外源性过敏性肺泡炎
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【概述】
外源性过敏性肺泡炎(extrinsic allergic alveolitis)是反复吸入某些具有抗原性的有机粉尘所引起的过敏性肺泡炎，常同时累及终末细支气管。美国文献多用过敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis)的名称。国内报道的主要有农民肺、蔗渣工肺、蘑菇工肺、饲鹦鹉工肺和湿化器肺等。虽然其病因甚多，但病理、临床症状、体征和X线表现等极为相似。
【诊断】
外源性过敏性肺泡炎的肺部症状无特异性，本病的诊断应根据接触史，典型的临床症状，肺部体征，胸部X线表现，血清沉淀抗体测定，支气管肺泡灌洗，肺功能检查等进行综合分析，作出正确诊断。
【治疗措施】
完全避免接触致病有机粉尘是最根本的防治措施。改善生产环境，注意防尘，通风，严格遵守操作规程如收割的干草和谷物应晒干后入仓；饲养禽类的场所经常清洁，妥善处理鸟粪；湿化器和空调系统中的水保持清洁，避免污染；对在有机粉尘污染环境中的作业者，宜定期作医学监护。有明显的慢性呼吸系统疾病如慢性喘息型支气管炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺气肿和有过敏性体质者，不宜从事密切接触有机粉尘工种。
, 百拇医药
一旦患病，应立即脱离接触环境，卧床休息，呼吸困难和紫绀显著者应给予氧疗。急性期患者采用对症治疗和短期大剂量激素治疗，泼尼松60mg/d，口服4周后，逐渐减量，直至停用，有良好效果。另外应避免再度接触已知的致病抗原。慢性期激素亦可试用，但疗效多不理想。
【病因学】
外源性过敏性肺泡炎病因甚多，常见的有含放线菌和真菌孢子、动植物蛋白质、细菌及其产物、昆虫抗原和某些化学物质等有机尘埃。有些尘埃的抗原性质至今尚未明确。一般认为，农民肺的病因主要是普通高温放线菌。近年来，国内学者相继报道了另一株与农民肺有关的高温放线菌一热吸水链霉菌。在许多抗原中，以嗜热放线菌最为常见和重要，特别是微小多孢子菌，其次是普通高温放线菌。该菌具有真菌的形态，但属于细菌。在潮湿、温热、霉烂的有机物中孳生，堆肥、泥土、食物和污染的水中含大量该菌。农民吸入发霉的干草、谷物和蔗末等常易发病。种植蘑菇的肥料和生产环境的空气中存在较多嗜热放线菌，并以普通高温放线菌为主，种植者吸入可导致蘑菇工肺。禽类饲养者肺(如饲鸽工肺、饲鹦鹉工肺等)是由于鸟血清、鸟粪排泄物、鸟羽粉霜和鸟卵等所引起。有人认为鸽羽毛上的粉霜是一种约1μm大小的角蛋白微粒抗原，其致病作用较鸽血清及排泄物更为重要。另有国内报道的绢纺织工人吸入车间空气中的桑蚕丝粉尘(可能为丝胶蛋白)而引起过敏性肺泡炎。湿化器、空调器肺的病因是白色嗜热放线菌。化学工业中应用颇广的甲苯二异氰化物、邻苯二酸酐等吸入后，其半抗原作用也可能引起过敏性肺泡炎。关于烟草种植者、茶叶种植者病等，其抗原性质尚未完全清楚。
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【发病机理】
近年来认为外源性过敏性肺泡炎为免疫复合物疾病，Ⅲ型变态反应是其重要机制，也涉及Ⅳ型变态反应。补体系统激活有其重要意义，而激活的肺泡巨噬细胞可能是发病机制的中心环节。
(一)补体介导的Ⅲ型变态反应 在已致敏个体再次接触抗原后4～8小时发病。皮内注射抗原后4～6小时可发生Arthus反应，并在反应部位的皮肤标本中发现IgG和补体的沉淀物。多数患者血清中可找到相应抗原的沉淀抗体(属IgG)。应用抗原作支气管激发试验可出现与临床外源性过敏性肺泡炎相同的肺功能改变。故本病与补体介导Ⅲ型变态反应有关，免疫复合物具有重要意义。
(二)T淋巴细胞介导的Ⅳ型变态反应 近年来注意到Ⅳ型变态反应在本病发病中起重要作用。患者肺组织病理学有干酪性肉芽肿形成，淋巴细胞在体外遇到相应抗原能产生巨噬细胞移动抑制因子(MIF)。动物实验发现，将致敏T淋巴细胞植入实验动物体内，再吸入抗原进行激发，引起与人类外源性过敏性肺泡炎很相似的肺部损伤。在外源性过敏性肺泡炎患者的支气管肺泡灌洗液中亦发现淋巴因子的增高。以上发现均支持Ⅳ型变态反应在本病发病中的作用。
, 百拇医药
(三)局部巨噬细胞的作用 用霉变枯草和微小多孢子菌可直接刺激肺泡巨噬细胞而引起蛋白水解酶释放，裂解C3而释放C3b。后者与巨噬细胞表面的补体受体结合，进一步激活巨噬细胞，继而产生包括肉芽肿形成在内的肺组织病变。
目前倾向于认为外源性过敏性肺泡炎最初由Ⅲ型变态反应介导，尔后转向Ⅳ型变态反应为主，而巨噬细胞激活及由此产生的炎症反应则又可以通过非免疫途径，共同引起肺损伤。但许多细节尚不清楚。
【病理改变】
病变主要累及肺泡、肺泡间隔、血管和终末细支气管，其病理改变与病期有关。
急性期：肺泡壁和细支气管壁水肿，有大量淋巴细胞浸润，浆细胞也明显增加，尚有单核细胞、组织细胞，而嗜酸粒细胞浸润较少。约2周左右水肿消退，大量瘤样上皮性肉芽肿和郎罕氏巨细胞产生，许多肉芽肿被胶原纤维包裹。肺肉芽肿为急性期典型病变，常在发病3周内出现，在1年内缓慢消散，此时用糖皮质激素可促进其吸收。
, 百拇医药
慢性期：以间质纤维化，肺泡壁淋巴细胞浸润，胶原纤维增生为主，尤其在细支气管和所属小动脉有时因肌纤维和内皮细胞增生而增厚。而肉芽肿病变此时基本消失。由于纤维化的牵拉和收缩，最后可发展为肺气肿乃至蜂窝肺，并发肺动脉高压和右心肥大。
【临床表现】
(一)急性型 短期内吸入高浓度抗原所致。起病急骤，常在吸入抗原4～12小时后起病。先有干咳、胸闷，继而发热，寒战和出现气急、紫绀。常伴有窦性心动过速，两肺听到细湿罗音。约10～20%患者可有哮喘样喘鸣。白细胞总数增多，以中性粒细胞为主。一般在脱离接触后数日至一周症状消失。
(二)慢性型 因反复少量或持续吸入抗原引起。起病隐匿，但呼吸困难呈进行性加重，严重者静息时有呼吸困难。晚期因有弥漫性肺间质纤维化的不可逆组织学改变，患者出现劳力性呼吸困难，体重减轻。两肺闻及弥漫性细湿罗音。伴有呼吸衰竭或肺原性心脏病。
, 百拇医药
【辅助检查】
(一)X线 按病期和疾病程度而异。早期或轻症患者可无异常发现，有时临床表现和X线改变不相一致。典型病例急性期在中、下肺野见弥漫性肺纹理增粗，或细小、边缘模糊的散在小结节影。病变可逆转，脱离接触后数周阴影吸收。慢性晚期，肺部呈广泛分布的网织结节状阴影，伴肺体积缩小。常有多发性小囊性透明区，呈蜂窝肺。
(二)肺功能 典型改变为限制性通气障碍，用力肺活量和肺总量减低，1秒率增高。一氧化碳弥散量和肺顺应性均减低。重症和晚期患者动脉血氧饱和度降低。慢性期患者肺功能损害多为不可逆的。
(三)血清学检查 沉淀抗体阳性反应提示人体曾接触相应的抗原。如果有相应接触史、症状和体征、X线表现，阳性反应对诊断极有帮助。
(四)支气管肺泡灌洗 外源性变应性肺泡炎的支气管肺泡灌洗液中，淋巴细胞比例增高，IgG和IgM的比例也增高。近年来许多作者认为支气管肺泡灌洗液对外源性变应性肺泡炎的诊断价值很大，可以免作肺活检，有助于早期治疗、阻止病期发展。
, 百拇医药
(五)激发试验 如临床疑诊此病，而血清学检查阴性患者，可作激发试验。有作者对农民肺用发霉干草提取液作雾化吸入，大部分患者有反应，如发热、白细胞增多，每分钟通气量增加等。而对照组无反应。由于外源性变应性肺泡炎激发试验未标准化，对于已经肯定能引起肺部症状的抗原，不宜作此试验，尤其是肺功能损害较为严重者。
【鉴别诊断】
须与外源性过敏性肺泡炎相鉴别的有病毒性肺炎，粟粒性肺结核，结节病，特发性肺纤维化，支气管哮喘。外源性过敏性肺泡炎与支气管哮喘的鉴别见后表1。
表1 外源性过敏性肺泡炎与支气管哮喘的鉴别
外源性过敏性肺泡炎
外源性支气管哮喘
特异质
, 百拇医药
大多无
大多有
组织学改变
肺泡和间质腔淋巴细胞浸润
支气管壁水肿和嗜酸粒细胞浸润
病变部位
肺泡和间质腔
支气管
发病
接触抗原后4～6小时发作
接触抗原后迅速发病
全身症状
, 百拇医药
有发热、畏寒乏力等
几乎无
体征
细湿罗音
哮鸣音
X线表现
急性期呈细结节状阴影或正常
肺脏充气过度或正常
肺功能改变
限制性通气障碍，弥散功能减退
阻塞性通气障碍
血清学检查
沉淀抗体阳性IgE正常
IgE升高、沉淀抗体阴性
主要变态反应类型
ⅢⅣ型
Ⅰ型, 百拇医药
外源性过敏性肺泡炎(extrinsic allergic alveolitis)是反复吸入某些具有抗原性的有机粉尘所引起的过敏性肺泡炎，常同时累及终末细支气管。美国文献多用过敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis)的名称。国内报道的主要有农民肺、蔗渣工肺、蘑菇工肺、饲鹦鹉工肺和湿化器肺等。虽然其病因甚多，但病理、临床症状、体征和X线表现等极为相似。
【诊断】
外源性过敏性肺泡炎的肺部症状无特异性，本病的诊断应根据接触史，典型的临床症状，肺部体征，胸部X线表现，血清沉淀抗体测定，支气管肺泡灌洗，肺功能检查等进行综合分析，作出正确诊断。
【治疗措施】
完全避免接触致病有机粉尘是最根本的防治措施。改善生产环境，注意防尘，通风，严格遵守操作规程如收割的干草和谷物应晒干后入仓；饲养禽类的场所经常清洁，妥善处理鸟粪；湿化器和空调系统中的水保持清洁，避免污染；对在有机粉尘污染环境中的作业者，宜定期作医学监护。有明显的慢性呼吸系统疾病如慢性喘息型支气管炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺气肿和有过敏性体质者，不宜从事密切接触有机粉尘工种。
, 百拇医药
一旦患病，应立即脱离接触环境，卧床休息，呼吸困难和紫绀显著者应给予氧疗。急性期患者采用对症治疗和短期大剂量激素治疗，泼尼松60mg/d，口服4周后，逐渐减量，直至停用，有良好效果。另外应避免再度接触已知的致病抗原。慢性期激素亦可试用，但疗效多不理想。
【病因学】
外源性过敏性肺泡炎病因甚多，常见的有含放线菌和真菌孢子、动植物蛋白质、细菌及其产物、昆虫抗原和某些化学物质等有机尘埃。有些尘埃的抗原性质至今尚未明确。一般认为，农民肺的病因主要是普通高温放线菌。近年来，国内学者相继报道了另一株与农民肺有关的高温放线菌一热吸水链霉菌。在许多抗原中，以嗜热放线菌最为常见和重要，特别是微小多孢子菌，其次是普通高温放线菌。该菌具有真菌的形态，但属于细菌。在潮湿、温热、霉烂的有机物中孳生，堆肥、泥土、食物和污染的水中含大量该菌。农民吸入发霉的干草、谷物和蔗末等常易发病。种植蘑菇的肥料和生产环境的空气中存在较多嗜热放线菌，并以普通高温放线菌为主，种植者吸入可导致蘑菇工肺。禽类饲养者肺(如饲鸽工肺、饲鹦鹉工肺等)是由于鸟血清、鸟粪排泄物、鸟羽粉霜和鸟卵等所引起。有人认为鸽羽毛上的粉霜是一种约1μm大小的角蛋白微粒抗原，其致病作用较鸽血清及排泄物更为重要。另有国内报道的绢纺织工人吸入车间空气中的桑蚕丝粉尘(可能为丝胶蛋白)而引起过敏性肺泡炎。湿化器、空调器肺的病因是白色嗜热放线菌。化学工业中应用颇广的甲苯二异氰化物、邻苯二酸酐等吸入后，其半抗原作用也可能引起过敏性肺泡炎。关于烟草种植者、茶叶种植者病等，其抗原性质尚未完全清楚。
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【发病机理】
近年来认为外源性过敏性肺泡炎为免疫复合物疾病，Ⅲ型变态反应是其重要机制，也涉及Ⅳ型变态反应。补体系统激活有其重要意义，而激活的肺泡巨噬细胞可能是发病机制的中心环节。
(一)补体介导的Ⅲ型变态反应 在已致敏个体再次接触抗原后4～8小时发病。皮内注射抗原后4～6小时可发生Arthus反应，并在反应部位的皮肤标本中发现IgG和补体的沉淀物。多数患者血清中可找到相应抗原的沉淀抗体(属IgG)。应用抗原作支气管激发试验可出现与临床外源性过敏性肺泡炎相同的肺功能改变。故本病与补体介导Ⅲ型变态反应有关，免疫复合物具有重要意义。
(二)T淋巴细胞介导的Ⅳ型变态反应 近年来注意到Ⅳ型变态反应在本病发病中起重要作用。患者肺组织病理学有干酪性肉芽肿形成，淋巴细胞在体外遇到相应抗原能产生巨噬细胞移动抑制因子(MIF)。动物实验发现，将致敏T淋巴细胞植入实验动物体内，再吸入抗原进行激发，引起与人类外源性过敏性肺泡炎很相似的肺部损伤。在外源性过敏性肺泡炎患者的支气管肺泡灌洗液中亦发现淋巴因子的增高。以上发现均支持Ⅳ型变态反应在本病发病中的作用。
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(三)局部巨噬细胞的作用 用霉变枯草和微小多孢子菌可直接刺激肺泡巨噬细胞而引起蛋白水解酶释放，裂解C3而释放C3b。后者与巨噬细胞表面的补体受体结合，进一步激活巨噬细胞，继而产生包括肉芽肿形成在内的肺组织病变。
目前倾向于认为外源性过敏性肺泡炎最初由Ⅲ型变态反应介导，尔后转向Ⅳ型变态反应为主，而巨噬细胞激活及由此产生的炎症反应则又可以通过非免疫途径，共同引起肺损伤。但许多细节尚不清楚。
【病理改变】
病变主要累及肺泡、肺泡间隔、血管和终末细支气管，其病理改变与病期有关。
急性期：肺泡壁和细支气管壁水肿，有大量淋巴细胞浸润，浆细胞也明显增加，尚有单核细胞、组织细胞，而嗜酸粒细胞浸润较少。约2周左右水肿消退，大量瘤样上皮性肉芽肿和郎罕氏巨细胞产生，许多肉芽肿被胶原纤维包裹。肺肉芽肿为急性期典型病变，常在发病3周内出现，在1年内缓慢消散，此时用糖皮质激素可促进其吸收。
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慢性期：以间质纤维化，肺泡壁淋巴细胞浸润，胶原纤维增生为主，尤其在细支气管和所属小动脉有时因肌纤维和内皮细胞增生而增厚。而肉芽肿病变此时基本消失。由于纤维化的牵拉和收缩，最后可发展为肺气肿乃至蜂窝肺，并发肺动脉高压和右心肥大。
【临床表现】
(一)急性型 短期内吸入高浓度抗原所致。起病急骤，常在吸入抗原4～12小时后起病。先有干咳、胸闷，继而发热，寒战和出现气急、紫绀。常伴有窦性心动过速，两肺听到细湿罗音。约10～20%患者可有哮喘样喘鸣。白细胞总数增多，以中性粒细胞为主。一般在脱离接触后数日至一周症状消失。
(二)慢性型 因反复少量或持续吸入抗原引起。起病隐匿，但呼吸困难呈进行性加重，严重者静息时有呼吸困难。晚期因有弥漫性肺间质纤维化的不可逆组织学改变，患者出现劳力性呼吸困难，体重减轻。两肺闻及弥漫性细湿罗音。伴有呼吸衰竭或肺原性心脏病。
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【辅助检查】
(一)X线 按病期和疾病程度而异。早期或轻症患者可无异常发现，有时临床表现和X线改变不相一致。典型病例急性期在中、下肺野见弥漫性肺纹理增粗，或细小、边缘模糊的散在小结节影。病变可逆转，脱离接触后数周阴影吸收。慢性晚期，肺部呈广泛分布的网织结节状阴影，伴肺体积缩小。常有多发性小囊性透明区，呈蜂窝肺。
(二)肺功能 典型改变为限制性通气障碍，用力肺活量和肺总量减低，1秒率增高。一氧化碳弥散量和肺顺应性均减低。重症和晚期患者动脉血氧饱和度降低。慢性期患者肺功能损害多为不可逆的。
(三)血清学检查 沉淀抗体阳性反应提示人体曾接触相应的抗原。如果有相应接触史、症状和体征、X线表现，阳性反应对诊断极有帮助。
(四)支气管肺泡灌洗 外源性变应性肺泡炎的支气管肺泡灌洗液中，淋巴细胞比例增高，IgG和IgM的比例也增高。近年来许多作者认为支气管肺泡灌洗液对外源性变应性肺泡炎的诊断价值很大，可以免作肺活检，有助于早期治疗、阻止病期发展。
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(五)激发试验 如临床疑诊此病，而血清学检查阴性患者，可作激发试验。有作者对农民肺用发霉干草提取液作雾化吸入，大部分患者有反应，如发热、白细胞增多，每分钟通气量增加等。而对照组无反应。由于外源性变应性肺泡炎激发试验未标准化，对于已经肯定能引起肺部症状的抗原，不宜作此试验，尤其是肺功能损害较为严重者。
【鉴别诊断】
须与外源性过敏性肺泡炎相鉴别的有病毒性肺炎，粟粒性肺结核，结节病，特发性肺纤维化，支气管哮喘。外源性过敏性肺泡炎与支气管哮喘的鉴别见后表1。
表1 外源性过敏性肺泡炎与支气管哮喘的鉴别
外源性过敏性肺泡炎
外源性支气管哮喘
特异质
, 百拇医药
大多无
大多有
组织学改变
肺泡和间质腔淋巴细胞浸润
支气管壁水肿和嗜酸粒细胞浸润
病变部位
肺泡和间质腔
支气管
发病
接触抗原后4～6小时发作
接触抗原后迅速发病
全身症状
, 百拇医药
有发热、畏寒乏力等
几乎无
体征
细湿罗音
哮鸣音
X线表现
急性期呈细结节状阴影或正常
肺脏充气过度或正常
肺功能改变
限制性通气障碍，弥散功能减退
阻塞性通气障碍
血清学检查
沉淀抗体阳性IgE正常
IgE升高、沉淀抗体阴性
主要变态反应类型
ⅢⅣ型
Ⅰ型, 百拇医药
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