欧、美、港澳等60多个国家和地区上市。本文对其药物动力学特点及临床应用文献进行回顾。
IFNα经PEG修饰后的药物特性变化
如上所述，常规IFNα的一个重要局限性是半衰期短(4～16 h)，其血清浓度在注射24 h后已经很低。而给药方案是每周注射3次，这就导致了较大的血药浓度波动。当血药浓度达峰时，会出现发热、寒颤、头痛、肌痛和头晕等副作用；而在注射后24 h至下次注射前这段时间，血药浓度非常低，对病毒失去抑制作用，导致病毒水平反跳。
, 百拇医药
聚乙二醇(pokyethkene gkycok PEG)是一种安全无毒、无活性的聚合物，常用于蛋白质药物修饰。用PEG 40KD修饰IFNα的结果是：药物吸收延缓，分布局限，清除率降低，从而使半衰期延长，可以实现每周给药1次，而血药浓度相对平稳，能够在7天的用药间隔内对病毒发挥持久的抑制作用；毒性下降，免疫原性减弱，副作用减少；蛋白水解减少，生物活性相对提高。IFN α-2a聚乙二醇化所带来的药代动力学变化在图1中有最直观的显示。
图1 PEG
IFN α-2a 40KD与常规IFNα及小分子聚乙二醇IFN α的药时曲线比较。
药代动力学
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吸收
健康受试者单次皮下注射PEG IFNα-2a (40KD)180μg后，药物缓慢吸收，可在3～6 h内检测到血清浓度，平均Tmax从常规IFN的3～8 h 延迟到78 h，Cmax为14.2μg/mk。注射后可维持血清峰浓度72～96 h，维持治疗浓度168 h。CHC患者的Tmax和Cmax与健康人相近。
分布
PEG IFNα-2a(40KD)的分布容积为4～16 L，与人体血浆和细胞外液的体积之和接近，比未修饰的IFNα低4倍。动物实验显示，本品除在血液中浓度较高外，还大量分布在肝脏，少量分布在肾脏、骨髓和脾脏。分布容积较小意味着不需按体重调整给药剂量，是本品实现简便给药方案的因素之一。
代谢与排泄
常规IFNα主要经肾脏代谢。但PEG IFNα-2a(40KD)因分子量较大而又具有分枝状结构，因此肾脏代谢减少。动物实验中本品主要通过非特异性蛋白酶在肝脏代谢，代谢产物通过肾脏从尿液或胆汁排泄。人体对本品的系统清除率约为100 mk/h，较常规IFNα-2a低100倍。静脉给药后，半衰期约为60 h，而常规IFNα显著延长。皮下注射时，半衰期更长。
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特殊人群的药代动力学特性
老年人：老年健康受试者的Tmax和半衰期均较年轻受试者有所延长，有效作用浓度维持时间也增加了35%，但Cmax相近。研究表明老年患者不需调整剂量。
肝硬化：本品在CHC伴肝硬化或纤维化患者的药代动力学与不伴肝硬化或健康人的情况相似。临床试验显示，本品对于伴有肝硬化的CHC患者是有效和安全的。
肾功能不全：已有的研究表明，肾功能损害对本品的吸收、分布和清除没有影响。对尚不需要血液透析的肾功能不全患者仍可以使用180μg的剂量。本品对进行透析治疗的晚期肾病患者也是安全的，但推荐剂量为135μg。
临床应用
PEG IFN α-2a(40KD)的适应证为无肝硬化或肝硬化代偿期的CHC患者。如上所述，IFN α-2a经聚乙二醇化后，药代动力学特性获得了显著优化，这一结果与聚乙二醇化引起的其它效应共同作用，带来了临床疗效的显著提高及安全性的改善。
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单药治疗
常规IFN α-2a单用治疗CHC的持久病毒学应答(SVR，定义为停止治疗后24周检测不到HCV RNA，即<100拷贝/mk)通常低于20%。临床试验结果表明，在有关IFNα单药治疗的报道中，PEG IFN α-2a的SVR是最高的，与IFNα/利巴韦林(RBV)联合治疗的疗效相仿。
在两项在以前未接受过IFN治疗的CHC患者进行的开放的、多中心Ⅲ期临床试验中，接受PEG IFN α-2a (40KD)180μg每周1次、治疗48周的患者，在治疗结束时有55%～69% HCV RNA转阴；而接受IFN α-2a 3MIU每周三次、疗程48周，或先使用6MIU诱导剂量的IFN α-2a每周三次，12周后继以3 MIU每周三次，连续36周的患者，只有22%～28%在治疗结束时HCV RNA转阴(P＝0.001)。PEG IFN α-2a(40KD)治疗组有28%～39%患者出现了SVR，而常规IFN α治疗组只有10%～19%出现SVR(P＝0.001)。(图2)
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图2 PEG
IFN α-2a (40KD)与两种不同剂量常规IFN α-2a的疗效比较：治疗结束时病毒学应答与持久病毒学应答。
对所有参加Ⅱ期/Ⅲ期和Ⅲ期临床试验并有两次肝活检结果的患者进行荟萃分析，结果显示，PEG IFN α-2a(40KD)与常规IFNα相比，组织学改善有显著的统计学意义(57% vs. 41% P＝0.001)。没有达到SVR的患者也有组织学改善趋势(47% vs. 30% P＝0.06)。这些数据提示，无论有无病毒学应答，患者都可能在PEG IFN α-2a(40KD)的治疗中获得组织学的改善。
联合治疗
已有研究表明，IFN联合RBV治疗可以提高SVR。因此，研究者推测PEG IFNα-2a(40KD)联合RBV也可能会获得更理想的临床疗效。
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在Fried等进行的PEG IFN α-2a(40KD)联合RBV治疗CHC的首次Ⅲ期临床试验中，共1121例以前未接受过IFN治疗的患者随机接受下面三种治疗方案之一：PEG IFN α-2a(40KD)180μg每周1次，加RBV(1000～1200 mg，依体重而定)，每天1次；PEG IFN α-2a(40KD)180μg每周1次，加安慰剂每天1次；或IFN α-2b 3MIU，每周3次，加RBV每天1次。疗程均为48周。结果，PEG IFN α-2a(40KD)/RBV组的患者获得SVR的比例显著高于IFN α-2b/RBV和PEG IFN α-2a(40KD)单药治疗组(56% vs. 44% vs. 29%，P<0.001)。三种治疗方案下有SVR的1型HCV基因患者比例分别为46%、36%和21%。在有1型HCV基因并有高基线HCV RNA水平的患者中，有SVR的患者比例分别为41%、33%和13%。
第二项联合用药的Ⅲ期临床试验共入选了1284名患者，研究的主要目的是比较PEG IFN α-2a(40KD)/RBV不同疗程(24周或48周)的疗效，建立基于不同基因型的PEG IFN α-2a(40KD)/RBV个体化治疗方法。患者随机分组，接受下列四种治疗方案之一：PEG IFN α-2a(40KD)180μg每周1次/RBV 800 mg/d，疗程24周；PEG IFN α-2a(40KD)180μg每周1次/RBV 1000～1200 mg/d，疗程24周；PEG IFN α-2a(40KD)180μg每周1次/RBV 800 mg/d，疗程48周；PEG IFN α-2a(40KD)180μg每周1次/RBV 1000～1200 mg/d，疗程48周。各组患者在治疗结束后都有24周随访期。
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研究结果表明，感染不同基因型HCV的CHC患者所需的疗程是不同的。对于感染1型基因HCV的患者，当RBV剂量为800 mg时，治疗24周或48周分别有29%和40%患者获得SVR；当RBV剂量为1000～1200 mg时，24周和48周的SVR比例为41%和51%。因此，此类患者最适宜的治疗方案是PEG IFN α-2a(40KD)180μg每周1次/RBV 1000～1200 mg/d，疗程48周。而在感染非1型基因HCV的患者，4种治疗方案的SVR无显著差异(73%～78%，见图3)。因此建议这些患者采用PEG IFN α-2a(40KD)180μg每周1次/RBV 800 mg/d治疗，疗程为24周。这种治疗方案在取得显著疗效的同时(SVR为78%)，还可避免因较长的疗程和标准剂量RBV所引起的副作用，同时可减少一半治疗费用。
图3
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不同疗程、RBV剂量对不同HCV基因型患者疗效的影响
安全性
PEG IFN α-2a(40KD)最常见的不良反应有“流感样”症状、胃肠道反应、神经系统反应、精神反应和皮肤反应等，发生率和严重性与常规IFN α-2a相似，大多数属轻至中度，一般无需调整剂量或停止治疗。在国外的临床试验中，因不良反应和实验室检查异常而退出试验的比例，常规IFN α-2a组和PEG IFN α-2a(40KD)组均为10%，其中2%是由于实验室指标异常。伴有肝硬化的病人退出试验的比例与整个治疗组的比例相近。
联合治疗时，接受PEG IFN α-2a(40KD)/RBV治疗的患者发生流感样症状和抑郁症的比例低于IFN α-2b/RBV组，总的说来，发生率降低了13%。PEG IFN α-2a(40KD)/RBV治疗组因不良反应和实验室指标异常而需进行剂量调整的比例(32%)高于IFN α-2b/RBV组(18%)。
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用法用量
PEG IFNα-2a(40KD)常规推荐剂量为180μg，每周1次皮下注射，共48周。与常规IFN α-2a每周注射3次相比，本品的给药方案相对简化，能够在一定程度上提高患者生活质量。
对于出现中度和重度不良反应(包括临床表现和/或实验室指标异常)的患者，应进行剂量调整，初始剂量一般减至135μg，但有些病例需将剂量减至90μg或45μg。随着不良反应的减轻，可以考虑逐渐增加或恢复到常规剂量。
小结
聚乙二醇化是一种较为先进而成熟的药物分子修饰技术。与常规IFN α-2a相比，PEG IFNα-2a(40KD)的药代动力学特性得到了改善，可在168 h内维持恒定的治疗药物浓度，峰谷波动减小。这些改变不仅使其实现了每周1次给药，而且可以长时间地抑制HCV，防止病毒水平反跳，从而提高了临床疗效。超过4000例患者参加的临床试验显示，PEG IFNα-2a(40KD)无论单独给药抑或与RBV联用，疗效都高于常规IFNα，SVR提高了一倍左右。同时，它的安全性与常规IFNα相似，当与RBV联用时，某些不良反应的发生率低于IFNα-2b/RBV。从上述事实看，PEG IFNα-2a(40KD)将成为有希望的慢性丙型肝炎治疗药物。, 百拇医药(杜小莉执笔)
(40KD),PEGASYS®，中文商品名派罗欣®以下简称PEG IFN α-2a(40KD))。临床研究显示，PEG IFNα-2a(40KD)的药代动力学特性显著优于常规干扰素，每周只需给药1次，并且临床疗效也得到了提高。该产品现已在欧、美、港澳等60多个国家和地区上市。本文对其药物动力学特点及临床应用文献进行回顾。
IFNα经PEG修饰后的药物特性变化
如上所述，常规IFNα的一个重要局限性是半衰期短(4～16 h)，其血清浓度在注射24 h后已经很低。而给药方案是每周注射3次，这就导致了较大的血药浓度波动。当血药浓度达峰时，会出现发热、寒颤、头痛、肌痛和头晕等副作用；而在注射后24 h至下次注射前这段时间，血药浓度非常低，对病毒失去抑制作用，导致病毒水平反跳。
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聚乙二醇(pokyethkene gkycok PEG)是一种安全无毒、无活性的聚合物，常用于蛋白质药物修饰。用PEG 40KD修饰IFNα的结果是：药物吸收延缓，分布局限，清除率降低，从而使半衰期延长，可以实现每周给药1次，而血药浓度相对平稳，能够在7天的用药间隔内对病毒发挥持久的抑制作用；毒性下降，免疫原性减弱，副作用减少；蛋白水解减少，生物活性相对提高。IFN α-2a聚乙二醇化所带来的药代动力学变化在图1中有最直观的显示。
图1 PEG
IFN α-2a 40KD与常规IFNα及小分子聚乙二醇IFN α的药时曲线比较。
药代动力学
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吸收
健康受试者单次皮下注射PEG IFNα-2a (40KD)180μg后，药物缓慢吸收，可在3～6 h内检测到血清浓度，平均Tmax从常规IFN的3～8 h 延迟到78 h，Cmax为14.2μg/mk。注射后可维持血清峰浓度72～96 h，维持治疗浓度168 h。CHC患者的Tmax和Cmax与健康人相近。
分布
PEG IFNα-2a(40KD)的分布容积为4～16 L，与人体血浆和细胞外液的体积之和接近，比未修饰的IFNα低4倍。动物实验显示，本品除在血液中浓度较高外，还大量分布在肝脏，少量分布在肾脏、骨髓和脾脏。分布容积较小意味着不需按体重调整给药剂量，是本品实现简便给药方案的因素之一。
代谢与排泄
常规IFNα主要经肾脏代谢。但PEG IFNα-2a(40KD)因分子量较大而又具有分枝状结构，因此肾脏代谢减少。动物实验中本品主要通过非特异性蛋白酶在肝脏代谢，代谢产物通过肾脏从尿液或胆汁排泄。人体对本品的系统清除率约为100 mk/h，较常规IFNα-2a低100倍。静脉给药后，半衰期约为60 h，而常规IFNα显著延长。皮下注射时，半衰期更长。
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特殊人群的药代动力学特性
老年人：老年健康受试者的Tmax和半衰期均较年轻受试者有所延长，有效作用浓度维持时间也增加了35%，但Cmax相近。研究表明老年患者不需调整剂量。
肝硬化：本品在CHC伴肝硬化或纤维化患者的药代动力学与不伴肝硬化或健康人的情况相似。临床试验显示，本品对于伴有肝硬化的CHC患者是有效和安全的。
肾功能不全：已有的研究表明，肾功能损害对本品的吸收、分布和清除没有影响。对尚不需要血液透析的肾功能不全患者仍可以使用180μg的剂量。本品对进行透析治疗的晚期肾病患者也是安全的，但推荐剂量为135μg。
临床应用
PEG IFN α-2a(40KD)的适应证为无肝硬化或肝硬化代偿期的CHC患者。如上所述，IFN α-2a经聚乙二醇化后，药代动力学特性获得了显著优化，这一结果与聚乙二醇化引起的其它效应共同作用，带来了临床疗效的显著提高及安全性的改善。
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单药治疗
常规IFN α-2a单用治疗CHC的持久病毒学应答(SVR，定义为停止治疗后24周检测不到HCV RNA，即<100拷贝/mk)通常低于20%。临床试验结果表明，在有关IFNα单药治疗的报道中，PEG IFN α-2a的SVR是最高的，与IFNα/利巴韦林(RBV)联合治疗的疗效相仿。
在两项在以前未接受过IFN治疗的CHC患者进行的开放的、多中心Ⅲ期临床试验中，接受PEG IFN α-2a (40KD)180μg每周1次、治疗48周的患者，在治疗结束时有55%～69% HCV RNA转阴；而接受IFN α-2a 3MIU每周三次、疗程48周，或先使用6MIU诱导剂量的IFN α-2a每周三次，12周后继以3 MIU每周三次，连续36周的患者，只有22%～28%在治疗结束时HCV RNA转阴(P＝0.001)。PEG IFN α-2a(40KD)治疗组有28%～39%患者出现了SVR，而常规IFN α治疗组只有10%～19%出现SVR(P＝0.001)。(图2)
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图2 PEG
IFN α-2a (40KD)与两种不同剂量常规IFN α-2a的疗效比较：治疗结束时病毒学应答与持久病毒学应答。
对所有参加Ⅱ期/Ⅲ期和Ⅲ期临床试验并有两次肝活检结果的患者进行荟萃分析，结果显示，PEG IFN α-2a(40KD)与常规IFNα相比，组织学改善有显著的统计学意义(57% vs. 41% P＝0.001)。没有达到SVR的患者也有组织学改善趋势(47% vs. 30% P＝0.06)。这些数据提示，无论有无病毒学应答，患者都可能在PEG IFN α-2a(40KD)的治疗中获得组织学的改善。
联合治疗
已有研究表明，IFN联合RBV治疗可以提高SVR。因此，研究者推测PEG IFNα-2a(40KD)联合RBV也可能会获得更理想的临床疗效。
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在Fried等进行的PEG IFN α-2a(40KD)联合RBV治疗CHC的首次Ⅲ期临床试验中，共1121例以前未接受过IFN治疗的患者随机接受下面三种治疗方案之一：PEG IFN α-2a(40KD)180μg每周1次，加RBV(1000～1200 mg，依体重而定)，每天1次；PEG IFN α-2a(40KD)180μg每周1次，加安慰剂每天1次；或IFN α-2b 3MIU，每周3次，加RBV每天1次。疗程均为48周。结果，PEG IFN α-2a(40KD)/RBV组的患者获得SVR的比例显著高于IFN α-2b/RBV和PEG IFN α-2a(40KD)单药治疗组(56% vs. 44% vs. 29%，P<0.001)。三种治疗方案下有SVR的1型HCV基因患者比例分别为46%、36%和21%。在有1型HCV基因并有高基线HCV RNA水平的患者中，有SVR的患者比例分别为41%、33%和13%。
第二项联合用药的Ⅲ期临床试验共入选了1284名患者，研究的主要目的是比较PEG IFN α-2a(40KD)/RBV不同疗程(24周或48周)的疗效，建立基于不同基因型的PEG IFN α-2a(40KD)/RBV个体化治疗方法。患者随机分组，接受下列四种治疗方案之一：PEG IFN α-2a(40KD)180μg每周1次/RBV 800 mg/d，疗程24周；PEG IFN α-2a(40KD)180μg每周1次/RBV 1000～1200 mg/d，疗程24周；PEG IFN α-2a(40KD)180μg每周1次/RBV 800 mg/d，疗程48周；PEG IFN α-2a(40KD)180μg每周1次/RBV 1000～1200 mg/d，疗程48周。各组患者在治疗结束后都有24周随访期。
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研究结果表明，感染不同基因型HCV的CHC患者所需的疗程是不同的。对于感染1型基因HCV的患者，当RBV剂量为800 mg时，治疗24周或48周分别有29%和40%患者获得SVR；当RBV剂量为1000～1200 mg时，24周和48周的SVR比例为41%和51%。因此，此类患者最适宜的治疗方案是PEG IFN α-2a(40KD)180μg每周1次/RBV 1000～1200 mg/d，疗程48周。而在感染非1型基因HCV的患者，4种治疗方案的SVR无显著差异(73%～78%，见图3)。因此建议这些患者采用PEG IFN α-2a(40KD)180μg每周1次/RBV 800 mg/d治疗，疗程为24周。这种治疗方案在取得显著疗效的同时(SVR为78%)，还可避免因较长的疗程和标准剂量RBV所引起的副作用，同时可减少一半治疗费用。
图3
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不同疗程、RBV剂量对不同HCV基因型患者疗效的影响
安全性
PEG IFN α-2a(40KD)最常见的不良反应有“流感样”症状、胃肠道反应、神经系统反应、精神反应和皮肤反应等，发生率和严重性与常规IFN α-2a相似，大多数属轻至中度，一般无需调整剂量或停止治疗。在国外的临床试验中，因不良反应和实验室检查异常而退出试验的比例，常规IFN α-2a组和PEG IFN α-2a(40KD)组均为10%，其中2%是由于实验室指标异常。伴有肝硬化的病人退出试验的比例与整个治疗组的比例相近。
联合治疗时，接受PEG IFN α-2a(40KD)/RBV治疗的患者发生流感样症状和抑郁症的比例低于IFN α-2b/RBV组，总的说来，发生率降低了13%。PEG IFN α-2a(40KD)/RBV治疗组因不良反应和实验室指标异常而需进行剂量调整的比例(32%)高于IFN α-2b/RBV组(18%)。
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用法用量
PEG IFNα-2a(40KD)常规推荐剂量为180μg，每周1次皮下注射，共48周。与常规IFN α-2a每周注射3次相比，本品的给药方案相对简化，能够在一定程度上提高患者生活质量。
对于出现中度和重度不良反应(包括临床表现和/或实验室指标异常)的患者，应进行剂量调整，初始剂量一般减至135μg，但有些病例需将剂量减至90μg或45μg。随着不良反应的减轻，可以考虑逐渐增加或恢复到常规剂量。
小结
聚乙二醇化是一种较为先进而成熟的药物分子修饰技术。与常规IFN α-2a相比，PEG IFNα-2a(40KD)的药代动力学特性得到了改善，可在168 h内维持恒定的治疗药物浓度，峰谷波动减小。这些改变不仅使其实现了每周1次给药，而且可以长时间地抑制HCV，防止病毒水平反跳，从而提高了临床疗效。超过4000例患者参加的临床试验显示，PEG IFNα-2a(40KD)无论单独给药抑或与RBV联用，疗效都高于常规IFNα，SVR提高了一倍左右。同时，它的安全性与常规IFNα相似，当与RBV联用时，某些不良反应的发生率低于IFNα-2b/RBV。从上述事实看，PEG IFNα-2a(40KD)将成为有希望的慢性丙型肝炎治疗药物。, 百拇医药(杜小莉执笔)