当代治疗勃起功能障碍药物的概况
勃起功能障碍定义及其患病率
男性勃起功能障碍(ED)系指缺乏为获得满意性交活动所需的有效且持久的阴茎勃起的能力，为一种常见的男性科疾病。
1993年美国马萨诸塞州男性老龄化研究(MMAS)报告显示，随机抽取的1290名40～70岁被调查者中，ED患病率是52.0±1.3%，即美国40～70岁男性人群中约有ED1800万人。冷静在1998年对上海市1582名40岁以上的男性进行调查，其结果为ED患病率高达73.1%。目前，全世界ED患者约占男性人口的10%，中国约有5000万名以上男性存在ED问题。
导致ED的病因
正常人的阴茎勃起是一个血管反应的过程，与在海绵体神经调控下的海绵体平滑肌松弛密切相关。当阴茎处于疲软的时候，海绵体平滑肌便呈收缩状态，只有少量血液迅速流入海绵窦。而在躯体或精神的刺激之下，来自中枢神经系统的冲动通过植物神经系统传入阴茎海绵体神经，引起神经递质的释放和进入突触间隙，使海绵体平滑肌呈松弛状态，于是进入阴茎的血液大量增加，阴茎海绵窦因充满血液而膨胀，致使阴茎勃起(动脉反应)。与此同时，阴茎海绵窦因充满血液而膨胀，使海绵体平滑肌受压，阻滞静脉回流，从而维持了阴茎的坚硬勃起。
, 百拇医药
近期性医学研究证实，与阴茎海绵体平滑肌松弛和阴茎勃起密切相关的神经及其神经递质可归纳为下述三大类：肾上腺素能神经递质为去甲肾上腺素，NA)、胆碱能神经递质为乙酰胆碱，Ach)、非肾上腺素能、非胆碱能神经(递质为一氧化氮，NO)等。导致ED的病因通常与阴茎供血不足相关，ED的主要病因及其发病率见表。
ED治疗手段的沿革
在尚未发现治疗ED有效的口服类药物以前，有效的ED非口服类治疗手段主要有：二十世纪70年代的Masters性感集中训练法、阴茎假体置入术；80年代的阴茎海绵体内血管活性药物(所谓化学假体)注射法(ICI)、真空负压缩窄装置(VCD)等；90年代的尿道内给药(如前列腺素E1)和显微血管重建手术等。
这些疗法除了对符合适应证的ED患者是必要的以外，对于大多数ED患者来说，则由于其“非自然性”以及使用不方便、疼痛、阴茎持续性勃起等诸多弊端，一直难以作为首选治疗方案。Jarow等报告，当377例ED患者被明确告知ICI疗法、VCD疗法、口服药物疗法以及手术疗法的不同临床疗效后，仅有3%(11例)患者选择ICI疗法，而79%(297例)患者选择口服药物疗法。
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Jackson等认为，凡能提供自然勃起而不需要借助于外部设备或注射的新型口服药物疗法，最有希望显著提高ED的远期疗效。理想的ED治疗手段应该是符合人类性行为的自然过程。有鉴于此，对于大部分ED患者而言，采用口服药物疗法应是当前首选的理想治疗方案，以改善患者的靶器官中血供状况。
治疗ED口服类药物分类
一、中枢性启动剂
育亨宾 系双向性α2肾上腺素受体阻滞剂。本品可选择性阻断神经节突触前α2肾上腺素受体，使血管平滑肌舒张，增强外周副交感神经张力，降低交感神经张力，由此扩张阴茎动脉，增加阴茎海绵窦血流量，致使阴茎勃起；同时，由于可选择性阻断神经节突触前膜α2肾上腺素受体，却不干扰突触后膜α1肾上腺素受体，因而使阴茎海绵体神经末梢释放更多的去甲肾上腺素(NA)，减少阴茎静脉回流，利于阴茎勃起。该药常用剂量为15～30 mg/d，分3次服用，连服4～8周。该药副作用较少，偶见心悸、尿频、消化不良等。有试验显示，口服该药治疗心因性ED的有效率为46%，安慰剂组为16%；治疗器质性ED的有效率为25%，安慰剂组为11%。该药常与曲拉唑酮合用，但患者的总体满意度较低。
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阿朴吗啡 是作用于大脑运动中枢的多巴胺(DA2)受体激动剂，通过脑内单胺途经而诱发阴茎勃起。该药常用剂量为4～6 mg/d，口服该药治疗ED的有效率为45%～60%，副作用偶见呕吐、恶心、嗜睡等。
溴隐停 是人工合成的麦角生物碱溴代衍生物，为强多巴胺受体激动剂。本品适用于血清在正常范围内的高催乳素症伴ED者。该药常用剂量为2.5～7.5mg/d，副作用有呕吐、恶心和低血压等。
二、中枢性调节剂
1.曲拉唑酮 是5羟色胺(5-HT2)受体阻滞剂，既能阻滞中枢的5-HT2受体，又能阻断外周突触前5-HT2的再摄取 还是α2肾上腺素受体阻滞剂，使阴茎疲软的交感神经管制受阻。该药作为抗抑郁剂应用时发现有阴茎异常勃起现象而引起关注。该药常用剂量为100～200 mg/d，睡前口服。口服该药治疗ED的有效率为65%，安慰剂组为13.6%。主要不良反应为异常勃起和嗜睡等；与育亨宾联用有协同作用。
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2.左旋多巴 自1960年始，L-dopa被广泛用于治疗帕金森病时，发现其具有性欲激发作用而引人注目。该药常用剂量为250～500 mg/d，主要不良反应有呕吐、恶心和精神异常等。
三、外周性启动剂
前列腺素E1 系一种自身活性物质，通过激活腺苷酸环化酶(AC)而增加细胞内cAMP的浓度起作用，具有强大的平滑肌松弛和血管扩张作用，以及抑制阴茎海绵体内肾上腺素能神经的活性 作用于阴茎并引起勃起。该药半衰期短，很少在体内滞留，故发生持续性异常勃起罕见。该药主要用于ICI以治疗ED，常用剂量为每次 10 μg左右，主要不良反应有低血压和头痛等。目前认为，该药1次/天，口服30 mg治疗ED有效，尤其适合于50岁以上及老年人。
四、外周性调节剂
1.酚妥拉明 属咪唑啉类药物，是一种低选择性α肾上腺素受体阻滞剂，可阻断α1型和α2型受体。该药可同时抑制Ad和NA的α样作用，使肾上腺素能神经张力降低，导致阴茎动脉和平滑肌扩张，从而使阴茎勃起。Gwinup G(1988)采用在性交前15分钟将浸润酚妥拉明溶液后的过滤纸片(20～40 mg)贴在ED 患者的口腔黏膜上即可引起阴茎勃起。可使42%心理性及轻度血管性阳萎病人出现勃起。严重血管异常者则勃起反应略差。此疗法简便且无严重副作用。Gwinup G(1988)在《内科学年鉴》上报道，16例ED 患者口服甲磺酸酚妥拉明片50mg，有效率达到69%，而安慰剂组为31%。
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1997年，由美国Zonagen公司与Schering-Pkoug公司联合开发的一种治疗ED的甲磺酸酚妥拉明口服制剂，其商品名为Vasomax。同年5月，Zonagen公司在美国完成了Vasomax的2个重要的Ⅲ期临床试验，结果显示，该药的临床疗效与安慰剂相比具有统计学显著意义。
1998年，印度RHT公司(生殖健康治疗公司)研制出治疗ED的甲磺酸酚妥拉明口服制剂(商品名为Fentokan)。英国31例ED 患者口服Fentokan片50 mg后，有效率达62%，而安慰剂组为28%。印度66例ED 患者口服Fentokan片60 mg后，有效率达72%，而安慰剂组为28%。临床证实，ED 患者口服Fentokan片60 mg后，10分钟可达有效血浓度(40ng/mk)，约15分钟达峰值(60 ng/mk)；而ED 患者口服Vasomax片60 mg后，15分钟血药浓度仅为6.4 ng/mk，约30分钟后达峰值(约22.9 ng/mk)。此外，Immhof等人早先的研究成果证实，ED 患者口服甲磺酸酚妥拉明片40 mg后，10分钟可达血药浓度峰值(27 ng/mk)；而口服Vasomax片40 mg 和60 mg后，约30分钟后才达峰值(分别为16.7 和22.9 ng/mk)。临床有效率亦是前者(69%)较后者(48%与50%)为高，显示临床疗效高低可能与制剂的生物利用度大小相关。
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1999年6月2日，美国第93届泌尿学科年会上，Iwin G公布了有关Zonagen公司提供的Vasomax的Ⅲ期临床试验数据资料：用于治疗轻度和中度的ED患者，在40 mg和80 mg剂量组，分别有51%和53%的患者达到75%的吸收利用度，而对照组仅有38%的患者达到该指标。
2. 西地那非sikdenafik，万艾可 是一种与cGMP有关的、特异性的5型磷酸二脂酶(PDE5)抑制剂。1996年，美国辉瑞Pfizer公司采用西地那非口服疗法治疗ED获得成功。当性刺激时，本品可引起阴茎海绵体内NO的释放，选择性地抑制PDE5，从而维持海绵体内高浓度的cGMP，延长阴茎平滑肌的松弛，增加ED患者阴茎平滑肌的血液供应，产生持续性勃起效应。该药口服吸收快，服药后1小时血药浓度达峰值；半衰期短(3～4小时)，给药1次/天，无明显药物蓄积现象。服用1.25～200 mg不同剂量后，最大血药浓度的平均值与AUC平均值随剂量增加而成正比例地增加；平均血浆清除率为41 L/h，平均稳定分布容积达105 L，该药口服50 mg的平均生物利用度为41%；口服给药1次/天对血压和心率无明显影响。
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来自多中心的最新报告(Bookekk M等1996 Gokdstein等1998 Morakes A等1998 北京医科大学泌尿外科研究所等1999 Rendekk 等1999)证实，口服该药治疗ED的总有效率为70%；ED病例选择合适则安全有效。凡服用含硝酸酯类及其他扩血管药时不可同服该药，有凝血障碍、活动性溃疡、视网膜炎的患者慎用。总而言之，西地那非是一种以其服用方便、作用“自然”(符合性活动规律)、效果肯定、安全性好等为特点的治疗ED的新型口服类药物。
3.左旋精氨酸 左旋精氨酸(L-arginin)系NO供体，口服该药2800 mg治疗ED15例1次/天，口服2周后的有效率为40%，该药无明显毒副作用。
展望
凡能提供自然勃起而不需要借助于外部设备或注射的新型口服药物疗法，最有希望显著提高ED的远期疗效。理想的ED治疗手段应该是符合人类性行为的自然过程。对于大部分ED患者而言，采用口服药物疗法应是当前首选的理想治疗方案。西地那非以其服用方便、作用“自然”(符合性活动规律)、效果肯定、安全性好等特点，已对ED的研究和治疗产生了革命性的推动作用。
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目前我国尚缺少治疗ED的口服类药物的动物模型和筛选规程，以及必须对目前所有的治疗ED的治疗手段作出评估(如治疗前后使用统一标准的问卷调查)，以利于治疗ED的口服类药物的研发和确保药物的有效性。
针对疾病(如糖尿病、甲亢、皮质醇增多症等)和常用治疗药物(如抗高血压药、抗精神失常药、抗雄性激素药、扩血管药等)所致ED，亦应加强病因或作用机制的研究。
近年应加快对传统天然药物的具有治疗ED活性的有效成分进行筛选和研发，以及应用分子生物学技术深入研究ED病因，以探寻ED的基因治疗方法和新药。
综上所述，寻找和研制起效快、疗效确切和毒副作用小的用于治疗ED的口服类药物新品种，具有十分重大的意义。, http://www.100md.com(上海市男科学研究所 王益鑫)
男性勃起功能障碍(ED)系指缺乏为获得满意性交活动所需的有效且持久的阴茎勃起的能力，为一种常见的男性科疾病。
1993年美国马萨诸塞州男性老龄化研究(MMAS)报告显示，随机抽取的1290名40～70岁被调查者中，ED患病率是52.0±1.3%，即美国40～70岁男性人群中约有ED1800万人。冷静在1998年对上海市1582名40岁以上的男性进行调查，其结果为ED患病率高达73.1%。目前，全世界ED患者约占男性人口的10%，中国约有5000万名以上男性存在ED问题。
导致ED的病因
正常人的阴茎勃起是一个血管反应的过程，与在海绵体神经调控下的海绵体平滑肌松弛密切相关。当阴茎处于疲软的时候，海绵体平滑肌便呈收缩状态，只有少量血液迅速流入海绵窦。而在躯体或精神的刺激之下，来自中枢神经系统的冲动通过植物神经系统传入阴茎海绵体神经，引起神经递质的释放和进入突触间隙，使海绵体平滑肌呈松弛状态，于是进入阴茎的血液大量增加，阴茎海绵窦因充满血液而膨胀，致使阴茎勃起(动脉反应)。与此同时，阴茎海绵窦因充满血液而膨胀，使海绵体平滑肌受压，阻滞静脉回流，从而维持了阴茎的坚硬勃起。
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近期性医学研究证实，与阴茎海绵体平滑肌松弛和阴茎勃起密切相关的神经及其神经递质可归纳为下述三大类：肾上腺素能神经递质为去甲肾上腺素，NA)、胆碱能神经递质为乙酰胆碱，Ach)、非肾上腺素能、非胆碱能神经(递质为一氧化氮，NO)等。导致ED的病因通常与阴茎供血不足相关，ED的主要病因及其发病率见表。
ED治疗手段的沿革
在尚未发现治疗ED有效的口服类药物以前，有效的ED非口服类治疗手段主要有：二十世纪70年代的Masters性感集中训练法、阴茎假体置入术；80年代的阴茎海绵体内血管活性药物(所谓化学假体)注射法(ICI)、真空负压缩窄装置(VCD)等；90年代的尿道内给药(如前列腺素E1)和显微血管重建手术等。
这些疗法除了对符合适应证的ED患者是必要的以外，对于大多数ED患者来说，则由于其“非自然性”以及使用不方便、疼痛、阴茎持续性勃起等诸多弊端，一直难以作为首选治疗方案。Jarow等报告，当377例ED患者被明确告知ICI疗法、VCD疗法、口服药物疗法以及手术疗法的不同临床疗效后，仅有3%(11例)患者选择ICI疗法，而79%(297例)患者选择口服药物疗法。
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Jackson等认为，凡能提供自然勃起而不需要借助于外部设备或注射的新型口服药物疗法，最有希望显著提高ED的远期疗效。理想的ED治疗手段应该是符合人类性行为的自然过程。有鉴于此，对于大部分ED患者而言，采用口服药物疗法应是当前首选的理想治疗方案，以改善患者的靶器官中血供状况。
治疗ED口服类药物分类
一、中枢性启动剂
育亨宾 系双向性α2肾上腺素受体阻滞剂。本品可选择性阻断神经节突触前α2肾上腺素受体，使血管平滑肌舒张，增强外周副交感神经张力，降低交感神经张力，由此扩张阴茎动脉，增加阴茎海绵窦血流量，致使阴茎勃起；同时，由于可选择性阻断神经节突触前膜α2肾上腺素受体，却不干扰突触后膜α1肾上腺素受体，因而使阴茎海绵体神经末梢释放更多的去甲肾上腺素(NA)，减少阴茎静脉回流，利于阴茎勃起。该药常用剂量为15～30 mg/d，分3次服用，连服4～8周。该药副作用较少，偶见心悸、尿频、消化不良等。有试验显示，口服该药治疗心因性ED的有效率为46%，安慰剂组为16%；治疗器质性ED的有效率为25%，安慰剂组为11%。该药常与曲拉唑酮合用，但患者的总体满意度较低。
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阿朴吗啡 是作用于大脑运动中枢的多巴胺(DA2)受体激动剂，通过脑内单胺途经而诱发阴茎勃起。该药常用剂量为4～6 mg/d，口服该药治疗ED的有效率为45%～60%，副作用偶见呕吐、恶心、嗜睡等。
溴隐停 是人工合成的麦角生物碱溴代衍生物，为强多巴胺受体激动剂。本品适用于血清在正常范围内的高催乳素症伴ED者。该药常用剂量为2.5～7.5mg/d，副作用有呕吐、恶心和低血压等。
二、中枢性调节剂
1.曲拉唑酮 是5羟色胺(5-HT2)受体阻滞剂，既能阻滞中枢的5-HT2受体，又能阻断外周突触前5-HT2的再摄取 还是α2肾上腺素受体阻滞剂，使阴茎疲软的交感神经管制受阻。该药作为抗抑郁剂应用时发现有阴茎异常勃起现象而引起关注。该药常用剂量为100～200 mg/d，睡前口服。口服该药治疗ED的有效率为65%，安慰剂组为13.6%。主要不良反应为异常勃起和嗜睡等；与育亨宾联用有协同作用。
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2.左旋多巴 自1960年始，L-dopa被广泛用于治疗帕金森病时，发现其具有性欲激发作用而引人注目。该药常用剂量为250～500 mg/d，主要不良反应有呕吐、恶心和精神异常等。
三、外周性启动剂
前列腺素E1 系一种自身活性物质，通过激活腺苷酸环化酶(AC)而增加细胞内cAMP的浓度起作用，具有强大的平滑肌松弛和血管扩张作用，以及抑制阴茎海绵体内肾上腺素能神经的活性 作用于阴茎并引起勃起。该药半衰期短，很少在体内滞留，故发生持续性异常勃起罕见。该药主要用于ICI以治疗ED，常用剂量为每次 10 μg左右，主要不良反应有低血压和头痛等。目前认为，该药1次/天，口服30 mg治疗ED有效，尤其适合于50岁以上及老年人。
四、外周性调节剂
1.酚妥拉明 属咪唑啉类药物，是一种低选择性α肾上腺素受体阻滞剂，可阻断α1型和α2型受体。该药可同时抑制Ad和NA的α样作用，使肾上腺素能神经张力降低，导致阴茎动脉和平滑肌扩张，从而使阴茎勃起。Gwinup G(1988)采用在性交前15分钟将浸润酚妥拉明溶液后的过滤纸片(20～40 mg)贴在ED 患者的口腔黏膜上即可引起阴茎勃起。可使42%心理性及轻度血管性阳萎病人出现勃起。严重血管异常者则勃起反应略差。此疗法简便且无严重副作用。Gwinup G(1988)在《内科学年鉴》上报道，16例ED 患者口服甲磺酸酚妥拉明片50mg，有效率达到69%，而安慰剂组为31%。
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1997年，由美国Zonagen公司与Schering-Pkoug公司联合开发的一种治疗ED的甲磺酸酚妥拉明口服制剂，其商品名为Vasomax。同年5月，Zonagen公司在美国完成了Vasomax的2个重要的Ⅲ期临床试验，结果显示，该药的临床疗效与安慰剂相比具有统计学显著意义。
1998年，印度RHT公司(生殖健康治疗公司)研制出治疗ED的甲磺酸酚妥拉明口服制剂(商品名为Fentokan)。英国31例ED 患者口服Fentokan片50 mg后，有效率达62%，而安慰剂组为28%。印度66例ED 患者口服Fentokan片60 mg后，有效率达72%，而安慰剂组为28%。临床证实，ED 患者口服Fentokan片60 mg后，10分钟可达有效血浓度(40ng/mk)，约15分钟达峰值(60 ng/mk)；而ED 患者口服Vasomax片60 mg后，15分钟血药浓度仅为6.4 ng/mk，约30分钟后达峰值(约22.9 ng/mk)。此外，Immhof等人早先的研究成果证实，ED 患者口服甲磺酸酚妥拉明片40 mg后，10分钟可达血药浓度峰值(27 ng/mk)；而口服Vasomax片40 mg 和60 mg后，约30分钟后才达峰值(分别为16.7 和22.9 ng/mk)。临床有效率亦是前者(69%)较后者(48%与50%)为高，显示临床疗效高低可能与制剂的生物利用度大小相关。
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1999年6月2日，美国第93届泌尿学科年会上，Iwin G公布了有关Zonagen公司提供的Vasomax的Ⅲ期临床试验数据资料：用于治疗轻度和中度的ED患者，在40 mg和80 mg剂量组，分别有51%和53%的患者达到75%的吸收利用度，而对照组仅有38%的患者达到该指标。
2. 西地那非sikdenafik，万艾可 是一种与cGMP有关的、特异性的5型磷酸二脂酶(PDE5)抑制剂。1996年，美国辉瑞Pfizer公司采用西地那非口服疗法治疗ED获得成功。当性刺激时，本品可引起阴茎海绵体内NO的释放，选择性地抑制PDE5，从而维持海绵体内高浓度的cGMP，延长阴茎平滑肌的松弛，增加ED患者阴茎平滑肌的血液供应，产生持续性勃起效应。该药口服吸收快，服药后1小时血药浓度达峰值；半衰期短(3～4小时)，给药1次/天，无明显药物蓄积现象。服用1.25～200 mg不同剂量后，最大血药浓度的平均值与AUC平均值随剂量增加而成正比例地增加；平均血浆清除率为41 L/h，平均稳定分布容积达105 L，该药口服50 mg的平均生物利用度为41%；口服给药1次/天对血压和心率无明显影响。
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来自多中心的最新报告(Bookekk M等1996 Gokdstein等1998 Morakes A等1998 北京医科大学泌尿外科研究所等1999 Rendekk 等1999)证实，口服该药治疗ED的总有效率为70%；ED病例选择合适则安全有效。凡服用含硝酸酯类及其他扩血管药时不可同服该药，有凝血障碍、活动性溃疡、视网膜炎的患者慎用。总而言之，西地那非是一种以其服用方便、作用“自然”(符合性活动规律)、效果肯定、安全性好等为特点的治疗ED的新型口服类药物。
3.左旋精氨酸 左旋精氨酸(L-arginin)系NO供体，口服该药2800 mg治疗ED15例1次/天，口服2周后的有效率为40%，该药无明显毒副作用。
展望
凡能提供自然勃起而不需要借助于外部设备或注射的新型口服药物疗法，最有希望显著提高ED的远期疗效。理想的ED治疗手段应该是符合人类性行为的自然过程。对于大部分ED患者而言，采用口服药物疗法应是当前首选的理想治疗方案。西地那非以其服用方便、作用“自然”(符合性活动规律)、效果肯定、安全性好等特点，已对ED的研究和治疗产生了革命性的推动作用。
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目前我国尚缺少治疗ED的口服类药物的动物模型和筛选规程，以及必须对目前所有的治疗ED的治疗手段作出评估(如治疗前后使用统一标准的问卷调查)，以利于治疗ED的口服类药物的研发和确保药物的有效性。
针对疾病(如糖尿病、甲亢、皮质醇增多症等)和常用治疗药物(如抗高血压药、抗精神失常药、抗雄性激素药、扩血管药等)所致ED，亦应加强病因或作用机制的研究。
近年应加快对传统天然药物的具有治疗ED活性的有效成分进行筛选和研发，以及应用分子生物学技术深入研究ED病因，以探寻ED的基因治疗方法和新药。
综上所述，寻找和研制起效快、疗效确切和毒副作用小的用于治疗ED的口服类药物新品种，具有十分重大的意义。, http://www.100md.com(上海市男科学研究所 王益鑫)