下丘脑-垂体性闭经
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【概述】
正常月经是由中枢神经系统、下丘脑-垂体前叶和卵巢功能之间相互调节而控制的。任何因素直接或间接影响下丘脑-垂体功能，导致下丘脑分泌促性腺释放激素(GnRH)，以及垂体前叶分泌促性腺激素(GnH)的功能低下或紊乱，从而影响卵巢功能引起3个月以上的停经时，称之为下丘脑-垂体性闭经(hypothalamic-pituitary amenorrhea)。
【发病机制】
(一)下丘脑性闭经 引起下丘脑性闭经的原因有：
1.精神、神经因素 精神紧张、恐惧、忧虑、环境改变，地区迁移，以及寒冷刺激等，都可导致闭经。由于来自体内外各种刺激引起中枢神经、下丘脑之间功能失调而影响垂体功能，其中黄体生成激素(LH)最易受到影响，使排卵功能发生障碍，当抑制程度加剧、卵泡刺激素(FSH)受到影响时，卵泡发育发生障碍而导致闭经。
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2.颅内器质性病变 如泌乳素瘤、颅咽管瘤、松果体瘤、丘脑肿瘤、第三脑室肿瘤等；先天性畸形(错构瘤)；炎症(如急性软脑膜炎和慢性肉芽肿性损害--结核性脑膜炎)；结节病，黄色瘤及组织细胞病等；血管性损害(如出血、梗死、缺血、毛细血管增生及脂肪栓塞等)；创伤、变性、血卟啉病，Wernicke综合征(维生素B族缺乏所致脑部出血坏死性损害)；以上病变均可导致下丘脑功能紊乱而致闭经。
3.慢性消耗性疾病 如慢性肝、肾疾病、结核病、严重贫血以及胃肠功能紊乱等引起的营养不良，都可通过下丘脑影响垂体前叶功能及子宫内膜对性激素的敏感性。又因营养缺乏，可影响垂体前叶对GnH的合成与分泌而致闭经。
4.肥胖生殖无能性营养不良症(dystrophiaadiposo-genital)由于下丘脑及其周围组织的病变使下丘脑-垂体之间的神经体液联系失常，表现有肥胖、闭经、生殖器官及第二性征发育不全，尿崩症以及智力发育不全或减退等现象。
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5.药物影响 例如妇女在使用避孕药后少数引起继发闭经，主要对GnRH的暂时性抑制，从而抑制垂体FSH与LH的正常周期性分泌所致。此外，利血平、氯丙嗪、α-甲基多巴等药物亦可导致闭经和溢乳。
6.泌乳闭经综合征 由于下丘脑泌乳素释放抑制因子(PIF)分泌减少，致垂体泌乳素(PRL)分泌增多，产生泌乳。因PRL能竞争性地抑制卵巢GnH受体，从而导致闭经，形成闭经-溢乳综合征。
7.多囊卵巢 年轻妇女、闭经、不育、多毛、肥胖以及卵巢呈多囊性增大等。
8.其他内分泌腺疾病影响 如甲状腺功能减退或亢进、肾上腺皮质功能减退或亢进及糖尿病等，都能通过下丘脑影响垂体GnH的分泌而致闭经。肾上腺性变态综合征中雄激素增多引起闭经。
(二)垂体性闭经 由于垂体器质性病变或功能失调，影响GnH的分泌，从而影响卵巢功能引起闭经。
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1.垂体受损 垂体瘤增大可压迫具有分泌GnH功能的细胞；垂体放疗或手术后，脑外伤、颅内炎症等可破坏垂体组织；产后大出血可造成垂体血供障碍而有缺血坏死。上述情况均可使垂体GnH分泌减少而致闭经。
2.原发性垂体促性腺功能低下 此病罕见，患者卵巢有始基卵泡，但因垂体GnH分泌低下，卵泡不能生长发育，故为原发性闭经，其内外生殖器官幼稚，第二性征不发育，细胞内性染色质为阳性，核型为46XX，用促性腺激素治疗有效。
【诊断说明】
(一)详问病史 通过病史和检查首先摒除生理性闭经或生殖器官病变。进一步了解闭经前有否环境变迁、精神创伤、慢性疾患、应用避孕药及有关镇静剂和抗交感神经药物、视力、视野改变、头痛、肥胖及其他内分泌腺瘤的特征。
(二)辅助诊断
, 百拇医药 1.撤血试验 ①孕酮撤血试验：撤药后出血者，提示病变在下丘脑-垂体；②雌激素撤血试验：撤药后无出血者，提示病变部位在子宫。
2.卵巢功能的测定 测定卵巢功能的方法有：基础体温、子宫颈粘液检查、阴道脱落细胞涂片，测定血、尿中雌激素和孕激素水平等。通过卵巢功能的测定可以鉴别闭经的原因是在靶器官或在卵巢或卵巢以上的某个环节。当卵巢有排卵功能时其闭经原因不在卵巢而可能在子宫或阴道，从而排除垂体性闭经。了解卵巢功能有助于指导用药。
3.垂体功能测定 临床上FSH增高的意义较大，如FSH高于40IU/L提示卵巢功能已衰竭。如LH低于51U/L表示促性腺激素功能不足。若FSH和LH都降低，常提示垂体更高中枢功能低落。24小时尿FSH的排出量大于52.8小白鼠子宫单位，则病因在卵巢。血清PRL测定，本征约有20%的病人有高泌乳素血症存在。
4.黄体生成激素释放激素(LRH)兴奋试验 测垂体对下丘脑LRH的反应。如果反应在基数的3倍左右者说明垂体功能正常而病因在下丘脑。基数低、反应差或无反应者，病因在垂体。其中部分是由于垂体在长期抑制状态下出现的惰性反应。故一次注射LRH无反应或反应迟钝，必须重复试验，经多次试验均无反应时，才有较大的临床意义。
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5.其他诊断措施 如颅内蝶鞍区摄片、CT扫描及核磁共振以及眼底检查等，以摒除垂体肿瘤；24小时尿17-OHCS、17-KS测定和甲状腺功能测定等；腹腔镜检查，可直接观察子宫、输卵管和卵巢的形态与病变情况。
【治疗说明】
(一)一般处理 精神、神经因素所致，须进行思想解释工作，清除顾虑，去除紧张因素。治好慢性疾病，增加营养。药物所致者必须立即停药。
(二)激素疗法
1.卵巢类固醇
(1)雌激素和孕激素的顺序周期疗法：己烯雌酚每天0.5～1.0mg共20天，在服药最后5天时加用黄体酮每天10mg肌肉注射，共5天，停药后3天左右有撤药性出血。第二次于月经第5～7天开始服药，连续3次为一疗程。此法用药剂量会抑制垂体功能，故不宜长期应用，治疗目的是加强子宫内膜对卵巢性激素的反应性，以及希望在停药后的回跳作用使垂体功能恢复正常。
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(2)雌激素：己烯雌酚0.25mg，每晚一次，共20天，于月经来潮后6天开始第二周期服药，可连用3～6个周期，少量雌激素有促进脑垂体功能的作用，它能增强垂体对下丘脑LRH的敏感性，加速垂体促性腺激素功能的恢复。
(3)口服避孕药(合成激素及孕激素合并疗法)：于月经第5天开始每月服22天共3～6个月。其作用原理同雌激素和孕激素的顺序周期疗法。
2.垂体促性腺激素疗法 适用于垂体促性腺功能不足的闭经，首先用促使卵泡生长发育的制剂(从绝经期妇女小便提纯的卵泡成熟激素HMG)剂量大约每天75～1501U7～10天，每天取阴道涂片和宫颈粘液要求达到接近卵泡成熟水平或测24小时尿内雌激素含量为50μg时即停药。如10天无反应则应停止治疗，有反应者则在第15天开始用绒毛膜促性腺激素(HCG)每天或隔天肌肉注射1，000IU，总剂量为3，000～5，000IU。
3.氯米芬(氯芪酚胺)每天50mg于月经第5天开始，连续5天，若无效者可增加到每天100mg，每月总量不宜超过500mg。可在停药后5～10天加用HCG，1，000IU肌注，每天或隔日1次，总共3～5次。
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4.LRH适用于下丘脑型闭经，有中期冲击法和持续刺激法，中期冲击法适用于卵泡能够达到较为成熟的病例，剂量100μg每天2次，共1～2天，于月经第12～14天肌肉注射。持续刺激法则用于卵泡发育差的病例，剂量50～100μg每隔天1次，共5～6次，于月经第3～5天开始肌肉注射，随后加用100μg每天2次的冲击法1天。
5.甲状腺-肾上腺皮质激素、性激素替代疗法，适用于全垂体功能衰退引起的多腺体功能减退者。
(三)溴隐亭(bromocryptine) 适用于溢乳-闭经，剂量为2.5mg，每日2～3次，能抑制PRL的分泌，恢复卵巢功能。
(四)手术和放射疗法 适用于下丘脑和垂体肿瘤。患多囊卵巢者可行双侧卵巢楔形切除术。, 百拇医药
正常月经是由中枢神经系统、下丘脑-垂体前叶和卵巢功能之间相互调节而控制的。任何因素直接或间接影响下丘脑-垂体功能，导致下丘脑分泌促性腺释放激素(GnRH)，以及垂体前叶分泌促性腺激素(GnH)的功能低下或紊乱，从而影响卵巢功能引起3个月以上的停经时，称之为下丘脑-垂体性闭经(hypothalamic-pituitary amenorrhea)。
【发病机制】
(一)下丘脑性闭经 引起下丘脑性闭经的原因有：
1.精神、神经因素 精神紧张、恐惧、忧虑、环境改变，地区迁移，以及寒冷刺激等，都可导致闭经。由于来自体内外各种刺激引起中枢神经、下丘脑之间功能失调而影响垂体功能，其中黄体生成激素(LH)最易受到影响，使排卵功能发生障碍，当抑制程度加剧、卵泡刺激素(FSH)受到影响时，卵泡发育发生障碍而导致闭经。
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2.颅内器质性病变 如泌乳素瘤、颅咽管瘤、松果体瘤、丘脑肿瘤、第三脑室肿瘤等；先天性畸形(错构瘤)；炎症(如急性软脑膜炎和慢性肉芽肿性损害--结核性脑膜炎)；结节病，黄色瘤及组织细胞病等；血管性损害(如出血、梗死、缺血、毛细血管增生及脂肪栓塞等)；创伤、变性、血卟啉病，Wernicke综合征(维生素B族缺乏所致脑部出血坏死性损害)；以上病变均可导致下丘脑功能紊乱而致闭经。
3.慢性消耗性疾病 如慢性肝、肾疾病、结核病、严重贫血以及胃肠功能紊乱等引起的营养不良，都可通过下丘脑影响垂体前叶功能及子宫内膜对性激素的敏感性。又因营养缺乏，可影响垂体前叶对GnH的合成与分泌而致闭经。
4.肥胖生殖无能性营养不良症(dystrophiaadiposo-genital)由于下丘脑及其周围组织的病变使下丘脑-垂体之间的神经体液联系失常，表现有肥胖、闭经、生殖器官及第二性征发育不全，尿崩症以及智力发育不全或减退等现象。
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5.药物影响 例如妇女在使用避孕药后少数引起继发闭经，主要对GnRH的暂时性抑制，从而抑制垂体FSH与LH的正常周期性分泌所致。此外，利血平、氯丙嗪、α-甲基多巴等药物亦可导致闭经和溢乳。
6.泌乳闭经综合征 由于下丘脑泌乳素释放抑制因子(PIF)分泌减少，致垂体泌乳素(PRL)分泌增多，产生泌乳。因PRL能竞争性地抑制卵巢GnH受体，从而导致闭经，形成闭经-溢乳综合征。
7.多囊卵巢 年轻妇女、闭经、不育、多毛、肥胖以及卵巢呈多囊性增大等。
8.其他内分泌腺疾病影响 如甲状腺功能减退或亢进、肾上腺皮质功能减退或亢进及糖尿病等，都能通过下丘脑影响垂体GnH的分泌而致闭经。肾上腺性变态综合征中雄激素增多引起闭经。
(二)垂体性闭经 由于垂体器质性病变或功能失调，影响GnH的分泌，从而影响卵巢功能引起闭经。
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1.垂体受损 垂体瘤增大可压迫具有分泌GnH功能的细胞；垂体放疗或手术后，脑外伤、颅内炎症等可破坏垂体组织；产后大出血可造成垂体血供障碍而有缺血坏死。上述情况均可使垂体GnH分泌减少而致闭经。
2.原发性垂体促性腺功能低下 此病罕见，患者卵巢有始基卵泡，但因垂体GnH分泌低下，卵泡不能生长发育，故为原发性闭经，其内外生殖器官幼稚，第二性征不发育，细胞内性染色质为阳性，核型为46XX，用促性腺激素治疗有效。
【诊断说明】
(一)详问病史 通过病史和检查首先摒除生理性闭经或生殖器官病变。进一步了解闭经前有否环境变迁、精神创伤、慢性疾患、应用避孕药及有关镇静剂和抗交感神经药物、视力、视野改变、头痛、肥胖及其他内分泌腺瘤的特征。
(二)辅助诊断
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2.卵巢功能的测定 测定卵巢功能的方法有：基础体温、子宫颈粘液检查、阴道脱落细胞涂片，测定血、尿中雌激素和孕激素水平等。通过卵巢功能的测定可以鉴别闭经的原因是在靶器官或在卵巢或卵巢以上的某个环节。当卵巢有排卵功能时其闭经原因不在卵巢而可能在子宫或阴道，从而排除垂体性闭经。了解卵巢功能有助于指导用药。
3.垂体功能测定 临床上FSH增高的意义较大，如FSH高于40IU/L提示卵巢功能已衰竭。如LH低于51U/L表示促性腺激素功能不足。若FSH和LH都降低，常提示垂体更高中枢功能低落。24小时尿FSH的排出量大于52.8小白鼠子宫单位，则病因在卵巢。血清PRL测定，本征约有20%的病人有高泌乳素血症存在。
4.黄体生成激素释放激素(LRH)兴奋试验 测垂体对下丘脑LRH的反应。如果反应在基数的3倍左右者说明垂体功能正常而病因在下丘脑。基数低、反应差或无反应者，病因在垂体。其中部分是由于垂体在长期抑制状态下出现的惰性反应。故一次注射LRH无反应或反应迟钝，必须重复试验，经多次试验均无反应时，才有较大的临床意义。
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5.其他诊断措施 如颅内蝶鞍区摄片、CT扫描及核磁共振以及眼底检查等，以摒除垂体肿瘤；24小时尿17-OHCS、17-KS测定和甲状腺功能测定等；腹腔镜检查，可直接观察子宫、输卵管和卵巢的形态与病变情况。
【治疗说明】
(一)一般处理 精神、神经因素所致，须进行思想解释工作，清除顾虑，去除紧张因素。治好慢性疾病，增加营养。药物所致者必须立即停药。
(二)激素疗法
1.卵巢类固醇
(1)雌激素和孕激素的顺序周期疗法：己烯雌酚每天0.5～1.0mg共20天，在服药最后5天时加用黄体酮每天10mg肌肉注射，共5天，停药后3天左右有撤药性出血。第二次于月经第5～7天开始服药，连续3次为一疗程。此法用药剂量会抑制垂体功能，故不宜长期应用，治疗目的是加强子宫内膜对卵巢性激素的反应性，以及希望在停药后的回跳作用使垂体功能恢复正常。
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(2)雌激素：己烯雌酚0.25mg，每晚一次，共20天，于月经来潮后6天开始第二周期服药，可连用3～6个周期，少量雌激素有促进脑垂体功能的作用，它能增强垂体对下丘脑LRH的敏感性，加速垂体促性腺激素功能的恢复。
(3)口服避孕药(合成激素及孕激素合并疗法)：于月经第5天开始每月服22天共3～6个月。其作用原理同雌激素和孕激素的顺序周期疗法。
2.垂体促性腺激素疗法 适用于垂体促性腺功能不足的闭经，首先用促使卵泡生长发育的制剂(从绝经期妇女小便提纯的卵泡成熟激素HMG)剂量大约每天75～1501U7～10天，每天取阴道涂片和宫颈粘液要求达到接近卵泡成熟水平或测24小时尿内雌激素含量为50μg时即停药。如10天无反应则应停止治疗，有反应者则在第15天开始用绒毛膜促性腺激素(HCG)每天或隔天肌肉注射1，000IU，总剂量为3，000～5，000IU。
3.氯米芬(氯芪酚胺)每天50mg于月经第5天开始，连续5天，若无效者可增加到每天100mg，每月总量不宜超过500mg。可在停药后5～10天加用HCG，1，000IU肌注，每天或隔日1次，总共3～5次。
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4.LRH适用于下丘脑型闭经，有中期冲击法和持续刺激法，中期冲击法适用于卵泡能够达到较为成熟的病例，剂量100μg每天2次，共1～2天，于月经第12～14天肌肉注射。持续刺激法则用于卵泡发育差的病例，剂量50～100μg每隔天1次，共5～6次，于月经第3～5天开始肌肉注射，随后加用100μg每天2次的冲击法1天。
5.甲状腺-肾上腺皮质激素、性激素替代疗法，适用于全垂体功能衰退引起的多腺体功能减退者。
(三)溴隐亭(bromocryptine) 适用于溢乳-闭经，剂量为2.5mg，每日2～3次，能抑制PRL的分泌，恢复卵巢功能。
(四)手术和放射疗法 适用于下丘脑和垂体肿瘤。患多囊卵巢者可行双侧卵巢楔形切除术。, 百拇医药