垂体瘤
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【概述】
垂体瘤(pituitary tumors)是一组从垂体前叶和后叶及颅咽管上皮残余细胞发生的肿瘤。临床上有明显症状者约占颅内肿瘤的10%。在尸检中有报道可见20%～25%的亚临床垂体微腺瘤。
本病患者男性略多于女性，发病年龄大多在31～40岁之间，21～30、41～50岁两组次之。
【分型说明】
垂体前叶细胞及其肿瘤可按形态和染色分类，亦可按细胞功能与亚微结构分类。前者为以往光学显微镜下的发现，曾分为无颗粒无功能的嫌色细胞与有颗粒和功能的嗜酸性细胞与嗜碱性细胞，在此基础上发生的肿瘤称为嫌色细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、嗜碱性细胞瘤及混合瘤。临床上表现为肢端肥大症与巨人症者大都由嗜酸性细胞瘤所致，表现为柯兴病者大都由嗜碱性细胞瘤所致，此二者也可由混合瘤，甚而由嫌色细胞瘤所致。嫌色细胞瘤中细胞在光镜下虽无颗粒，故假定为无功能，但在临床上往往发现可伴有闭经-溢乳症(高泌乳素血症)、肢端肥大症、柯兴病、甲状腺功能亢进症等。加以近十余年来电镜发现嫌色细胞中也有颗粒，故认为以往的分类有不少缺陷，不足以说明病因与指导诊疗，因此有必要改进为根据功能分类(表15-7)。
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垂体瘤又可与胰岛瘤、甲状旁腺瘤、类癌瘤等于同一人中发生称多发性内分泌腺瘤I型(Wermer综合征)。
表15-7 垂体前叶细胞及其肿瘤分类分型
分 类
细胞命名
分泌激素
肿瘤命名
临床表现
有功能肿瘤
泌乳素细胞
泌乳素(PRL)
泌乳素腺瘤
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闭经-溢乳症(女)，阳萎(男)
生长激素细胞
生长激素(GH)
生长激素腺瘤
肢端肥大症，巨人症
促肾上腺皮质激素细胞
促肾上腺皮质激素(ACTH)
促肾上腺皮质激素腺瘤
柯兴氏病(皮质醇增多症)
促肾上腺皮质激素促脂素细胞
促肾上腺皮质激素(ACTH，包括α-MSH)-β-促脂素(β-LPH，包括β-MSH)
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促肾上腺皮质激素促脂素腺瘤
Nelson综合征，黑色素沉着症
促甲状腺激素细胞
促甲状腺激素(TSH)
促甲状腺激素腺瘤
垂体性甲状腺功能亢进症
促性腺激素细胞
促性腺激素(GnH，又称FSH、LH)
促性腺激素腺瘤(主要为FSH腺瘤)
混合上述各种细胞
以上两种或两种以上激素(GH十PRL)，(GH+ACTH)，(PRL+GnH)，(GH十TSH)，(GH十PRL+TSH)
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混合瘤
上述混合症群
无功能肿瘤
无功能垂体瘤
垂体前叶功能低下，垂体性
侏儒症。垂体后叶功能低下，尿崩症。压迫垂体周围
组织，如下丘脑综合征，视
神经交叉受压等
*1.无功能垂体瘤，如颅咽管瘤中约有15%累及前叶上部，位于鞍内，肿瘤长大时可压迫视神经交叉，下丘脑和第Ⅲ脑室引起尿崩症、偏盲、下丘脑综合征等。
2.人体垂体无中叶，MSH为ACTH及LPH的第1～13及41～58个氨基酸片段，黑色素沉着可能与ACTH及LPH有关。
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3.细胞命名按分泌功能，如生长激素分泌细胞简称为生长激素细胞。
【发病机制】
垂体瘤的病因目前尚未完全阐明。近年来对有功能性垂体瘤的发病机理学说主要有二：
1.垂体瘤是来自垂体细胞的原发缺陷。如部分垂体瘤细胞中有非整倍体，则提示有原发细胞变异；又如肢端肥大症患者对促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋或促性腺激素释放激素(GnRH)刺激有异常的生长激素(GH)升高反应，提示腺瘤细胞上有非特异下丘脑激素受体的存在；生长激素分泌瘤无论在体内还是在体外，对GHRH的反复刺激能持续分泌GH，无脱敏现象。这说明生长激素腺瘤细胞失去了正常的自稳机制，则提示腺瘤细胞受体及受体后功能异常。部份生长激素瘤的GHRH受体的Gs蛋白变异，导致GH分泌过多，也支持原发性缺陷。
2.继发于中枢神经及/或下丘脑对垂体分泌功能的控制失调：如生长激素腺瘤，有人提出可能系下丘脑分泌GHIH不足或GHRH过多，使垂体GH细胞受到持久的刺激，形成肿瘤。又如在部分原发性甲状腺机能减退中，由于甲状腺合成和分泌甲状腺激素不足，反馈抑制下丘脑分泌TRH功能减弱，从而使垂体促甲状腺激素细胞发生增生，久至形成肿瘤，且常可伴有高泌乳素血症。
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【临床表现】
垂体瘤(尤其是微小腺瘤)早期很少临床表现，发现到症状明显时主要有下列三大症群。
(一)腺垂体本身受压症群 由于腺瘤体积增大，瘤以外的垂体组织受压而萎缩，造成其它垂体促激素的减少和相应周围靶腺体的萎缩。临床表现大多系复合性，有时以性腺功能低下为主；有时以继发性甲状腺功能减退为主；偶有继发性肾上腺皮质功能低下；有时肿瘤压迫垂体后叶或下丘脑而产生尿崩症。
(二)垂体周围组织压迫症群 肿瘤较大压迫垂体周围组织时发生，除头痛外多属晚期表现。
1.大多患者诉头痛，以前额及双颞侧隐痛或胀痛伴阵发性剧痛为特征。头痛大致由于硬脑膜受压紧张所致，或鞍内肿瘤向上生长时由于蝶鞍隔膜膨胀引起，如肿瘤生长到鞍外时，因颅底部脑膜及血管外膜如颈内动脉、大脑动脉、Willis动脉环等均有痛觉纤维存在，垂体肿瘤可累及上述神经血管组织而引起头痛。
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2.视力减退、视野缺损和眼底改变 肿瘤向前上方生长，往往压迫视神经、视交叉，约有70～80%病人可产生不同程度的视力减退、视野缺损(偏盲)和眼底改变。视力减退可为单侧或双侧，甚至双目失明；视野改变可有单或双颞侧的偏盲。少数亦可产生鼻侧视野缺损，视野向心性缩小往往是功能性的，临床定位意义不大；眼底可见进行性视神经色泽变淡，视神经乳头呈原发性程度不等的萎缩，少数有视神经乳头水肿。
3.下丘脑症群 肿瘤向上生长可影响下丘脑功能和结构，发生下丘脑综合征。
4.海绵窦综合征 眼球运动障碍和突眼是肿瘤向侧方发展压迫和侵入海绵窦的后果。可使第Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ颅神经受损，产生相应症状。肿瘤向蝶鞍外侧生长累及麦氏囊使第Ⅴ颅神经受损，引起继发性三叉神经痛或面部麻木等功能障碍。
5.脑脊液鼻漏 少数患者肿瘤向下生长破坏鞍底及蝶窦，引起脑脊液鼻漏，还可并发脑膜炎，后果严重。
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(三)垂体前叶机能亢进症群
1.巨人症与肢端肥大症 由于垂体腺瘤分泌过多的生长激素所致。
2.皮质醇增多症 系垂体腺瘤分泌过多的促肾上腺皮质激素引起。
3.溢乳-闭经症 系垂体分泌过多的泌乳素所致。
4.垂体性甲状腺机能亢进症 极少数垂体腺瘤分泌过多的促甲状腺激素而发生甲状腺功能亢进症，其特点为TSH增高不受TRH兴奋。
5.Nelson综合征 由于双侧肾上腺被全切除后，垂体失去了肾上腺皮质激素的反馈抑制，原已存在的垂体瘤进行性增大，分泌大量促肾上腺皮质激素和(或)黑色素细胞刺激素(为ACTH与β-LPH的片断)。临床表现除原有的皮质醇增多症可部分残留外，全身皮肤往往呈进行性发黑，以及垂体瘤逐渐增大而产生垂体的压迫症群。血浆ACTH及MSH测定明显升高。
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6.促性腺激素腺瘤 很少见，据国外报道仅占1%，光镜下为"嫌色细胞瘤"，但染色反应提示为FSH，非LH，故认为是卵泡刺激素瘤，瘤细胞颗粒稀少，可能系未分化细胞腺瘤。
【实验检查】
X线检查是诊断垂体瘤重要方法之一，包括头颅平片、蝶鞍分层、脑血管造影、电子计算机断层扫描(简称CT)、磁共振检查等。
(一)头颅平片及分层摄片 垂体瘤在鞍内生长，早期体积小者并不影响蝶鞍。此后，肿瘤继续增大，引起轻度局限性的骨质改变，于薄层分层片上可发现蝶鞍一小段骨壁轻微膨隆，吸收或破坏(图15-16)。继之则呈典型鞍内占位性改变，蝶鞍前后径、深径、宽径和体积超过正常，蝶鞍扩大呈杯形(图15-17)、球形或扁平形。向鞍旁生长则呈鞍旁占位改变，鞍底呈双重轮廓，肿瘤巨大者可破坏鞍背和鞍底。垂体瘤出现病理钙化斑的约占1.2～6.0%。
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(二)磁共振检查 正常的垂体组织消失，代之以软组织肿块，约2×3cm大小，鞍隔隆起，视交叉受压，鞍底下陷，一侧海绵窦受侵犯(图15-18)。
(三)CT扫描检查 诊断垂体瘤有一定的价值，也有一定限制。垂体瘤肿块的密度略高于脑质，周围脑池和脑室含低密度的脑脊液，均可被CT扫描所发现。静脉滴注含碘造影剂增强肿瘤密度，更可提高肿瘤的检出率(图15-19)。但是较小的垂体瘤，可被垂体附近高密度的骨质和低密度的蝶窦气房所掩盖。
【病理说明】
垂体瘤大多数为良性腺瘤，少数为增生或腺癌。肿瘤的体积可大可小，嗜酸细胞性或嗜碱细胞性腺瘤体积往往较小，而嫌色细胞性腺瘤则可较大，早期小者生长在鞍内，晚期大者往往向鞍外发展，小的肿瘤常呈球形，表面有光滑的包膜，大者多数呈不规则的结节状，包膜完整，可压迫和侵蚀视神经交叉，下丘脑、第三脑室和附近的脑组织。第三脑室受压后可引起侧脑室扩大和积水。肿瘤偶尔也可侵蚀蝶骨并破坏骨质而长入鼻咽部。若为恶性肿瘤，则癌肿组织可浸润和破坏蝶鞍周围的结构。瘤内可出血、变性而形成囊肿。
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光镜下，嫌色细胞性腺瘤细胞呈多角形或梭形，作片状或条索状排列，细胞核较小和轻度不规则，呈圆形或椭圆形、胞浆染色淡，可含有细颗粒或不含颗粒而呈透亮状。间质为丰富的薄壁血窦，瘤细胞可沿血窦排列成假乳头状。常可见到出血、囊性和钙化等变化。嗜酸细胞性腺瘤的瘤细胞呈圆形或多角形，边界清楚，呈片状或丛状分布，细胞体积普遍较嫌色细胞者为大，核圆、有核仁，胞浆丰富，内含许多较粗的颗粒，间质中血管较嫌色细胞者少。嗜碱细胞性腺瘤的瘤细胞为多角形或圆形，体积较大，细胞核圆形居中，胞浆丰富，含有许多嗜碱性粗颗粒。此型腺瘤的瘤细胞常易发生空泡状和玻璃样变性(即Crooke′s change)。间质中血管丰富，常呈玻璃样变性，部分腺瘤组织中可含一种以上的瘤细胞称为混合型腺瘤，常见的是嫌色细胞与嗜酸细胞的混合型。垂体腺癌或垂体瘤恶变时，常见瘤细胞较丰富、异形和核分裂，并见瘤细胞呈浸润性生长入蝶鞍周围组织，或有远处转移。
电镜下发现生长激素腺瘤及泌乳素腺瘤细胞内颗粒较大，可分二种，一种为颗粒致密型，以泌乳素细胞内颗粒最大，平均直径大约600nm，最大可达1200nm，伴错位胞溢，内质网明显，排列成同心轮(称nebenkem)状。生长激素细胞内颗粒次之，直径多数为350～450nm，两种细胞的粗面内质网与高尔基复合体均发达丰富。另一种为颗粒稀少型，颗粒小而稀，生长激素细胞内颗粒100～250nm，泌乳素细胞内颗粒卵圆形，长径约250nm。促肾上腺皮质激素腺瘤细胞呈球形或多角型，核内圆形或卵圆形，胞浆基质深，糙面内质网和核糖体皆丰富，高尔基复合体明显，内含致密型颗粒，圆形或不规则形，直径250～450nm。促甲状腺激素腺瘤及促性腺激素腺瘤极罕见。前者颗粒最小，直径约100～200nm，后者颗粒稀少，此二者以往均属嫌色细胞瘤。混合瘤中以多种细胞同时存在为特征。从电镜形态上目前尚难以分别其分泌功能，仅可用免疫组织化学法鉴定结合电镜发现，方可识别不同细胞的分泌功能。
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【鉴别诊断】
(一)颅咽管瘤 各年龄组均可发生，但以儿童及青少年多见。儿童期肿瘤发生于鞍内常引起垂体功能低下、侏儒、性发育不全，向鞍上生长时可产生下丘脑症群(如Frlich综合征、尿崩症、嗜睡等)及视神经交叉压迫症状，X线示蝶鞍扩大。鞍上型的主要症状为第三脑室室间孔堵塞所产生的颅内压增高症；蝶鞍侧位片示蝶鞍压扁。颅平片侧位常示钙化点阴影。
(二)脑膜瘤 鞍结节脑膜瘤多见于女性成人，蝶鞍扩大，鞍结节或蝶骨平面部可有骨质增生，内分泌症状不明显，主要为头痛及视神经受压症状如视力减退及视野改变。嗅沟脑膜瘤如向后发展可压迫视神经交叉，而产生视力及视野改变，但同时可有嗅觉障碍，有时可伴有颅压增高症。脑血管造影可示大脑前动脉受压抬高、移位及肿瘤染色等典型改变。
(三)动脉瘤 颈内动脉瘤可压迫一侧视神经致视神经萎缩、视力减退及单侧鼻侧偏盲。同时可有动眼神经及三叉神经第一支受压的症状。一般无内分泌症状和蝶鞍改变，偶有蝶鞍扩大，需作脑血管造影明确诊断。
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(四)颅压增高所致蝶鞍改变 蝶鞍可呈球形扩大，可伴鞍背破坏吸收，但交叉沟多平坦低下，前床突无变形，鞍背多不向后竖起，此外常伴有颅内压增高的其他征象。临床上有时可有轻度内分泌症状。
(五)颅底蛛网膜炎 常有颅内炎症、外伤、梅毒或结核等病史，临床上可有视力下降及视野缺损，但视野改变往往不典型，不对称，有时呈不规则的向心性缩小。一般无内分泌症状及蝶鞍改变。
(六)空泡蝶鞍 可有视神经交叉压迫症和轻度垂体功能低下，蝶鞍常扩大呈球型，尤其不易和球形扩大的垂体瘤鉴别。头颅CT扫描或核磁共振检查有助鉴别。
【治疗说明】
治疗应根据病人的具体病情而定，方法有①放射治疗；②手术治疗；③药物等。
(一)放射治疗 可分为外照射和内照射。外照射是国内常用的方法。近年来高能射线发展，已取代了常规X线治疗。内照射有放射性核素90钇、198金。
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放射治疗指征：①诊断肯定而尚无手术指征者；②手术后辅助治疗；③手术后复发，肿瘤不大、暂不宜再行手术者；④单纯放射性治疗后复发病例，相隔至少一年后再放疗。但多程放疗可引起脑部并发症〔累积剂量最好不超过100GY(10000rad)〕。
1.外照射
(1)高能射线治疗：国内外一般采用60钻或加速器6MV-X外照射方法治疗垂体瘤。对小的肿瘤采用三野照射即二颞侧野加一前额野，大的肿瘤偶而可用二颞侧野对穿照射。照射野大小应略为大于肿瘤，保护邻近正常组织和眼球。一般照射野5×5cm，较大肿瘤可适当放大。每周五次，每次200cGy，总剂量45～55Gy，4.5～5.5周完成。儿童照射总剂量40～45Gy/4～5周。
高能射线治疗又往往在垂体手术切除后作辅助治疗，疗效较单一治疗有所提高。照射可能发生的并发症有急性脑水肿、脑组织放射性损伤、肿瘤内出血、局部皮肤及骨骼损害、垂体恶变及空泡蝶鞍等。
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(2)重粒子放射治疗：目前国外应用回旋加速器开展的粒子治疗有α粒子束、质子束、负π介子、快中子(fast neutron)等。优点为发射出的照射剂量在射程过程中近于相同，而在达到末端时，照射剂量明显增高。为此垂体可接受较多的照射剂量、而射程经过之处的脑组织所受照射量较小，垂体后的组织则不受影响，疗效较高、可达90%左右。重粒子放射治疗常用的有α粒子束和质子束。①α粒子束照射：总剂量为35～80Gy(3500～8000rad)，分4次照射，5天内完成。②质子束照射：总剂量35～100Gy(3500～10000rad)，分12次照射，2周左右完成。
(3)立体定向放射神经外科治疗(r-刀)：手术时先安装定位架行CT或MRI扫描，计算出靶点坐标，通过调整活动手术床位置，使靶点与射线聚焦点吻合，继而实施照射治疗。r-刀有201个60钴源，通过半球形头盔上的准直仪将射线集中到靶点上，使受照组织内达到较高剂量的射线，而周围组织射线剂量锐减，不至于产生损伤。通常照射剂量为20～50Gy，照射时间为10～20min，疗效约80%～90%。
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2.内照射 即通过开颅手术(额路)或经鼻腔穿过蝶窦途径将放射性物质植入蝶鞍当中进行放射。可使垂体所接受的照射剂量大为增加，而对垂体周围组织结构的破坏减少，但剂量不易掌握。
(1)198金：半衰期为2.7天，同时发放β射线(占95%)及γ射线(占5%)，由于γ射线的射程较长，故对周围组织影响亦大。因此剂量需限制在15～20mCi。
(2)90钇：半衰期为62小时，发放单一的高能量β射线，射程短，照射的部位局限，故对垂体周围的神经等组织无损害，符合临床需要。治疗剂量为5～10mCi(相当于50～100Gy)。
(二)手术治疗
1.手术目的 通过切除肿瘤以解除腺瘤对视神经交叉及鞍区周围组织的压迫及破坏，减少或制止有功能性腺瘤分泌垂体促激素过多所产生的症状，并解除无功能性腺瘤压迫垂体所造成的垂体促激素不足，及相应周围腺体功能低下或萎缩所引起的临床症状。
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2.手术方法 目前应用者有经颅及蝶窦两种途径。
(1)经颅手术方法中最常应用者为经额下入路(硬膜内或硬膜外)，少数可用颞侧入路及经额经蝶窦入路。经颅手术优点是手术野显露清楚，尤适用于肿瘤明显向鞍上及鞍外生长者，缺点是手术并发症及死亡率较高。
手术指征：①肿瘤向鞍上生长引起视神经交叉受压，下丘脑及第三脑室受压引起脑积水等症状者；②肿瘤向鞍前生长达到前颅凹额底者；③垂体卒中；④放射治疗效果不满意或有恶化者；⑤有功能性或无功能性腺瘤产生临床垂体功能亢进或减退症状者。以上情况均应采用经额下入路；⑥肿瘤向鞍旁或鞍后生长者宜采用经颞侧入路(鞍后生长者可切开天幕手术)；⑦有人认为巨大肿瘤向上生长影响下丘脑者适用经额经蝶窦手术以增加全切除的机会及减少手术危险性。
疗效：国内305例经手术治疗后，视力恢复正常或进步者占62.2%，视野恢复或进步者占58.3%。术后内分泌症状有改善的则为数不多。
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(2)经蝶窦手术显微手术开展以前，经蝶窦手术几乎弃用，近年来又予以重视。目前采用方法多为经粘膜下口鼻中隔入路进入蝶窦法(Cushing法)。
手术指征：①腺瘤向鞍下生长至蝶窦内者最宜用此手术入路；②肿瘤向上轻度生长未影响下丘脑及第三脑室者；③垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏者；④有或无功能性垂体小腺瘤可用此入路作选择性肿瘤切除；⑤垂体卒中；⑥视交叉前固定，肿瘤向交叉后生长，临床常有旁中央暗点；⑦患者全身状况较差，不能耐受开颅手术者。
疗效：据报道术后视力与视野恢复或改善者占70%左右，对有功能的垂体腺瘤术后内分泌症状有明显好转甚至消失。
(三)药物治疗 按腺垂体功能情况治疗上可分为两组：
1.腺垂体功能减退者，根据靶腺受损的情况，给以适当的替代补充治疗。详见401.2节。
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2.腺垂体功能亢进者
(1)溴隐亭(bromocriptine)：此药为多巴胺强化剂，可加强多巴胺兴奋泌乳素释放抑制因子(PIF)作用，有人认为多巴胺即PIF。可以治疗高泌乳素血症中泌乳素瘤。溴隐亭虽能刺激正常垂体释放生长激素，但能抑制肢端肥大症中生长激素细胞分泌生长激素，可利以治疗，但剂量较大，约从7.5～60mg/d以上。
(2)赛庚啶(cyproheptadine)：此药为血清素受体抑制剂，可抑制血清素刺激ACTH释放激素(CRH)，对柯兴氏及Nelson病有效。一般每日24～32mg，有嗜睡、多食等副作用。
(3)生长抑素类似物：生长抑素(Somatostatin，SS14)能抑制肢端肥大症GH分泌，但SS血中半衰期短，且有反跳现象，故无临床使用价值。近年来应用八肽类似物Sandostatin(SMS201-995，即SMS)及新长效型生长抑素类似物BIM23014治疗肢端肥大症获较好疗效。
3.垂体性甲状腺功能亢进症 一般可用抗甲状腺药物治疗。如甲状腺明显肿大，有压迫症群者则可切除甲状腺组织。, 百拇医药
垂体瘤(pituitary tumors)是一组从垂体前叶和后叶及颅咽管上皮残余细胞发生的肿瘤。临床上有明显症状者约占颅内肿瘤的10%。在尸检中有报道可见20%～25%的亚临床垂体微腺瘤。
本病患者男性略多于女性，发病年龄大多在31～40岁之间，21～30、41～50岁两组次之。
【分型说明】
垂体前叶细胞及其肿瘤可按形态和染色分类，亦可按细胞功能与亚微结构分类。前者为以往光学显微镜下的发现，曾分为无颗粒无功能的嫌色细胞与有颗粒和功能的嗜酸性细胞与嗜碱性细胞，在此基础上发生的肿瘤称为嫌色细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、嗜碱性细胞瘤及混合瘤。临床上表现为肢端肥大症与巨人症者大都由嗜酸性细胞瘤所致，表现为柯兴病者大都由嗜碱性细胞瘤所致，此二者也可由混合瘤，甚而由嫌色细胞瘤所致。嫌色细胞瘤中细胞在光镜下虽无颗粒，故假定为无功能，但在临床上往往发现可伴有闭经-溢乳症(高泌乳素血症)、肢端肥大症、柯兴病、甲状腺功能亢进症等。加以近十余年来电镜发现嫌色细胞中也有颗粒，故认为以往的分类有不少缺陷，不足以说明病因与指导诊疗，因此有必要改进为根据功能分类(表15-7)。
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垂体瘤又可与胰岛瘤、甲状旁腺瘤、类癌瘤等于同一人中发生称多发性内分泌腺瘤I型(Wermer综合征)。
表15-7 垂体前叶细胞及其肿瘤分类分型
分 类
细胞命名
分泌激素
肿瘤命名
临床表现
有功能肿瘤
泌乳素细胞
泌乳素(PRL)
泌乳素腺瘤
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闭经-溢乳症(女)，阳萎(男)
生长激素细胞
生长激素(GH)
生长激素腺瘤
肢端肥大症，巨人症
促肾上腺皮质激素细胞
促肾上腺皮质激素(ACTH)
促肾上腺皮质激素腺瘤
柯兴氏病(皮质醇增多症)
促肾上腺皮质激素促脂素细胞
促肾上腺皮质激素(ACTH，包括α-MSH)-β-促脂素(β-LPH，包括β-MSH)
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Nelson综合征，黑色素沉着症
促甲状腺激素细胞
促甲状腺激素(TSH)
促甲状腺激素腺瘤
垂体性甲状腺功能亢进症
促性腺激素细胞
促性腺激素(GnH，又称FSH、LH)
促性腺激素腺瘤(主要为FSH腺瘤)
混合上述各种细胞
以上两种或两种以上激素(GH十PRL)，(GH+ACTH)，(PRL+GnH)，(GH十TSH)，(GH十PRL+TSH)
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混合瘤
上述混合症群
无功能肿瘤
无功能垂体瘤
垂体前叶功能低下，垂体性
侏儒症。垂体后叶功能低下，尿崩症。压迫垂体周围
组织，如下丘脑综合征，视
神经交叉受压等
*1.无功能垂体瘤，如颅咽管瘤中约有15%累及前叶上部，位于鞍内，肿瘤长大时可压迫视神经交叉，下丘脑和第Ⅲ脑室引起尿崩症、偏盲、下丘脑综合征等。
2.人体垂体无中叶，MSH为ACTH及LPH的第1～13及41～58个氨基酸片段，黑色素沉着可能与ACTH及LPH有关。
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3.细胞命名按分泌功能，如生长激素分泌细胞简称为生长激素细胞。
【发病机制】
垂体瘤的病因目前尚未完全阐明。近年来对有功能性垂体瘤的发病机理学说主要有二：
1.垂体瘤是来自垂体细胞的原发缺陷。如部分垂体瘤细胞中有非整倍体，则提示有原发细胞变异；又如肢端肥大症患者对促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋或促性腺激素释放激素(GnRH)刺激有异常的生长激素(GH)升高反应，提示腺瘤细胞上有非特异下丘脑激素受体的存在；生长激素分泌瘤无论在体内还是在体外，对GHRH的反复刺激能持续分泌GH，无脱敏现象。这说明生长激素腺瘤细胞失去了正常的自稳机制，则提示腺瘤细胞受体及受体后功能异常。部份生长激素瘤的GHRH受体的Gs蛋白变异，导致GH分泌过多，也支持原发性缺陷。
2.继发于中枢神经及/或下丘脑对垂体分泌功能的控制失调：如生长激素腺瘤，有人提出可能系下丘脑分泌GHIH不足或GHRH过多，使垂体GH细胞受到持久的刺激，形成肿瘤。又如在部分原发性甲状腺机能减退中，由于甲状腺合成和分泌甲状腺激素不足，反馈抑制下丘脑分泌TRH功能减弱，从而使垂体促甲状腺激素细胞发生增生，久至形成肿瘤，且常可伴有高泌乳素血症。
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【临床表现】
垂体瘤(尤其是微小腺瘤)早期很少临床表现，发现到症状明显时主要有下列三大症群。
(一)腺垂体本身受压症群 由于腺瘤体积增大，瘤以外的垂体组织受压而萎缩，造成其它垂体促激素的减少和相应周围靶腺体的萎缩。临床表现大多系复合性，有时以性腺功能低下为主；有时以继发性甲状腺功能减退为主；偶有继发性肾上腺皮质功能低下；有时肿瘤压迫垂体后叶或下丘脑而产生尿崩症。
(二)垂体周围组织压迫症群 肿瘤较大压迫垂体周围组织时发生，除头痛外多属晚期表现。
1.大多患者诉头痛，以前额及双颞侧隐痛或胀痛伴阵发性剧痛为特征。头痛大致由于硬脑膜受压紧张所致，或鞍内肿瘤向上生长时由于蝶鞍隔膜膨胀引起，如肿瘤生长到鞍外时，因颅底部脑膜及血管外膜如颈内动脉、大脑动脉、Willis动脉环等均有痛觉纤维存在，垂体肿瘤可累及上述神经血管组织而引起头痛。
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2.视力减退、视野缺损和眼底改变 肿瘤向前上方生长，往往压迫视神经、视交叉，约有70～80%病人可产生不同程度的视力减退、视野缺损(偏盲)和眼底改变。视力减退可为单侧或双侧，甚至双目失明；视野改变可有单或双颞侧的偏盲。少数亦可产生鼻侧视野缺损，视野向心性缩小往往是功能性的，临床定位意义不大；眼底可见进行性视神经色泽变淡，视神经乳头呈原发性程度不等的萎缩，少数有视神经乳头水肿。
3.下丘脑症群 肿瘤向上生长可影响下丘脑功能和结构，发生下丘脑综合征。
4.海绵窦综合征 眼球运动障碍和突眼是肿瘤向侧方发展压迫和侵入海绵窦的后果。可使第Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ颅神经受损，产生相应症状。肿瘤向蝶鞍外侧生长累及麦氏囊使第Ⅴ颅神经受损，引起继发性三叉神经痛或面部麻木等功能障碍。
5.脑脊液鼻漏 少数患者肿瘤向下生长破坏鞍底及蝶窦，引起脑脊液鼻漏，还可并发脑膜炎，后果严重。
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(三)垂体前叶机能亢进症群
1.巨人症与肢端肥大症 由于垂体腺瘤分泌过多的生长激素所致。
2.皮质醇增多症 系垂体腺瘤分泌过多的促肾上腺皮质激素引起。
3.溢乳-闭经症 系垂体分泌过多的泌乳素所致。
4.垂体性甲状腺机能亢进症 极少数垂体腺瘤分泌过多的促甲状腺激素而发生甲状腺功能亢进症，其特点为TSH增高不受TRH兴奋。
5.Nelson综合征 由于双侧肾上腺被全切除后，垂体失去了肾上腺皮质激素的反馈抑制，原已存在的垂体瘤进行性增大，分泌大量促肾上腺皮质激素和(或)黑色素细胞刺激素(为ACTH与β-LPH的片断)。临床表现除原有的皮质醇增多症可部分残留外，全身皮肤往往呈进行性发黑，以及垂体瘤逐渐增大而产生垂体的压迫症群。血浆ACTH及MSH测定明显升高。
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6.促性腺激素腺瘤 很少见，据国外报道仅占1%，光镜下为"嫌色细胞瘤"，但染色反应提示为FSH，非LH，故认为是卵泡刺激素瘤，瘤细胞颗粒稀少，可能系未分化细胞腺瘤。
【实验检查】
X线检查是诊断垂体瘤重要方法之一，包括头颅平片、蝶鞍分层、脑血管造影、电子计算机断层扫描(简称CT)、磁共振检查等。
(一)头颅平片及分层摄片 垂体瘤在鞍内生长，早期体积小者并不影响蝶鞍。此后，肿瘤继续增大，引起轻度局限性的骨质改变，于薄层分层片上可发现蝶鞍一小段骨壁轻微膨隆，吸收或破坏(图15-16)。继之则呈典型鞍内占位性改变，蝶鞍前后径、深径、宽径和体积超过正常，蝶鞍扩大呈杯形(图15-17)、球形或扁平形。向鞍旁生长则呈鞍旁占位改变，鞍底呈双重轮廓，肿瘤巨大者可破坏鞍背和鞍底。垂体瘤出现病理钙化斑的约占1.2～6.0%。
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(二)磁共振检查 正常的垂体组织消失，代之以软组织肿块，约2×3cm大小，鞍隔隆起，视交叉受压，鞍底下陷，一侧海绵窦受侵犯(图15-18)。
(三)CT扫描检查 诊断垂体瘤有一定的价值，也有一定限制。垂体瘤肿块的密度略高于脑质，周围脑池和脑室含低密度的脑脊液，均可被CT扫描所发现。静脉滴注含碘造影剂增强肿瘤密度，更可提高肿瘤的检出率(图15-19)。但是较小的垂体瘤，可被垂体附近高密度的骨质和低密度的蝶窦气房所掩盖。
【病理说明】
垂体瘤大多数为良性腺瘤，少数为增生或腺癌。肿瘤的体积可大可小，嗜酸细胞性或嗜碱细胞性腺瘤体积往往较小，而嫌色细胞性腺瘤则可较大，早期小者生长在鞍内，晚期大者往往向鞍外发展，小的肿瘤常呈球形，表面有光滑的包膜，大者多数呈不规则的结节状，包膜完整，可压迫和侵蚀视神经交叉，下丘脑、第三脑室和附近的脑组织。第三脑室受压后可引起侧脑室扩大和积水。肿瘤偶尔也可侵蚀蝶骨并破坏骨质而长入鼻咽部。若为恶性肿瘤，则癌肿组织可浸润和破坏蝶鞍周围的结构。瘤内可出血、变性而形成囊肿。
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光镜下，嫌色细胞性腺瘤细胞呈多角形或梭形，作片状或条索状排列，细胞核较小和轻度不规则，呈圆形或椭圆形、胞浆染色淡，可含有细颗粒或不含颗粒而呈透亮状。间质为丰富的薄壁血窦，瘤细胞可沿血窦排列成假乳头状。常可见到出血、囊性和钙化等变化。嗜酸细胞性腺瘤的瘤细胞呈圆形或多角形，边界清楚，呈片状或丛状分布，细胞体积普遍较嫌色细胞者为大，核圆、有核仁，胞浆丰富，内含许多较粗的颗粒，间质中血管较嫌色细胞者少。嗜碱细胞性腺瘤的瘤细胞为多角形或圆形，体积较大，细胞核圆形居中，胞浆丰富，含有许多嗜碱性粗颗粒。此型腺瘤的瘤细胞常易发生空泡状和玻璃样变性(即Crooke′s change)。间质中血管丰富，常呈玻璃样变性，部分腺瘤组织中可含一种以上的瘤细胞称为混合型腺瘤，常见的是嫌色细胞与嗜酸细胞的混合型。垂体腺癌或垂体瘤恶变时，常见瘤细胞较丰富、异形和核分裂，并见瘤细胞呈浸润性生长入蝶鞍周围组织，或有远处转移。
电镜下发现生长激素腺瘤及泌乳素腺瘤细胞内颗粒较大，可分二种，一种为颗粒致密型，以泌乳素细胞内颗粒最大，平均直径大约600nm，最大可达1200nm，伴错位胞溢，内质网明显，排列成同心轮(称nebenkem)状。生长激素细胞内颗粒次之，直径多数为350～450nm，两种细胞的粗面内质网与高尔基复合体均发达丰富。另一种为颗粒稀少型，颗粒小而稀，生长激素细胞内颗粒100～250nm，泌乳素细胞内颗粒卵圆形，长径约250nm。促肾上腺皮质激素腺瘤细胞呈球形或多角型，核内圆形或卵圆形，胞浆基质深，糙面内质网和核糖体皆丰富，高尔基复合体明显，内含致密型颗粒，圆形或不规则形，直径250～450nm。促甲状腺激素腺瘤及促性腺激素腺瘤极罕见。前者颗粒最小，直径约100～200nm，后者颗粒稀少，此二者以往均属嫌色细胞瘤。混合瘤中以多种细胞同时存在为特征。从电镜形态上目前尚难以分别其分泌功能，仅可用免疫组织化学法鉴定结合电镜发现，方可识别不同细胞的分泌功能。
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【鉴别诊断】
(一)颅咽管瘤 各年龄组均可发生，但以儿童及青少年多见。儿童期肿瘤发生于鞍内常引起垂体功能低下、侏儒、性发育不全，向鞍上生长时可产生下丘脑症群(如Frlich综合征、尿崩症、嗜睡等)及视神经交叉压迫症状，X线示蝶鞍扩大。鞍上型的主要症状为第三脑室室间孔堵塞所产生的颅内压增高症；蝶鞍侧位片示蝶鞍压扁。颅平片侧位常示钙化点阴影。
(二)脑膜瘤 鞍结节脑膜瘤多见于女性成人，蝶鞍扩大，鞍结节或蝶骨平面部可有骨质增生，内分泌症状不明显，主要为头痛及视神经受压症状如视力减退及视野改变。嗅沟脑膜瘤如向后发展可压迫视神经交叉，而产生视力及视野改变，但同时可有嗅觉障碍，有时可伴有颅压增高症。脑血管造影可示大脑前动脉受压抬高、移位及肿瘤染色等典型改变。
(三)动脉瘤 颈内动脉瘤可压迫一侧视神经致视神经萎缩、视力减退及单侧鼻侧偏盲。同时可有动眼神经及三叉神经第一支受压的症状。一般无内分泌症状和蝶鞍改变，偶有蝶鞍扩大，需作脑血管造影明确诊断。
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(四)颅压增高所致蝶鞍改变 蝶鞍可呈球形扩大，可伴鞍背破坏吸收，但交叉沟多平坦低下，前床突无变形，鞍背多不向后竖起，此外常伴有颅内压增高的其他征象。临床上有时可有轻度内分泌症状。
(五)颅底蛛网膜炎 常有颅内炎症、外伤、梅毒或结核等病史，临床上可有视力下降及视野缺损，但视野改变往往不典型，不对称，有时呈不规则的向心性缩小。一般无内分泌症状及蝶鞍改变。
(六)空泡蝶鞍 可有视神经交叉压迫症和轻度垂体功能低下，蝶鞍常扩大呈球型，尤其不易和球形扩大的垂体瘤鉴别。头颅CT扫描或核磁共振检查有助鉴别。
【治疗说明】
治疗应根据病人的具体病情而定，方法有①放射治疗；②手术治疗；③药物等。
(一)放射治疗 可分为外照射和内照射。外照射是国内常用的方法。近年来高能射线发展，已取代了常规X线治疗。内照射有放射性核素90钇、198金。
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放射治疗指征：①诊断肯定而尚无手术指征者；②手术后辅助治疗；③手术后复发，肿瘤不大、暂不宜再行手术者；④单纯放射性治疗后复发病例，相隔至少一年后再放疗。但多程放疗可引起脑部并发症〔累积剂量最好不超过100GY(10000rad)〕。
1.外照射
(1)高能射线治疗：国内外一般采用60钻或加速器6MV-X外照射方法治疗垂体瘤。对小的肿瘤采用三野照射即二颞侧野加一前额野，大的肿瘤偶而可用二颞侧野对穿照射。照射野大小应略为大于肿瘤，保护邻近正常组织和眼球。一般照射野5×5cm，较大肿瘤可适当放大。每周五次，每次200cGy，总剂量45～55Gy，4.5～5.5周完成。儿童照射总剂量40～45Gy/4～5周。
高能射线治疗又往往在垂体手术切除后作辅助治疗，疗效较单一治疗有所提高。照射可能发生的并发症有急性脑水肿、脑组织放射性损伤、肿瘤内出血、局部皮肤及骨骼损害、垂体恶变及空泡蝶鞍等。
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(2)重粒子放射治疗：目前国外应用回旋加速器开展的粒子治疗有α粒子束、质子束、负π介子、快中子(fast neutron)等。优点为发射出的照射剂量在射程过程中近于相同，而在达到末端时，照射剂量明显增高。为此垂体可接受较多的照射剂量、而射程经过之处的脑组织所受照射量较小，垂体后的组织则不受影响，疗效较高、可达90%左右。重粒子放射治疗常用的有α粒子束和质子束。①α粒子束照射：总剂量为35～80Gy(3500～8000rad)，分4次照射，5天内完成。②质子束照射：总剂量35～100Gy(3500～10000rad)，分12次照射，2周左右完成。
(3)立体定向放射神经外科治疗(r-刀)：手术时先安装定位架行CT或MRI扫描，计算出靶点坐标，通过调整活动手术床位置，使靶点与射线聚焦点吻合，继而实施照射治疗。r-刀有201个60钴源，通过半球形头盔上的准直仪将射线集中到靶点上，使受照组织内达到较高剂量的射线，而周围组织射线剂量锐减，不至于产生损伤。通常照射剂量为20～50Gy，照射时间为10～20min，疗效约80%～90%。
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2.内照射 即通过开颅手术(额路)或经鼻腔穿过蝶窦途径将放射性物质植入蝶鞍当中进行放射。可使垂体所接受的照射剂量大为增加，而对垂体周围组织结构的破坏减少，但剂量不易掌握。
(1)198金：半衰期为2.7天，同时发放β射线(占95%)及γ射线(占5%)，由于γ射线的射程较长，故对周围组织影响亦大。因此剂量需限制在15～20mCi。
(2)90钇：半衰期为62小时，发放单一的高能量β射线，射程短，照射的部位局限，故对垂体周围的神经等组织无损害，符合临床需要。治疗剂量为5～10mCi(相当于50～100Gy)。
(二)手术治疗
1.手术目的 通过切除肿瘤以解除腺瘤对视神经交叉及鞍区周围组织的压迫及破坏，减少或制止有功能性腺瘤分泌垂体促激素过多所产生的症状，并解除无功能性腺瘤压迫垂体所造成的垂体促激素不足，及相应周围腺体功能低下或萎缩所引起的临床症状。
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2.手术方法 目前应用者有经颅及蝶窦两种途径。
(1)经颅手术方法中最常应用者为经额下入路(硬膜内或硬膜外)，少数可用颞侧入路及经额经蝶窦入路。经颅手术优点是手术野显露清楚，尤适用于肿瘤明显向鞍上及鞍外生长者，缺点是手术并发症及死亡率较高。
手术指征：①肿瘤向鞍上生长引起视神经交叉受压，下丘脑及第三脑室受压引起脑积水等症状者；②肿瘤向鞍前生长达到前颅凹额底者；③垂体卒中；④放射治疗效果不满意或有恶化者；⑤有功能性或无功能性腺瘤产生临床垂体功能亢进或减退症状者。以上情况均应采用经额下入路；⑥肿瘤向鞍旁或鞍后生长者宜采用经颞侧入路(鞍后生长者可切开天幕手术)；⑦有人认为巨大肿瘤向上生长影响下丘脑者适用经额经蝶窦手术以增加全切除的机会及减少手术危险性。
疗效：国内305例经手术治疗后，视力恢复正常或进步者占62.2%，视野恢复或进步者占58.3%。术后内分泌症状有改善的则为数不多。
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(2)经蝶窦手术显微手术开展以前，经蝶窦手术几乎弃用，近年来又予以重视。目前采用方法多为经粘膜下口鼻中隔入路进入蝶窦法(Cushing法)。
手术指征：①腺瘤向鞍下生长至蝶窦内者最宜用此手术入路；②肿瘤向上轻度生长未影响下丘脑及第三脑室者；③垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏者；④有或无功能性垂体小腺瘤可用此入路作选择性肿瘤切除；⑤垂体卒中；⑥视交叉前固定，肿瘤向交叉后生长，临床常有旁中央暗点；⑦患者全身状况较差，不能耐受开颅手术者。
疗效：据报道术后视力与视野恢复或改善者占70%左右，对有功能的垂体腺瘤术后内分泌症状有明显好转甚至消失。
(三)药物治疗 按腺垂体功能情况治疗上可分为两组：
1.腺垂体功能减退者，根据靶腺受损的情况，给以适当的替代补充治疗。详见401.2节。
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2.腺垂体功能亢进者
(1)溴隐亭(bromocriptine)：此药为多巴胺强化剂，可加强多巴胺兴奋泌乳素释放抑制因子(PIF)作用，有人认为多巴胺即PIF。可以治疗高泌乳素血症中泌乳素瘤。溴隐亭虽能刺激正常垂体释放生长激素，但能抑制肢端肥大症中生长激素细胞分泌生长激素，可利以治疗，但剂量较大，约从7.5～60mg/d以上。
(2)赛庚啶(cyproheptadine)：此药为血清素受体抑制剂，可抑制血清素刺激ACTH释放激素(CRH)，对柯兴氏及Nelson病有效。一般每日24～32mg，有嗜睡、多食等副作用。
(3)生长抑素类似物：生长抑素(Somatostatin，SS14)能抑制肢端肥大症GH分泌，但SS血中半衰期短，且有反跳现象，故无临床使用价值。近年来应用八肽类似物Sandostatin(SMS201-995，即SMS)及新长效型生长抑素类似物BIM23014治疗肢端肥大症获较好疗效。
3.垂体性甲状腺功能亢进症 一般可用抗甲状腺药物治疗。如甲状腺明显肿大，有压迫症群者则可切除甲状腺组织。, 百拇医药