中西医结合诊治重症瘀胆型肝炎①
编者按：本文是继汪承柏教授的《中西医结合诊治慢性乙型肝炎》、《中西医结合诊治慢性重型肝炎》后的第三部分，是贺江平副主任医师在汪承柏教授指导下撰写的，全文经汪承柏教授严格审查修改后完成。本文作者贺江平，女，解放军302医院中西医结合科副主任，副主任医师，中国中西医结合学会常务理事，中国中西医结合学会肝病专业委员会委员，全军中医学会理事。1975年毕业于第四军医大学，1983年脱产参加中国中医研究院“西学中”班。1991年作为国家人事部、卫生部、中医药管理局第一批名老中医学术继承人师从汪承柏教授，1994年结业。“六五”及“七五”期间作为主要研究人员，“八五”期间作为第二牵头人参加及承担国家科委、国家中医药管理局“中医中药治疗重度黄疸肝炎”攻关课题。牵头组织实施“赤丹退黄颗粒”的II、III期临床试验。先后以第一作者发表学术论文20余篇，获全军科技进步二等奖2项，三等奖4项。
前言
瘀胆型肝炎的病因有肝炎病毒、酒精、药物等多种。临床特征表现为皮肤、巩膜黄染及血清总胆红素(TBil-正常值为≤17.1(mol/L)升高。根据TBil值的高低，临床可分为轻度——TBil≤85.5(mol/L，中度——TBil(171.0(mol/L，重度——TBil(171.0(mol/L(临床称之为重症瘀胆型肝炎)三种类型。轻度及中度瘀胆型肝炎有自愈倾向。但急性重症瘀胆型肝炎病程超过1个月者，治疗难度很大，日本将其列为三大难治性疾病之一。慢性重症瘀胆型肝炎治疗难度更大。大多以清热解毒中药及肾上腺皮质激素为治，前者退黄有效率仅为27%，后者有效率虽达60%，但副作用大，停药后反跳率高。近年来虽然有多种西药用于治疗瘀胆型肝炎，但仍未能完全达到顿挫或加速黄疸消退的目的。为此，我们决心从中医中药中探索退黄的有效疗法以改善病人预后。
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一、诊断标准
按照《肝炎防治方案》(中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订，2000年9月西安)规定，瘀胆型肝炎的诊断标准为：起病类似急性黄疸型肝炎，但自觉症状较轻，皮肤瘙痒，粪便灰白，常有明显肝脏肿大，肝功能检查血清总胆红素(Tbil)明显升高，以直接胆红素为主，凝血酶原活动度>60%或应用维生素K1肌注后1周可升至60%以上，血清胆汁酸、(谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、胆固醇水平可明显升高，黄疸持续3周以上，并除外其它原因引起的肝内外梗阻性黄疸者，可诊断为急性瘀胆型肝炎。在慢性肝炎基础上发生上述临床表现者，可诊断为慢性瘀胆型肝炎。
二、中医证治
(一)凉血活血法
1.探明病因病机
瘀胆型肝炎属中医黄疸病范畴。黄疸一症，《内经》首发其端，仲景继之。他在《伤寒论》中明示“阳明病发热汗出，此为热越，不能发黄也。但头汗出，身无汗，齐颈而还，小便不利，渴饮水浆者，此为瘀热在里，身必发黄，茵陈蒿汤主之”。此文论证精深，立方明确，几为我国千古医家治黄之准则。自唐宋至明清，名医辈出，论治綦繁，而其主旨，未逾越仲景范畴。我们用清利法治疗病程短的急性瘀胆型肝炎疗效显著。但对病程超过1个月的急性和慢性重症瘀胆型肝炎，用清利法不仅退黄效果欠佳，而且难以控制其TBil
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的进行性上升，致使不少重症瘀胆型肝炎逐渐演变为重型肝炎而死亡。为此，汪承柏教授自上世纪70年代末开始决心拓宽思路，另辟奚径，觅求新法，以加速黄疸消退。
我们为解决这一难题，分三步进行研究。其一，总结了诊治过的大宗病例；其二，查阅了历代医家著作；其三，引进了大量国外文献资料。在总结大宗病例中发现其共同特征是病程长、血瘀重、里热盛。而这些特点正是瘀胆型肝炎黄疸日渐加深或持久不退的原因。“病久必瘀”，如《张氏医通》中云“以诸黄虽多湿热，然经脉久病，不无瘀血阻滞也”。“瘀久化热”，《诸病源侯论》中云“血瘀在内，则时时体热而发黄”。《临证指南》云“气血不行则发黄”。所以《素问·痿论》中云“肝气热，则胆泻”，“胆泻则发黄”。肝藏血，肝气热则为血热。《寓意草》中说“胆气热，汁满而溢于外，以渐渗于经络，则身目俱黄”。从而确认病程日久之急性和慢性重症瘀胆型肝炎的病因病机是瘀热胶结，其主证为血瘀血热。
从现代医学文献中获悉黄疸加深或持久不退有诸多原因，如胆汁郁积因子(Cholestac
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Factor，CF)、血栓素B2(Thromboxane-B2，TXB2)、肾上腺皮质激素(激素)治疗、牛石胆酸、肝脏微循环障碍等。给大鼠注射细胞松弛素B可引起胆汁排泄减少和毛细胆管微绒毛消失，毛细胆管周围的肝细胞肿胀、大疱形成，部分毛细胆管膜同细胞质分离、漂浮于扩张的毛细胆管膜内等病变。CF引起的病变与之相似。将瘀胆型肝炎病人的CF给犬肠系膜静脉注射，48小时后取肝组织检查，光镜下虽可见肝小叶结构完整，但小叶中心有明显的胆汁郁积现象和胆栓形成，肝细胞内有褐色沉积、星状细胞内见到弥漫性颗粒色素沉着，肝细胞大小不等，甚至有点状坏死及血窦细胞浸润；电镜下见有毛细胆管明显扩张，微绒毛减少乃至消失，滑面小体增加。这些病变与临床上所见到的病毒性肝炎肝内胆汁郁积基本一致。用健康人末梢血经同样方法处理无类似病变。CF主要是抑制毛细胆管胆汁形成，抑制胆汁酸依存部分和非依存部分的排泄而使胆汁流量减少。测定注射CF后胆汁流量，以注射前为100%，注射后1、2、3小时的胆汁流量分别为72%、64%及43%。注射正常人血清未发现胆汁流量改变。因此有胆汁郁积的病人，血清中CF可使黄疸持久不退。我们的临床及动物实验证明，瘀胆型肝炎血浆中有TXB2升高。胆管系统损伤可能是TXB2升高的重要因素。因为胆管系统含有丰富的前列腺素，胆管炎、胆囊收缩、疼痛可释放大量TXB2。肝炎，尤其是慢性瘀胆型肝炎有不同程度的肝内胆管损伤，使花生四烯酸代谢旺盛，致使TXB2含量增加。我们测定肝内胆汁郁积动物的胆管粘膜TXB2含量，发现含量高于1600pg/g。TXB2是强烈的胆管收缩剂而使黄疸加深或持久不退。因此抑制TXB2的产生或降低其浓度，是加速黄疸消退的重要对策。激素可影响胆红素的摄取、影响胆红素代谢的能量及肝脏的屏障功能，消耗细胞色素氧化酶(P450)，从而使胆红素代谢的五个环节均受到影响，故可使胆红素结合与排泄障碍而导致黄疸加深。牛石胆酸是一种对肝细胞有损害的物质。在胆汁郁积时，牛石胆酸含量增加而使胆汁郁积加重。由于瘀胆型肝炎时滑面小体所含的酶活性低下，不能使胆汁酸的类固醇核完全羟化而生成牛石胆酸(单羟胆酸中的一种)。胆汁酸排泄到大肠，在大肠杆菌的作用下发生脱氢生成牛石胆酸，经肠肝循环回到肝脏，一部分经肝脏代谢，一部分保存原状发挥其毒性作用。给鼠注射牛石胆酸后胆汁流量减少，Na+-K+-ATP酶活性下降影响胆红素的代谢使黄疸加重。①, 百拇医药
前言
瘀胆型肝炎的病因有肝炎病毒、酒精、药物等多种。临床特征表现为皮肤、巩膜黄染及血清总胆红素(TBil-正常值为≤17.1(mol/L)升高。根据TBil值的高低，临床可分为轻度——TBil≤85.5(mol/L，中度——TBil(171.0(mol/L，重度——TBil(171.0(mol/L(临床称之为重症瘀胆型肝炎)三种类型。轻度及中度瘀胆型肝炎有自愈倾向。但急性重症瘀胆型肝炎病程超过1个月者，治疗难度很大，日本将其列为三大难治性疾病之一。慢性重症瘀胆型肝炎治疗难度更大。大多以清热解毒中药及肾上腺皮质激素为治，前者退黄有效率仅为27%，后者有效率虽达60%，但副作用大，停药后反跳率高。近年来虽然有多种西药用于治疗瘀胆型肝炎，但仍未能完全达到顿挫或加速黄疸消退的目的。为此，我们决心从中医中药中探索退黄的有效疗法以改善病人预后。
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一、诊断标准
按照《肝炎防治方案》(中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订，2000年9月西安)规定，瘀胆型肝炎的诊断标准为：起病类似急性黄疸型肝炎，但自觉症状较轻，皮肤瘙痒，粪便灰白，常有明显肝脏肿大，肝功能检查血清总胆红素(Tbil)明显升高，以直接胆红素为主，凝血酶原活动度>60%或应用维生素K1肌注后1周可升至60%以上，血清胆汁酸、(谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、胆固醇水平可明显升高，黄疸持续3周以上，并除外其它原因引起的肝内外梗阻性黄疸者，可诊断为急性瘀胆型肝炎。在慢性肝炎基础上发生上述临床表现者，可诊断为慢性瘀胆型肝炎。
二、中医证治
(一)凉血活血法
1.探明病因病机
瘀胆型肝炎属中医黄疸病范畴。黄疸一症，《内经》首发其端，仲景继之。他在《伤寒论》中明示“阳明病发热汗出，此为热越，不能发黄也。但头汗出，身无汗，齐颈而还，小便不利，渴饮水浆者，此为瘀热在里，身必发黄，茵陈蒿汤主之”。此文论证精深，立方明确，几为我国千古医家治黄之准则。自唐宋至明清，名医辈出，论治綦繁，而其主旨，未逾越仲景范畴。我们用清利法治疗病程短的急性瘀胆型肝炎疗效显著。但对病程超过1个月的急性和慢性重症瘀胆型肝炎，用清利法不仅退黄效果欠佳，而且难以控制其TBil
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的进行性上升，致使不少重症瘀胆型肝炎逐渐演变为重型肝炎而死亡。为此，汪承柏教授自上世纪70年代末开始决心拓宽思路，另辟奚径，觅求新法，以加速黄疸消退。
我们为解决这一难题，分三步进行研究。其一，总结了诊治过的大宗病例；其二，查阅了历代医家著作；其三，引进了大量国外文献资料。在总结大宗病例中发现其共同特征是病程长、血瘀重、里热盛。而这些特点正是瘀胆型肝炎黄疸日渐加深或持久不退的原因。“病久必瘀”，如《张氏医通》中云“以诸黄虽多湿热，然经脉久病，不无瘀血阻滞也”。“瘀久化热”，《诸病源侯论》中云“血瘀在内，则时时体热而发黄”。《临证指南》云“气血不行则发黄”。所以《素问·痿论》中云“肝气热，则胆泻”，“胆泻则发黄”。肝藏血，肝气热则为血热。《寓意草》中说“胆气热，汁满而溢于外，以渐渗于经络，则身目俱黄”。从而确认病程日久之急性和慢性重症瘀胆型肝炎的病因病机是瘀热胶结，其主证为血瘀血热。
从现代医学文献中获悉黄疸加深或持久不退有诸多原因，如胆汁郁积因子(Cholestac
, http://www.100md.com
Factor，CF)、血栓素B2(Thromboxane-B2，TXB2)、肾上腺皮质激素(激素)治疗、牛石胆酸、肝脏微循环障碍等。给大鼠注射细胞松弛素B可引起胆汁排泄减少和毛细胆管微绒毛消失，毛细胆管周围的肝细胞肿胀、大疱形成，部分毛细胆管膜同细胞质分离、漂浮于扩张的毛细胆管膜内等病变。CF引起的病变与之相似。将瘀胆型肝炎病人的CF给犬肠系膜静脉注射，48小时后取肝组织检查，光镜下虽可见肝小叶结构完整，但小叶中心有明显的胆汁郁积现象和胆栓形成，肝细胞内有褐色沉积、星状细胞内见到弥漫性颗粒色素沉着，肝细胞大小不等，甚至有点状坏死及血窦细胞浸润；电镜下见有毛细胆管明显扩张，微绒毛减少乃至消失，滑面小体增加。这些病变与临床上所见到的病毒性肝炎肝内胆汁郁积基本一致。用健康人末梢血经同样方法处理无类似病变。CF主要是抑制毛细胆管胆汁形成，抑制胆汁酸依存部分和非依存部分的排泄而使胆汁流量减少。测定注射CF后胆汁流量，以注射前为100%，注射后1、2、3小时的胆汁流量分别为72%、64%及43%。注射正常人血清未发现胆汁流量改变。因此有胆汁郁积的病人，血清中CF可使黄疸持久不退。我们的临床及动物实验证明，瘀胆型肝炎血浆中有TXB2升高。胆管系统损伤可能是TXB2升高的重要因素。因为胆管系统含有丰富的前列腺素，胆管炎、胆囊收缩、疼痛可释放大量TXB2。肝炎，尤其是慢性瘀胆型肝炎有不同程度的肝内胆管损伤，使花生四烯酸代谢旺盛，致使TXB2含量增加。我们测定肝内胆汁郁积动物的胆管粘膜TXB2含量，发现含量高于1600pg/g。TXB2是强烈的胆管收缩剂而使黄疸加深或持久不退。因此抑制TXB2的产生或降低其浓度，是加速黄疸消退的重要对策。激素可影响胆红素的摄取、影响胆红素代谢的能量及肝脏的屏障功能，消耗细胞色素氧化酶(P450)，从而使胆红素代谢的五个环节均受到影响，故可使胆红素结合与排泄障碍而导致黄疸加深。牛石胆酸是一种对肝细胞有损害的物质。在胆汁郁积时，牛石胆酸含量增加而使胆汁郁积加重。由于瘀胆型肝炎时滑面小体所含的酶活性低下，不能使胆汁酸的类固醇核完全羟化而生成牛石胆酸(单羟胆酸中的一种)。胆汁酸排泄到大肠，在大肠杆菌的作用下发生脱氢生成牛石胆酸，经肠肝循环回到肝脏，一部分经肝脏代谢，一部分保存原状发挥其毒性作用。给鼠注射牛石胆酸后胆汁流量减少，Na+-K+-ATP酶活性下降影响胆红素的代谢使黄疸加重。①, 百拇医药