2002年临床医学进展回顾 呼吸系(非肿瘤性)疾病进展
作者简历
王洪武，男，博士。现任海军总医院呼吸科主任、第二军医大学兼职教授、军事医学科学院硕士研究生导师、海军医学呼吸专业组副主任委员。先后获军队医疗成果一等奖一项、二等奖二项，三等奖七项，四等奖二项。发表论文近100篇，主编专著1部，参编专著6部。
一.支气管哮喘
2002年5月7日是世界哮喘日，口号是“让每个人呼吸畅通”。据WHO估计，全球约有哮喘患者1.0～1.5亿，并且仍在增加。
哮喘的病因仍不明确。在现代医疗条件下，哮喘发病率为何迅速增加仍不得而知。环境污染(尘螨、吸烟等)可能起主要作用。美国的一项调查发现，儿童期及青春期肥胖与哮喘明显相关； 父母亲有哮喘病史或枯草热病史，以及非洲裔美国人亦是哮喘的危险因素。
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美国国家哮喘教育和预防项目(NAEPP)2002年咨询报告中，明确提出了长期吸入激素对轻、中度儿童哮喘是安全有效的。一项研究比较了吸入激素与其他药物，如色苷酸钠、奈多罗米钠、氨茶碱及白三烯受体拮抗剂的疗效，后几种药物均不及吸入激素的疗效。但对<5岁的儿童仍缺乏这方面的研究。有研究表明，吸入布地奈德的疗效与剂量有关。停止吸入布地奈德1个月后，病人症状又很快恶化，FEV1下降到治疗前水平。布地奈德组吸入组织胺的PC20值明显增高，停药后则又迅速下降。口服茶碱缓释片组则无此变化。研究还证实，长期吸入激素(>6年)对儿童发育无明显影响 应用超过10年的患者也能达到预期的最终身高。对中度持续哮喘的成人和>5岁的儿童，应长期用长效β2受体激动剂和中小剂量的吸入激素，这对改善肺功能、减少短效β2受体激动剂的用量均有益处。氨茶碱及白三烯受体拮抗剂联合吸入激素对改善哮喘症状也有效。
13项随机对照试验(12项为成人，1项为儿童，哮喘病史超过2年，用抗白三烯药超过1个月)发现，在慢性哮喘患者中，吸入中-大剂量丙酸倍氯米松加抗白三烯药物 能明显减少哮喘恶化次数。
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加拿大学者通过对30569例哮喘患者规律吸入小剂量激素16年的长期观察发现，该法可以降低哮喘住院率31%，降低哮喘再住院率39%。1000例哮喘患者中每年减少5例因哮喘住院，减少27例再住院。而此前1000例哮喘患者中每年住院人数为48例。
许多学者认为，小剂量氨茶碱与小剂量激素联合应用 能明显改善肺功能 减轻症状 减少β2受体激动剂的用量 疗效较吸入双倍激素还强。哮喘患者口服小剂量氨茶碱能降低嗜酸粒细胞和其他炎性标志物，减少细胞因子(如IL-5)的表达。
Rodrigo 通过循证医学的方法，发现吸入大剂量的溴化异丙托品适于儿童和成人急性严重哮喘发作的治疗，住院率可以减少30%～60%，使病人肺功能明显改善，特别是联合治疗时，副作用未见明显增加。在儿童哮喘急性严重发作时，用单剂量溴化异丙托品和β2受体激动剂，可中度改善肺功能，但患儿住院率无减少。在成人，肺功能可有轻度改善，但住院率减少约35%。对轻至中度哮喘，增加单剂量的抗胆碱能药无明显益处。
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去年11月份在北京召开了第四次全国哮喘学术会议，重点讨论了治疗哮喘药物在临床的应用问题，许多研究证实，长期吸入糖皮质激素对儿童和成人哮喘都是安全、有效的。
二.慢性阻塞性肺疾病
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是威胁全人类健康的重大疾病，据WHO统计，其病死率占第六位，到2025年可能升至第三位。2001年美国国立心肺血液研究所(NHLBL)和WHO组织多国专家，制定了《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》(GOLD)，得到各国的积极响应。欧洲呼吸学会首次倡导2002年11月20日为首届国际COPD日 并提出“为生命而呼吸” 的口号。
我国也于去年8月正式发表了《中国慢性阻塞性肺疾病诊治指南》，它是规范我国COPD诊治和与国际接轨的一份重要文献。我国北部及中部地区15岁以上人口COPD患病率为3%，估计全国有2500万人罹患此病，吸烟是其重要的危险因素。目前我国已从重点防治肺心病转移到COPD。
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COPD的病因非常复杂，美国学者通过调查认为，吸烟、嗜酒和家用丙烷燃料是主要的致病因素。补硒和运动有保护作用。
对一组109例COPD患者4年多的追踪研究发现，频繁发作的患者FEV1(每年下降40.1 mk)和最大呼气量(PEF，每年下降2.9 L/min)，均比不频繁发作的患者下降快，频繁发作的吸烟患者FEV1下降更快。这表明频繁发作是长期肺功能下降的重要因素，也是发病和死亡的重要原因。
抗胆碱能药被各国学者公认为治疗COPD的一线用药，激素只是在某些病人中选择应用。一项随机、双盲、双模拟试验，观察了356例COPD病人吸入噻托溴铵(tiotropium)和179例COPD病人吸入溴化异丙托品的效果，结果表明噻托溴铵对FEV1的改善量明显高于溴化异丙托品，PEFR也有显著改善。噻托溴铵组沙美特罗的使用量、短暂的呼吸困难指数、圣·乔治呼吸调查问卷(SGRQ)总分均明显优于溴化异丙托品组。噻托溴铵能减少病人急性恶化的次数，缩短住院时间和病程，而不良反应两组相似，提示噻托溴铵应作为COPD的一线用药。也有试验证实在抗胆碱能治疗的基础上，规律加用沙美特罗6个月，能显著改善患者的生活质量，减少发作，但与气道阻塞的恶化无关。
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意大利学者通过12个月的长期观察发现，COPD病人长期吸入富莫特罗干粉剂(FP)有很好的耐受性，比茶碱缓释片(THEO)疗效更好，与治疗有关的不良反应和停用以后恶化的情况，THEO组明显多于FP组。
5组大规模长期吸入糖皮质激素的研究显示，延长COPD患者吸入激素的时间，并不能减缓FEV1的下降速度，也不能逆转β2受体激动剂的使用量，对生存也无明显益处。2组研究显示，病人6个月后FEV1有轻度改善，3组资料显示呼吸道症状和健康状况有所好转，急性恶化的次数减少。但吸入激素3年后，骨密度会明显下降，皮肤不良反应增多。
一批新药如第二代磷脂酶4抑制剂(PDE4)Cikomikast、白三烯合成物抑制剂(BAYx1005)、中性粒细胞弹性酶抑制剂(ONO-5046，MR-889，FK-706)等在临床上也有一定的应用前景。, http://www.100md.com
近年来各国逐渐重视COPD的早期预防问题，寻找预警指标。Raida等经过对458例男性10.2年的长期观察 发现低体质指数(BMI)增加患COPD 的危险，比吸烟、年龄、FEV1%预计值、腹部肥胖和教育状况更有意义。
三、特发性肺间质纤维化
弥漫性间质性肺疾病ILD是以弥漫性肺泡单位和间质纤维化为主要病理特征的一大组疾病，特发性肺间质纤维化(IPF)是其常见类型。美国胸科学会(ATS)、美国胸科医师学会(ACCP)和欧洲呼吸学会(ERS)2002年1月再次发表了特发性间质性肺炎(IIP)分类等问题的国际公识，根据临床和病理分为七类：普通型间质性肺炎(IPF/UIP)、特发性非特异性间质性肺炎(NSIP)、急性间质性肺炎(AIP)、隐源性机化性肺炎(COP)、呼吸性细支气管炎伴间质性肺病(RBILD)、特发性脱屑性间质性肺炎(DIP)和淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)。IPF的病理改变即为间质性肺炎(UIP)。
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我国也于去年7月正式发表了《特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南(草案)》和《支气管肺泡灌洗液细胞学检测技术规范(草案)》，并于10月下旬召开了“全国弥漫性肺间质性疾病”学术会议。
IPF病因和发病机制仍不清楚，5年生存率与肺癌相似。UIP的发展过程，涉及间质细胞/上皮细胞的相关作用，一方面细胞损伤后细支气管-上皮连接处上皮细胞过度增生，导致异常间质细胞的活化，并伴有肌纤维母细胞的衍生和过度的基质沉积。另一方面，细胞损伤后肺泡组织出现进行性丧失和肺重塑，继之为肺泡上皮的丢失和肺泡萎陷。微环境的改变和上皮细胞/ 间质细胞的受累导致了疾病的慢性进展。IPF被认为是一种综合症，而不是一种单独的疾病。IPF与异常损伤愈合的关系比炎症的关系更密切。
有学者报告在Epstein-Barr 病毒(EBV)DNA阳性的IPF肺组织中，EBV基因组Wzhet 61%阳性，说明IPF与活动性的EBV感染有关，后者也是在外周血中监测IPF很有价值的一项指标。
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IPF患者BALF中表面蛋白A(SP-A，是维持肺泡表面张力的重要物质)明显降低表明其张力的丧失。SP-A/磷脂的比值也显著降低，它与死亡率明显相关。SP-A和SP-D对预测患者的转归有重要价值，是有用的生物学指标。
Nagao 用定量的方法比较了23例IPF/UIP蜂窝肺(HC)和磨玻璃样(GG)肺病人的HRCT进展情况。发现HC的评分在用激素治疗前后无明显变化，死亡者HC评分显著高于生存者。HC评分与GG评分无明显关系。用HRCT判断HC评分对判断预后有很高的价值。
IPF的治疗仍无特异的方法。最近一些研究表明，激素和免疫抑制剂对IPF没有确切的疗效，年轻患者可考虑肺移植。
四、急性肺栓塞
肺血栓栓塞症(PE)近年来发病率逐年上升，受到临床广泛关注。肺动脉内大块血栓栓塞病死率高。螺旋CT对段以上的较大肺动脉(1～4级)栓塞的敏感性为90%～100%。近来北京朝阳医院采用双排探测器螺旋(DSCT)进行双螺旋CT肺动脉造影(DSCTPA)研究肺血栓栓塞症，特别是肺小动脉(4～7级)栓塞，敏感性达92%，特异性为77%，准确性为88%，明显高于直接肺血管造影(DPA)。
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荷兰学者前瞻性研究了对比增强MRA(CEMRA)与常规DPA的区别，发现CEMRA对段性或大的PE的敏感性明显高于DPA，且较安全。
美国学者用MRI肺V/Q显像的方法代替传统的同位素肺V/Q显像，当吸入同位素时，超极化的氦-3能使MRI显示肺内气体的分布情况，清楚地显示出下叶楔型灌注缺损。
近来溶栓治疗受到很多争议。一组荟萃分析(9组试验，461例病人)显示，与静注肝素相比，溶栓治疗并没有降低急性PE病死率和再梗塞率，相反增加了大出血发生率。在另一组2454例病人溶栓治疗的试验中，颅内出血达3%。因此，许多学者建议应慎重选择溶栓治疗，给予100 mg 重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)(2小时以上)也应仔细选择病人。德国学者通过双盲、随机试验对亚大面积肺栓塞的溶栓治疗进行了研究，发现给予患者低分子量肝素加上溶栓药rt-PA或安慰剂(静脉注射2小时以上)后，达基本终点(院内死亡或临床恶化者)rt-PA组明显少于安慰剂组(11%对25%)。两组间总死亡率、再栓率或大出血的比率相似。结论认为，大面积肺栓塞的溶栓治疗并不能降低死亡率，但可减轻临床早期的恶化。
我国目前正在进行多中心、随机、对照的PE溶栓、抗凝治疗研究，不久的将来会得出肯定的结果。, http://www.100md.com(海军总医院呼吸科 王洪武)