护骨素与代谢骨病和血管钙化
护骨素(osteoprotegerin,OPG)发现于1997年，后又被不同的研究者分别鉴定为破骨细胞生成抑制因子、肿瘤坏死因子(TNF)受体-1和滤泡树状细胞受体-1。cDNA测序分析证明它们均属同一基因的编码产物，因其具有抑制破骨细胞分化与活性和增加骨密度的生物学作用，依据推荐术语原则而得名OPG。研究证实，OPG转基因致过量表达OPG的小鼠呈骨硬化症表型；而OPG基因敲除致OPG缺乏小鼠在成熟前即显示严重骨质疏松和动脉钙化，用重组OPG治疗可预防骨质疏松和血管钙化及逆转骨质疏松，OPG与代谢骨病和血管钙化之间的关系正日益引起重视。
OPG是一种分泌型糖蛋白和缺乏跨膜结构域的TNF受体(TNFR)家族成员，人类OPG基因位于染色体8q23～24。
OPG的表达与调控 OPG mRNA具有广泛的组织分布，在肝、心、肺、肾、胃、小肠、皮肤、脑、脊髓和骨骼中的表达水平较高。原位杂交分析显示，鼠胚胎期(15天)OPG mRNA主要位于发育骨的软骨、主动脉、胃肠道和皮肤。在各种骨髓基质细胞系、成骨细胞系、内皮细胞和主动脉平滑肌细胞、成纤维细胞、单核细胞、树突状细胞和B淋巴细胞等表达高水平的OPG mRNA。在骨骼，OPG主要由成骨细胞系的各种细胞产生，并随细胞的分化而增加。据报道，绝经后骨质疏松妇女血清OPG显著高于非骨质疏松妇女，OPG与年龄呈正相关(女性r=0.769，男性r=0.829)。各种细胞因子如白细胞介素(IL)-1α和IL-1β、TNF-α和TNF-β、转化生长因子-β(TGF-β)及其超家族成员骨形态蛋白(BMPs)、成骨细胞分化因子1，25(OH)2D3、抗骨吸收剂17β-雌二醇(17β-E2)、血管活性肠肽和钙离子等，均可刺激OPG mRNA和OPG蛋白的表达；前列腺素E2(PGE2)、糖皮质激素、甲状旁腺激素(PTH)、免疫抑制剂、雌激素受体拮抗剂(ICI182和ICI1780)等，则抑制OPG mRNA和蛋白的表达。
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OPG的生物学作用 OPG是一种诱饵受体，其作用是结合或中和可溶性细胞核因子-κB受体活化因子配基[(RANKL)，也称破骨细胞分化因子、OPG配基(OPGL)和TNF相关活化诱导细胞因子(TRANCE)]及与基质细胞/成骨细胞结合的RANKL，从而阻断RANKL与破骨细胞系细胞表面的细胞核因子-κB受体活化因子[(RANK)，也称破骨细胞分化和活化受体]结合。RANKL一旦与RANK结合就会刺激前体破骨细胞分化，及活化成熟的破骨细胞，引起骨吸收。体外实验证实，OPG抑制前体破骨细胞分化和成熟破骨细胞形成骨吸收陷窝，并诱导破骨细胞凋亡。此外，OPG还可拮抗促骨吸收因子(PTH、PGE2、1，25(OH)2D3、糖皮质激素和RANKL等)引起的骨吸收。在正常生理条件下，OPG控制骨骼的骨质疏松和骨硬化两种极端表型。研究显示，OPG转基因鼠导致骨硬化病，骨髓腔缩小，代偿性髓外造血引起脾肿大，小梁骨增加和破骨细胞数量显著减少。OPG去基因引起小鼠严重骨质疏松和动脉钙化，2月龄时松质骨几乎全部丢失、大动脉极度钙化；3月龄时骨强度下降超过50%，主动脉内侧出现增生和部分夹层分离性动脉瘤。用重组OPG治疗可增加骨量和逆转严重骨质疏松，以及预防去卵巢引起的骨丢失和OPG去基因引起的血管钙化。
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OPG与代谢骨病 常见的代谢骨病主要有与雌激素缺乏相关的骨质疏松、药物所致的骨质疏松、甲状旁腺机能亢进、与风湿性关节炎相关的骨丢失、Paget病(变形性骨炎)、骨肿瘤和癌骨转移及骨硬化病等。绝经后因雌激素缺乏导致促骨吸收的细胞因子(如IL-1、TNF-α、IL-6和巨噬细胞集落刺激因子等)表达增加及抗骨吸收的细胞因子(如TGF-β等)合成减少，最终导致OPG的相对量减少，不能有效中和RANKL，使活性破骨细胞池扩大和骨吸收增加。长期和过量使用某些药物(如糖皮质激素、免疫抑制剂和抗癫痫药等)所致的骨质疏松仅次于绝经后雌激素缺乏引起的骨质疏松，严重骨质疏松是地塞米松所致的常见并发症。体外实验证明，地塞米松使OPG表达下降90%和RANKL增加4倍，有利于RANKL刺激破骨细胞生成与活性。风湿性关节炎病人的主要特征是全身性骨质疏松和关节周快速骨丢失，是因为活性CD4+细胞引起关节的滑膜发炎，T细胞系统被激活引起RANKL介导的破骨细胞形成增加。用OPG中和与T细胞相关的风湿性关节炎模型表达的RANKL，可预防软骨损伤和骨丢失。其他代谢骨病也是由于OPG表达相对减少引起破骨细胞活性增加所致。骨硬化则是OPG表达异常增加抑制了破骨细胞的生成导致骨量异常增加所致。
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OPG与血管钙化 老年骨质疏松患者常伴有动脉粥样硬化和血管钙化。以往的研究发现，动脉粥样硬化病人的血管损伤处普遍存在脂肪沉积物，并认为血管钙化是氧化脂类物质的损伤所致。还发现动脉粥样硬化斑和钙化损伤区含有多种骨基质蛋白和成骨细胞标志物(如Ⅰ型胶原、骨钙素、骨连接素、骨桥蛋白、基质γ-羧基谷氨酸蛋白、骨形态蛋白-2和羟磷灰石等)，并认识到血管壁的钙化与骨的矿化作用可能存在某些内在联系。自发现OPG及OPG去基因小鼠在发育过程中患严重骨质疏松和血管钙化以来，研究者就试图从OPG、RANKL和RANK与破骨细胞的调节关系中寻找答案。原位杂交分析显示，OPG去基因鼠血管钙化区存在大量表达RANK的多核细胞，其特征完全类似于成熟的破骨细胞；在紧靠多核细胞的细胞内也检测到RANKL的表达，而RANKL和RANK分别是由成骨细胞和破骨细胞系细胞表达的，在未钙化及对照鼠的动脉壁则未发现RANKL和RANK，两者在血管壁局部环境下同时存在有可能为血管钙化/骨生成创造了条件。对采用交配方式转基因的OPG缺乏鼠，在妊娠中期即开始用重组OPG干预，可有效预防骨质疏松和动脉钙化的发生，但对已发生骨质疏松和血管钙化的OPG去基因鼠用OPG治疗，则可逆转骨质疏松而不能逆转血管钙化。这说明OPG对骨质疏松既有预防作用又有治疗作用，而对血管钙化只有预防作用。当未来OPG用于临床预防或治疗骨质疏松时，可能会降低血管钙化的发生率；换言之，当采用OPG预防动脉硬化和血管钙化时，也可能降低骨质疏松的发生率。
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OPG是一种分泌型糖蛋白和缺乏跨膜结构域的TNF受体(TNFR)家族成员，人类OPG基因位于染色体8q23～24。
OPG的表达与调控 OPG mRNA具有广泛的组织分布，在肝、心、肺、肾、胃、小肠、皮肤、脑、脊髓和骨骼中的表达水平较高。原位杂交分析显示，鼠胚胎期(15天)OPG mRNA主要位于发育骨的软骨、主动脉、胃肠道和皮肤。在各种骨髓基质细胞系、成骨细胞系、内皮细胞和主动脉平滑肌细胞、成纤维细胞、单核细胞、树突状细胞和B淋巴细胞等表达高水平的OPG mRNA。在骨骼，OPG主要由成骨细胞系的各种细胞产生，并随细胞的分化而增加。据报道，绝经后骨质疏松妇女血清OPG显著高于非骨质疏松妇女，OPG与年龄呈正相关(女性r=0.769，男性r=0.829)。各种细胞因子如白细胞介素(IL)-1α和IL-1β、TNF-α和TNF-β、转化生长因子-β(TGF-β)及其超家族成员骨形态蛋白(BMPs)、成骨细胞分化因子1，25(OH)2D3、抗骨吸收剂17β-雌二醇(17β-E2)、血管活性肠肽和钙离子等，均可刺激OPG mRNA和OPG蛋白的表达；前列腺素E2(PGE2)、糖皮质激素、甲状旁腺激素(PTH)、免疫抑制剂、雌激素受体拮抗剂(ICI182和ICI1780)等，则抑制OPG mRNA和蛋白的表达。
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OPG的生物学作用 OPG是一种诱饵受体，其作用是结合或中和可溶性细胞核因子-κB受体活化因子配基[(RANKL)，也称破骨细胞分化因子、OPG配基(OPGL)和TNF相关活化诱导细胞因子(TRANCE)]及与基质细胞/成骨细胞结合的RANKL，从而阻断RANKL与破骨细胞系细胞表面的细胞核因子-κB受体活化因子[(RANK)，也称破骨细胞分化和活化受体]结合。RANKL一旦与RANK结合就会刺激前体破骨细胞分化，及活化成熟的破骨细胞，引起骨吸收。体外实验证实，OPG抑制前体破骨细胞分化和成熟破骨细胞形成骨吸收陷窝，并诱导破骨细胞凋亡。此外，OPG还可拮抗促骨吸收因子(PTH、PGE2、1，25(OH)2D3、糖皮质激素和RANKL等)引起的骨吸收。在正常生理条件下，OPG控制骨骼的骨质疏松和骨硬化两种极端表型。研究显示，OPG转基因鼠导致骨硬化病，骨髓腔缩小，代偿性髓外造血引起脾肿大，小梁骨增加和破骨细胞数量显著减少。OPG去基因引起小鼠严重骨质疏松和动脉钙化，2月龄时松质骨几乎全部丢失、大动脉极度钙化；3月龄时骨强度下降超过50%，主动脉内侧出现增生和部分夹层分离性动脉瘤。用重组OPG治疗可增加骨量和逆转严重骨质疏松，以及预防去卵巢引起的骨丢失和OPG去基因引起的血管钙化。
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OPG与代谢骨病 常见的代谢骨病主要有与雌激素缺乏相关的骨质疏松、药物所致的骨质疏松、甲状旁腺机能亢进、与风湿性关节炎相关的骨丢失、Paget病(变形性骨炎)、骨肿瘤和癌骨转移及骨硬化病等。绝经后因雌激素缺乏导致促骨吸收的细胞因子(如IL-1、TNF-α、IL-6和巨噬细胞集落刺激因子等)表达增加及抗骨吸收的细胞因子(如TGF-β等)合成减少，最终导致OPG的相对量减少，不能有效中和RANKL，使活性破骨细胞池扩大和骨吸收增加。长期和过量使用某些药物(如糖皮质激素、免疫抑制剂和抗癫痫药等)所致的骨质疏松仅次于绝经后雌激素缺乏引起的骨质疏松，严重骨质疏松是地塞米松所致的常见并发症。体外实验证明，地塞米松使OPG表达下降90%和RANKL增加4倍，有利于RANKL刺激破骨细胞生成与活性。风湿性关节炎病人的主要特征是全身性骨质疏松和关节周快速骨丢失，是因为活性CD4+细胞引起关节的滑膜发炎，T细胞系统被激活引起RANKL介导的破骨细胞形成增加。用OPG中和与T细胞相关的风湿性关节炎模型表达的RANKL，可预防软骨损伤和骨丢失。其他代谢骨病也是由于OPG表达相对减少引起破骨细胞活性增加所致。骨硬化则是OPG表达异常增加抑制了破骨细胞的生成导致骨量异常增加所致。
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OPG与血管钙化 老年骨质疏松患者常伴有动脉粥样硬化和血管钙化。以往的研究发现，动脉粥样硬化病人的血管损伤处普遍存在脂肪沉积物，并认为血管钙化是氧化脂类物质的损伤所致。还发现动脉粥样硬化斑和钙化损伤区含有多种骨基质蛋白和成骨细胞标志物(如Ⅰ型胶原、骨钙素、骨连接素、骨桥蛋白、基质γ-羧基谷氨酸蛋白、骨形态蛋白-2和羟磷灰石等)，并认识到血管壁的钙化与骨的矿化作用可能存在某些内在联系。自发现OPG及OPG去基因小鼠在发育过程中患严重骨质疏松和血管钙化以来，研究者就试图从OPG、RANKL和RANK与破骨细胞的调节关系中寻找答案。原位杂交分析显示，OPG去基因鼠血管钙化区存在大量表达RANK的多核细胞，其特征完全类似于成熟的破骨细胞；在紧靠多核细胞的细胞内也检测到RANKL的表达，而RANKL和RANK分别是由成骨细胞和破骨细胞系细胞表达的，在未钙化及对照鼠的动脉壁则未发现RANKL和RANK，两者在血管壁局部环境下同时存在有可能为血管钙化/骨生成创造了条件。对采用交配方式转基因的OPG缺乏鼠，在妊娠中期即开始用重组OPG干预，可有效预防骨质疏松和动脉钙化的发生，但对已发生骨质疏松和血管钙化的OPG去基因鼠用OPG治疗，则可逆转骨质疏松而不能逆转血管钙化。这说明OPG对骨质疏松既有预防作用又有治疗作用，而对血管钙化只有预防作用。当未来OPG用于临床预防或治疗骨质疏松时，可能会降低血管钙化的发生率；换言之，当采用OPG预防动脉硬化和血管钙化时，也可能降低骨质疏松的发生率。
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