Aasld慢性乙型肝炎治疗指导意见
美国肝病学会(AASLD)组织专家于2001年对慢性乙型肝炎流行病学、命名和自然史以及慢性乙肝的预防、诊断和治疗等进行讨论，并提出指导意见。在2002年的AASLD第53届年会上，组委会将其印制成册，分发给与会者。本文仅摘译慢性乙肝治疗的指导意见部分。
本期专刊其它译文摘译自AASLD第53届年会论文汇编。
治疗目的
持续抑制HBV的复制和减轻肝脏病变。
疗效评估指标
⑴血清ALT恢复正常；⑵血清HBV DNA检测阴性(非基因扩增法)；HBeAg阴转(伴或不伴抗HBe阳转)；⑶肝脏组织学改善。
评价抗病毒疗效的方法
, 百拇医药
(一)疗效：
⑴生化疗效：ALT恢复正常；
⑵病毒学疗效：血清HBV DNA阴转(<105拷贝/mk) HBeAg阴转；
⑶组织学疗效：与治疗前活检相比，组织学活动指数降低≥2分；
⑷完全缓解：达上述生化及病毒学疗效，HBeAg阴转。
(二)根据有效时间：
⑴治疗期间持续有效：在整个治疗期间保持疗效；
⑵治疗结束后持续有效：
持续有效6个月：治疗结束后疗效保持6个月
, 百拇医药 持续有效12个月：治疗结束后疗效保持12个月。
治疗药物
(一)干扰素：具有抗病毒、抗增生及免疫调节作用，能有效抑制HBV复制。
1.疗效：
(1)HBeAg(+)慢性乙型肝炎：
①伴持续或间歇性ALT升高者：15项随机对照研究(837例)荟萃分析显示，与对照相比，干扰素可提高病毒学疗效(见表1)，疗程12～24周。
表1
干扰素治疗的病毒学疗效
指标
, 百拇医药
治疗组*
对照组
HBV
DNA阴转率
37%
17%
HEBeAg阴转率
33%
12%
HBeAG血清转换率
两组差异为18%
HBsAg阴转率
7.8%
, 百拇医药
1.8%
ALT复常率
两组差异为23%
* 与对照组相比P<0.01
②伴ALT正常者：通常见于儿童及青年人，多为母婴传播。病毒学有效率<10%。
③儿童：疗效与成人相似。血清ALT较高和HBV DNA水平较低者疗效较好。
(2)HBeAg(-)的慢性乙肝：治疗有效定义为血清HBV DNA阴转(非基因扩增法)，ALT复常。
4项随机对照研究(86例)的有效率为38%～90%不等，对照组为0%～37% 。停药12个月后的持续有效率为10%～47%(平均24%)，对照组为0%。停药后近半数病人出现反弹。延长疗程可提高疗效，疗程12个月者比疗程<6个月者疗效高1倍。
, 百拇医药
(3)对干扰素治疗无效者：重复使用干扰素疗效很差。
(4)HBV DNA阳性的乙肝肝硬化患者：干扰素治疗有可能使20%～40%HBeAg阳性病人ALT升高，并使肝硬化病人出现肝脏失代偿。干扰素治疗对代偿期肝硬化可能是安全和有效的，但对Chikd B或C的肝硬化病人常无效，且能引起细菌感染和肝功能恶化。
(5)干扰素治疗的长期疗效：对干扰素治疗后HBeAg阴转患者随访4～8年，仍有80%～90%的患者保持阴性，但大多数病人血清HBV DNA(PCR法)仍为阳性。HBeAg阴转后5年内，12%～65%病人HBsAg可延期消失。持续病毒学有效者通常肝脏炎症坏死也有改善，但残留肝损伤常常存在。长期有效者似乎肝细胞癌发病危险及肝病相关死亡危险有所降低。
2.剂量及疗程：成人推荐剂量为5 MU/d或10 MU/次，3次/周。儿童为6 MU/m2(最大剂量为10 MU)，3次/周。HBeAg(+)病人疗程为16～24周。HBeAg(-)病人疗程至少12个月，但延长疗程是否能提高持久有效率并不清楚。
, 百拇医药
3.不良反应：有感冒样症状、乏力、脱发、白细胞降低及抑郁等，感冒样症状可在1周后消失，但其它症状可持续整个疗程；干扰素还可使潜在自身免疫性疾病出现症状或使自身免疫性疾病恶化。
(二)拉米夫定
1.疗效
(1)HBeAg(+)慢性乙肝：
①伴持续或间歇性ALT升高者：口服52周拉米夫定，HBeAg阴转率为17%～32%，对照组为6%～12%；HBeAg血清转换率为16%～18%，对照组为4%～6%；HBsAg阴转率<1%，对照组为0；41%～72%的病人ALT恢复正常，对照组为7%～24%。49%～56%患者肝组织学有改善，对照组为23%～25%。
②ALT<正常值2倍者：治疗1年的血清转换率<10%；
, 百拇医药
③亚洲患者与西方白人疗效相近；
④儿童：拉米夫定治疗经验不多，一项对照研究共纳入286例HBeAg(+)慢性乙肝患儿(年龄2～17岁，ALT>1.3倍正常上限值)，剂量为3 mg/kg/d～100 mg/d，共52周。HBeAg血清转换率为23%，对照组为13%。和成年病人一样，治疗前ALT水平>2倍正常上限值(ULN)者，HBeAg血清转换率较高。两组患儿不良反应无显著差异。拉米夫定组HBV变异率为18%。
(2)HBeAg(-)慢性乙型肝炎：有学者报告，拉米夫定治疗24周后，病毒学及生化有效率达63%，血清HBV DNA阴转率为65%(b DNA法)和39%(PCR法)，60%病人肝脏组织学有改善，但绝大多数(90%)病人停药后出现反跳。
(3)干扰素治疗无效的病人：口服拉米夫定治疗有效，HBeAg血清转换率为18%，联用拉米夫定和干扰素不能提高疗效。
, 百拇医药
(4)HBeAg(+)乙肝肝硬化：拉米夫定治疗后临床有改善并可耐受，但什么时候开始治疗疗效最佳，哪些病人疗效最佳，有待确定。
(5)远期疗效：各家报道不一，有报道停药后1年、2年的累计反跳率分别为38%及49%，大多数病人在停止治疗后12个月内出现反跳。
2. 剂量和疗程：肾功能正常(血清肌酐清除率>50 mk/min)和无HIV合并感染成年病人，剂量为100 mg/d，口服。儿童：3 mg/kg/d ，最大剂量为100 mg。肾功能不良者，剂量应相应减少。合并HIV感染者，剂量为150mg，每日2次，并加用其他抗逆转录病毒治疗。
HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人的治疗终点是HBeAg血清转换。
3. 不良反应：通常病人对拉米夫定的耐受性较好，不良反应包括ALT轻度升高(2～3倍)，但对照组病人ALT轻度升高率与此相同。
, 百拇医药
4. 拉米夫定的耐药性：最常见的原因是出现YMDD变异，表现为血清HBV DNA再次转阳，有些病人可出现肝功能恶化及失代偿。根据亚洲地区的研究，治疗1年后YMDD变异发生率为14%～32%，治疗2年、3年和4年后分别增至38%、49%和66%，但继续用药可抑制残存的野生株，使25%的病人出现HBeAg血清转换。用拉米夫定治疗后，HBeAg阴性病人治疗1年、2年后的耐药率分别为0%～27%和10%～56%。
5. 拉米夫定停药后，可引起肝炎急性恶化，并可出现肝功能失代偿。
(三)其它药物：
1.泛昔洛韦：病人耐受性好，能有效抑制HBV复制，但抗病毒作用比拉米夫定差，HBeAg血清转换率为9%；可因出现L180M(L528M)突变而产生耐药性，与拉米夫定可能存在交叉耐药。
2.阿德福韦酯(Adefovir dipivoxik)：是阿德福韦的前体药，临床观察显示，阿德福韦使HBV DNA 降低2～4 kog 对拉米夫定耐药株有抑制作用，但大剂量阿德福韦有肾毒性。
, http://www.100md.com
3.其他抗病毒药：有emtricitabine(FTC)和恩替卡韦(entecavir)等。体外研究表明，恩替卡韦治疗拉米夫定耐药的HBV变异株有效。
(四)联合治疗：联合治疗可以增加抗病毒效果，减少或推迟耐药性的出现，缺点是费用增加，毒性以及药物间的相互作用增加。
1.拉米夫定联合干扰素：疗效尚不肯定。
2.拉米夫定联合泛昔洛韦：短期联合应用，抗病毒效果有协同和相加作用。但是否能提高持久病毒学疗效，减少耐药突变发生率，尚需进一步研究。
(五)HBV 和HDV双重感染：小剂量干扰素对HDV的疗效与安慰剂相近，但大剂量干扰素(9 MU 每周3次，疗程1年)治疗可提高病毒学、生化及组织学疗效。小规模临床研究表明，拉米夫定对HDV无效。
慢乙肝抗病毒治疗的适应证及用法
, 百拇医药
HBeAg
HBV
DNA*
ALT
药物选择及策略
+
+
<
2xULN
拉米夫定或干扰素疗效均较低，可对病人进行观察，待ALT升高后，再考虑抗病毒治疗。
+
, http://www.100md.com
+
>
2xULN
拉米夫定或干扰素治疗。干扰素无效或有干扰素禁忌的病人，可用拉米夫定治疗。
-
+
>
2xULN
拉米夫定或干扰素治疗。需长期治疗。
-
-
<
, 百拇医药 2xULN
不需治疗
+/-
+
肝硬化
代偿期：拉米夫定或干扰素治疗，需严密观察。失代偿期：拉米夫定治疗
+/-
-
肝硬化
代偿期：观察
失代偿期：肝移植
注：* HBV DNA
>105拷贝/ml宝义为阳性 ULN：正常上限值, 百拇医药
本期专刊其它译文摘译自AASLD第53届年会论文汇编。
治疗目的
持续抑制HBV的复制和减轻肝脏病变。
疗效评估指标
⑴血清ALT恢复正常；⑵血清HBV DNA检测阴性(非基因扩增法)；HBeAg阴转(伴或不伴抗HBe阳转)；⑶肝脏组织学改善。
评价抗病毒疗效的方法
, 百拇医药
(一)疗效：
⑴生化疗效：ALT恢复正常；
⑵病毒学疗效：血清HBV DNA阴转(<105拷贝/mk) HBeAg阴转；
⑶组织学疗效：与治疗前活检相比，组织学活动指数降低≥2分；
⑷完全缓解：达上述生化及病毒学疗效，HBeAg阴转。
(二)根据有效时间：
⑴治疗期间持续有效：在整个治疗期间保持疗效；
⑵治疗结束后持续有效：
持续有效6个月：治疗结束后疗效保持6个月
, 百拇医药 持续有效12个月：治疗结束后疗效保持12个月。
治疗药物
(一)干扰素：具有抗病毒、抗增生及免疫调节作用，能有效抑制HBV复制。
1.疗效：
(1)HBeAg(+)慢性乙型肝炎：
①伴持续或间歇性ALT升高者：15项随机对照研究(837例)荟萃分析显示，与对照相比，干扰素可提高病毒学疗效(见表1)，疗程12～24周。
表1
干扰素治疗的病毒学疗效
指标
, 百拇医药
治疗组*
对照组
HBV
DNA阴转率
37%
17%
HEBeAg阴转率
33%
12%
HBeAG血清转换率
两组差异为18%
HBsAg阴转率
7.8%
, 百拇医药
1.8%
ALT复常率
两组差异为23%
* 与对照组相比P<0.01
②伴ALT正常者：通常见于儿童及青年人，多为母婴传播。病毒学有效率<10%。
③儿童：疗效与成人相似。血清ALT较高和HBV DNA水平较低者疗效较好。
(2)HBeAg(-)的慢性乙肝：治疗有效定义为血清HBV DNA阴转(非基因扩增法)，ALT复常。
4项随机对照研究(86例)的有效率为38%～90%不等，对照组为0%～37% 。停药12个月后的持续有效率为10%～47%(平均24%)，对照组为0%。停药后近半数病人出现反弹。延长疗程可提高疗效，疗程12个月者比疗程<6个月者疗效高1倍。
, 百拇医药
(3)对干扰素治疗无效者：重复使用干扰素疗效很差。
(4)HBV DNA阳性的乙肝肝硬化患者：干扰素治疗有可能使20%～40%HBeAg阳性病人ALT升高，并使肝硬化病人出现肝脏失代偿。干扰素治疗对代偿期肝硬化可能是安全和有效的，但对Chikd B或C的肝硬化病人常无效，且能引起细菌感染和肝功能恶化。
(5)干扰素治疗的长期疗效：对干扰素治疗后HBeAg阴转患者随访4～8年，仍有80%～90%的患者保持阴性，但大多数病人血清HBV DNA(PCR法)仍为阳性。HBeAg阴转后5年内，12%～65%病人HBsAg可延期消失。持续病毒学有效者通常肝脏炎症坏死也有改善，但残留肝损伤常常存在。长期有效者似乎肝细胞癌发病危险及肝病相关死亡危险有所降低。
2.剂量及疗程：成人推荐剂量为5 MU/d或10 MU/次，3次/周。儿童为6 MU/m2(最大剂量为10 MU)，3次/周。HBeAg(+)病人疗程为16～24周。HBeAg(-)病人疗程至少12个月，但延长疗程是否能提高持久有效率并不清楚。
, 百拇医药
3.不良反应：有感冒样症状、乏力、脱发、白细胞降低及抑郁等，感冒样症状可在1周后消失，但其它症状可持续整个疗程；干扰素还可使潜在自身免疫性疾病出现症状或使自身免疫性疾病恶化。
(二)拉米夫定
1.疗效
(1)HBeAg(+)慢性乙肝：
①伴持续或间歇性ALT升高者：口服52周拉米夫定，HBeAg阴转率为17%～32%，对照组为6%～12%；HBeAg血清转换率为16%～18%，对照组为4%～6%；HBsAg阴转率<1%，对照组为0；41%～72%的病人ALT恢复正常，对照组为7%～24%。49%～56%患者肝组织学有改善，对照组为23%～25%。
②ALT<正常值2倍者：治疗1年的血清转换率<10%；
, 百拇医药
③亚洲患者与西方白人疗效相近；
④儿童：拉米夫定治疗经验不多，一项对照研究共纳入286例HBeAg(+)慢性乙肝患儿(年龄2～17岁，ALT>1.3倍正常上限值)，剂量为3 mg/kg/d～100 mg/d，共52周。HBeAg血清转换率为23%，对照组为13%。和成年病人一样，治疗前ALT水平>2倍正常上限值(ULN)者，HBeAg血清转换率较高。两组患儿不良反应无显著差异。拉米夫定组HBV变异率为18%。
(2)HBeAg(-)慢性乙型肝炎：有学者报告，拉米夫定治疗24周后，病毒学及生化有效率达63%，血清HBV DNA阴转率为65%(b DNA法)和39%(PCR法)，60%病人肝脏组织学有改善，但绝大多数(90%)病人停药后出现反跳。
(3)干扰素治疗无效的病人：口服拉米夫定治疗有效，HBeAg血清转换率为18%，联用拉米夫定和干扰素不能提高疗效。
, 百拇医药
(4)HBeAg(+)乙肝肝硬化：拉米夫定治疗后临床有改善并可耐受，但什么时候开始治疗疗效最佳，哪些病人疗效最佳，有待确定。
(5)远期疗效：各家报道不一，有报道停药后1年、2年的累计反跳率分别为38%及49%，大多数病人在停止治疗后12个月内出现反跳。
2. 剂量和疗程：肾功能正常(血清肌酐清除率>50 mk/min)和无HIV合并感染成年病人，剂量为100 mg/d，口服。儿童：3 mg/kg/d ，最大剂量为100 mg。肾功能不良者，剂量应相应减少。合并HIV感染者，剂量为150mg，每日2次，并加用其他抗逆转录病毒治疗。
HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人的治疗终点是HBeAg血清转换。
3. 不良反应：通常病人对拉米夫定的耐受性较好，不良反应包括ALT轻度升高(2～3倍)，但对照组病人ALT轻度升高率与此相同。
, 百拇医药
4. 拉米夫定的耐药性：最常见的原因是出现YMDD变异，表现为血清HBV DNA再次转阳，有些病人可出现肝功能恶化及失代偿。根据亚洲地区的研究，治疗1年后YMDD变异发生率为14%～32%，治疗2年、3年和4年后分别增至38%、49%和66%，但继续用药可抑制残存的野生株，使25%的病人出现HBeAg血清转换。用拉米夫定治疗后，HBeAg阴性病人治疗1年、2年后的耐药率分别为0%～27%和10%～56%。
5. 拉米夫定停药后，可引起肝炎急性恶化，并可出现肝功能失代偿。
(三)其它药物：
1.泛昔洛韦：病人耐受性好，能有效抑制HBV复制，但抗病毒作用比拉米夫定差，HBeAg血清转换率为9%；可因出现L180M(L528M)突变而产生耐药性，与拉米夫定可能存在交叉耐药。
2.阿德福韦酯(Adefovir dipivoxik)：是阿德福韦的前体药，临床观察显示，阿德福韦使HBV DNA 降低2～4 kog 对拉米夫定耐药株有抑制作用，但大剂量阿德福韦有肾毒性。
, http://www.100md.com
3.其他抗病毒药：有emtricitabine(FTC)和恩替卡韦(entecavir)等。体外研究表明，恩替卡韦治疗拉米夫定耐药的HBV变异株有效。
(四)联合治疗：联合治疗可以增加抗病毒效果，减少或推迟耐药性的出现，缺点是费用增加，毒性以及药物间的相互作用增加。
1.拉米夫定联合干扰素：疗效尚不肯定。
2.拉米夫定联合泛昔洛韦：短期联合应用，抗病毒效果有协同和相加作用。但是否能提高持久病毒学疗效，减少耐药突变发生率，尚需进一步研究。
(五)HBV 和HDV双重感染：小剂量干扰素对HDV的疗效与安慰剂相近，但大剂量干扰素(9 MU 每周3次，疗程1年)治疗可提高病毒学、生化及组织学疗效。小规模临床研究表明，拉米夫定对HDV无效。
慢乙肝抗病毒治疗的适应证及用法
, 百拇医药
HBeAg
HBV
DNA*
ALT
药物选择及策略
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拉米夫定或干扰素疗效均较低，可对病人进行观察，待ALT升高后，再考虑抗病毒治疗。
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拉米夫定或干扰素治疗。干扰素无效或有干扰素禁忌的病人，可用拉米夫定治疗。
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拉米夫定或干扰素治疗。需长期治疗。
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不需治疗
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肝硬化
代偿期：拉米夫定或干扰素治疗，需严密观察。失代偿期：拉米夫定治疗
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肝硬化
代偿期：观察
失代偿期：肝移植
注：* HBV DNA
>105拷贝/ml宝义为阳性 ULN：正常上限值, 百拇医药