考虑药动学药效学避免抗生素耐药
抗生素耐药已成为全球性的公害。目前，感染治疗仍依赖于抗生素，这就需要强调其合理应用，而药动学/药效学的研究是抗生素合理应用的基础。考虑抗生素的药动学/药效学，有利于合理用药，避免产生抗生素耐药。复旦大学附属中山医院何礼贤教授，在第四届全国抗菌药物临床药理学术会议上提出了上述观点。
运用药动学、药效学原理指导临床用药
何教授说，任何药物对活体的治疗作用，取决于其在体内的浓度和维持的时间。一定剂量的抗生素在体内达到的浓度和维持的时间，涉及一系列体内过程，这是药动学研究的范畴。而要在感染部位发挥抗生素的治疗作用，同样要求药物达到相应的浓度并维持足够的时间，这便是药效学研究的内容。目前，通用的衡量抗生素抗菌活性的指标，是体外测定最低抑菌浓度(MIC)，它也是非常重要的判断耐药的参数。但MIC仅是从浓度上反映抗生素的抗菌活性，并没有包括其作用时间的因素。
药效学则将药物浓度、作用时间和抗菌活性加以整合，是预测抗生素临床疗效和避免耐药的非常有用的参数。
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虽然抗生素治疗对药物浓度及其作用时间都有要求，但是，不同的抗生素对这两者的要求程度并不相同。抗生素分为时间依赖型和浓度依赖型两大类。时间依赖型抗生素要求血清药物浓度大于最低抑菌浓度(T>MIC)，其持续时间应超过给药间期的40%～50%。以通常剂量给药，血清药物浓度达到MIC值的4～5倍，其杀菌作用即处于饱和状态，而增加给药剂量一般并不能改善疗效。这些药物没有或很少有抗生素后效应，维持其血清浓度的时间取决于药物的半衰期。目前临床上，特别是门诊急诊医师将青霉素给药剂量提高，以减少给药次数，如用青霉素1000～2000万单位静脉滴注、每天一次的方法实施治疗。何教授指出，这种用药方法是非常错误的。因为青霉素的半衰期短于1小时，推荐用药时间为每4～6小时一次。随意延长给药间歇时间，将不能保证T>MIC和持续时间超过给药间期的40%～50%的要求。
浓度依赖型抗生素的药效学参数是：24小时药物浓度时间曲线下面积(AUC)/MIC，即AUIC(免疫健全患者至少要求>25～30，免疫抑制患者要求>100)，以及血清药物峰浓度(Cmax)/MIC的比值。国外将氨基糖苷类药物的给药由每日两次改为全日剂量一次给药，即是根据这一原理设计的。研究表明，如果AUIC>100时，细菌即使未被清除，其对药物的敏感率仍维持在90%以上；倘若AUIC<100，则耐药菌会逐日增加，最终细菌几乎全部耐药。
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缩短选择期或选择性压力的持续时间
抗生素的不合理应用，包括非医学领域广泛使用抗生素而导致的对微生物自然进化的巨大选择性压力。何教授指出，这种作用分为两种类型，即耐药水平的多样化和纯耐药菌群的增加。在机体内，由于抗生素药动学特征不同或机体某些部位存在抗生素灭活酶等原因，导致出现抗生素有效浓度分布的差异，因而造成不同的抗生素选择性腔室和不同敏感(或耐药)水平菌群的存在。对抗生素药物的选择及其用药方案的制订，不仅要考虑药物的临床疗效，而且要考虑减少耐药菌株的选择和扩散。在应用具有不同药动学/药效学特点的抗生素时，必须执行不同的给药方案，以缩短耐药菌株的“选择期”。何教授解释说，所谓选择期，就是体内药物浓度落在细菌耐药范围内所持续的时间。当存在低水平耐药菌群(MIC为0.1～1.0毫克/升)时，如每日两次给予迅速达峰和较快清除的抗生素，则耐药菌群的选择期甚短；倘若同样每日两次应用达峰和清除均偏慢的抗生素，其对低水平耐药的选择期明显延长(约为前者的6倍)；假如应用峰值较低和清除较慢、每日1次给药的抗生素，其选择期更长。当情况更为复杂，如同时存在高水平耐药菌群时，活性和浓度偏低或清除较慢的抗生素既不作用于高水平的耐药菌群，也不发挥治疗作用，同时也不增加高水平耐药菌的选择期，但仍然增加低耐药菌群的选择期。这就需要应用抗菌活性强的抗生素或适当增加抗生素的剂量，以提高血清或组织的药物浓度，缩短耐药菌株的选择期。
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与选择期概念类似，在抗生素浓度—时间曲线上，低于MIC的曲线下面积即为人们通常所称的选择性压力。半衰期长而抗菌活性低的抗生素，较活性高而半衰期短的抗生素的选择性压力要大。选择期或选择性压力理论与前述药效学理论是一致的，它重点考虑的是耐药菌问题，同样涉及对药物的选择和对治疗的合理安排。
关闭或缩小“突变选择窗”
现行的以MIC为根据的抗菌治疗策略是着眼于“消除感染”，而为阻止耐药突变菌株被选择导致耐药率上升，人们在对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和结核杆菌等的研究中，提出了新的概念：防“突变浓度”(MPC)和“突变选择窗”。突变的发生频率是10-7～10-8，接种菌量为1010CFU。于琼脂上应用稀释法测定药敏，在此数量级的细菌与抗生素孵育后不出现菌落生长的抗生素浓度，便是MPC。以MPC为上界、MIC为下界的这一浓度范围，就被称为“突变选择窗”。治疗药物浓度高于MPC，不仅可以获得成功的治疗，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，虽然不能达到预期的治疗目的，但也不会导致耐药突变；药物浓度如果在“突变选择窗”内，将可能出现耐药突变。因此，在临床对抗生素的使用上，应关闭或尽量缩小“突变选择窗”。除选择更理想的药物、调整药物剂量外，联合用药可能是另一条安全、有效的用药途径。
何教授介绍说，“突变选择窗”这一新概念是药效学理论的延伸。
目前，这一概念仅处于体外实验和理论上的探讨阶段，尚需在动物模型和临床上对其加以进一步验证。但这一概念无疑为防止耐药拓展了思路，也为新药研发提出了更高的要求。, 百拇医药
运用药动学、药效学原理指导临床用药
何教授说，任何药物对活体的治疗作用，取决于其在体内的浓度和维持的时间。一定剂量的抗生素在体内达到的浓度和维持的时间，涉及一系列体内过程，这是药动学研究的范畴。而要在感染部位发挥抗生素的治疗作用，同样要求药物达到相应的浓度并维持足够的时间，这便是药效学研究的内容。目前，通用的衡量抗生素抗菌活性的指标，是体外测定最低抑菌浓度(MIC)，它也是非常重要的判断耐药的参数。但MIC仅是从浓度上反映抗生素的抗菌活性，并没有包括其作用时间的因素。
药效学则将药物浓度、作用时间和抗菌活性加以整合，是预测抗生素临床疗效和避免耐药的非常有用的参数。
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虽然抗生素治疗对药物浓度及其作用时间都有要求，但是，不同的抗生素对这两者的要求程度并不相同。抗生素分为时间依赖型和浓度依赖型两大类。时间依赖型抗生素要求血清药物浓度大于最低抑菌浓度(T>MIC)，其持续时间应超过给药间期的40%～50%。以通常剂量给药，血清药物浓度达到MIC值的4～5倍，其杀菌作用即处于饱和状态，而增加给药剂量一般并不能改善疗效。这些药物没有或很少有抗生素后效应，维持其血清浓度的时间取决于药物的半衰期。目前临床上，特别是门诊急诊医师将青霉素给药剂量提高，以减少给药次数，如用青霉素1000～2000万单位静脉滴注、每天一次的方法实施治疗。何教授指出，这种用药方法是非常错误的。因为青霉素的半衰期短于1小时，推荐用药时间为每4～6小时一次。随意延长给药间歇时间，将不能保证T>MIC和持续时间超过给药间期的40%～50%的要求。
浓度依赖型抗生素的药效学参数是：24小时药物浓度时间曲线下面积(AUC)/MIC，即AUIC(免疫健全患者至少要求>25～30，免疫抑制患者要求>100)，以及血清药物峰浓度(Cmax)/MIC的比值。国外将氨基糖苷类药物的给药由每日两次改为全日剂量一次给药，即是根据这一原理设计的。研究表明，如果AUIC>100时，细菌即使未被清除，其对药物的敏感率仍维持在90%以上；倘若AUIC<100，则耐药菌会逐日增加，最终细菌几乎全部耐药。
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缩短选择期或选择性压力的持续时间
抗生素的不合理应用，包括非医学领域广泛使用抗生素而导致的对微生物自然进化的巨大选择性压力。何教授指出，这种作用分为两种类型，即耐药水平的多样化和纯耐药菌群的增加。在机体内，由于抗生素药动学特征不同或机体某些部位存在抗生素灭活酶等原因，导致出现抗生素有效浓度分布的差异，因而造成不同的抗生素选择性腔室和不同敏感(或耐药)水平菌群的存在。对抗生素药物的选择及其用药方案的制订，不仅要考虑药物的临床疗效，而且要考虑减少耐药菌株的选择和扩散。在应用具有不同药动学/药效学特点的抗生素时，必须执行不同的给药方案，以缩短耐药菌株的“选择期”。何教授解释说，所谓选择期，就是体内药物浓度落在细菌耐药范围内所持续的时间。当存在低水平耐药菌群(MIC为0.1～1.0毫克/升)时，如每日两次给予迅速达峰和较快清除的抗生素，则耐药菌群的选择期甚短；倘若同样每日两次应用达峰和清除均偏慢的抗生素，其对低水平耐药的选择期明显延长(约为前者的6倍)；假如应用峰值较低和清除较慢、每日1次给药的抗生素，其选择期更长。当情况更为复杂，如同时存在高水平耐药菌群时，活性和浓度偏低或清除较慢的抗生素既不作用于高水平的耐药菌群，也不发挥治疗作用，同时也不增加高水平耐药菌的选择期，但仍然增加低耐药菌群的选择期。这就需要应用抗菌活性强的抗生素或适当增加抗生素的剂量，以提高血清或组织的药物浓度，缩短耐药菌株的选择期。
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与选择期概念类似，在抗生素浓度—时间曲线上，低于MIC的曲线下面积即为人们通常所称的选择性压力。半衰期长而抗菌活性低的抗生素，较活性高而半衰期短的抗生素的选择性压力要大。选择期或选择性压力理论与前述药效学理论是一致的，它重点考虑的是耐药菌问题，同样涉及对药物的选择和对治疗的合理安排。
关闭或缩小“突变选择窗”
现行的以MIC为根据的抗菌治疗策略是着眼于“消除感染”，而为阻止耐药突变菌株被选择导致耐药率上升，人们在对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和结核杆菌等的研究中，提出了新的概念：防“突变浓度”(MPC)和“突变选择窗”。突变的发生频率是10-7～10-8，接种菌量为1010CFU。于琼脂上应用稀释法测定药敏，在此数量级的细菌与抗生素孵育后不出现菌落生长的抗生素浓度，便是MPC。以MPC为上界、MIC为下界的这一浓度范围，就被称为“突变选择窗”。治疗药物浓度高于MPC，不仅可以获得成功的治疗，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，虽然不能达到预期的治疗目的，但也不会导致耐药突变；药物浓度如果在“突变选择窗”内，将可能出现耐药突变。因此，在临床对抗生素的使用上，应关闭或尽量缩小“突变选择窗”。除选择更理想的药物、调整药物剂量外，联合用药可能是另一条安全、有效的用药途径。
何教授介绍说，“突变选择窗”这一新概念是药效学理论的延伸。
目前，这一概念仅处于体外实验和理论上的探讨阶段，尚需在动物模型和临床上对其加以进一步验证。但这一概念无疑为防止耐药拓展了思路，也为新药研发提出了更高的要求。, 百拇医药