恶性滋养细胞疾病
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【概述】
恶性滋养细胞疾病(恶性葡萄胎和绒毛膜癌)是用化学药物治疗取得显著成效的实性肿瘤。早在五十年代，绒毛膜癌几乎是一种“不治之症”，死亡率高达90%以上，少数幸存者，也因手术切除子宫，失去生育能力而造成家庭及精神上的创伤。1956年、1958年Li、Herty及Sperncer等先后报道用大剂量氨甲蝶呤(Methotrexate， MTX)治疗转移性绒癌与恶葡获得效果。此后，Herty(1960)、Ross(1962)、Hawe(1963)、Lewis(1966)、Hasegowa(1967)、Goldstein(1970)等相继发表加其他抗癌药增强疗效的报道；LeWis(1966)与Goldstein(1970)还先后报道对葡萄胎预防性应用抗癌药获得较好的疗效。我国北京协和医院宋鸿钊等自1958年即试用6-巯基嘌呤治疗恶性滋养细胞病，取得成功后，经过20多年的努力，在用化疗药物治疗滋养细胞疾病中做出了杰出的贡献，并筛选了数种治疗效果好、副作用较小的药物。目前，恶性葡萄胎的治愈率几乎达到100%；绒癌的治愈率也达到80%左右。尽管如此，目前对于恶性滋养细胞疾病的治疗方法(化疗、手术、放疗等)的合理应用、化疗方案的设计以及耐药性病人的处理等，尚有进一步探讨的必要。
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【治疗说明】
一、常用化疗药物及其应用 我国北京协和医院从开始试用6-巯基嘌呤(6-merc-aptopurine，6MP)，至目前又陆续找到了5氟脲嘧啶(5 flurouracil，5FU)、更生霉素(kengshengmycin，KSM；其化学结构与性质颇似国外的放线菌素D(actinomycin D)、溶癌呤(tisupurine， AT1438)、抗瘤新芥(ocaphane， AT581)、消瘤芥(nitrrocaphane，AT1258)，连同国外常用的氨甲蝶呤(methotrexate，MTX)等有效抗癌药物。在已筛选的药物中，5FU、KSM疗效最好，副作用小，常作为首选药物。5FU对肺、消化道、泌尿道及生殖道的转移均有效。药物对人体刺激性小，可用作静脉给药、动脉灌注、腔内或瘤内注射，也可以口服。KSM对肺转移的疗效最好，特别是和5FU或者AT1258合用效果更好。5FU和更生霉素的副作用不同，作用机理也不相同。因此，二者合用可提高疗效而不增加副作用，是目前国内治疗滋养细胞疾病最理想的药物。联合用药的剂量要相应减少。为根据病情制订治疗方案，观察治疗效果，国外将绒癌及转移性滋养细胞疾病分为低危、高危两组。低危组：hCG>10万IU/24h尿；病程<4个月；转移灶仅出现在盆腔与肺。此组病例可仅用MTX10～30mg/d， 肌注，5天为一疗程。缓解率可达100%。高危组：hCG>10万IU/24h尿；病程不拘，肝、脑转移。此组病例用三联药物：每日MTX15mg肌注，放线菌素D0.5mg静推，苯丁酸氮芥(chlorambrucilum，CB1348)10mg口服，或环磷酸胺200mg静推，连用5天；同时肝、脑部加用放射治疗。治疗中须仔细监测肝、肾功能及脑水肿的情况。每周测定hCG一次。缓解率可达70～85%。另外Bagshawe(1976)和Goldstein(1978)报道用大剂量MTX100～200mg/kg静推，24小时后加用甲酰四氢叶酸亦称柑桔素(citrovorum factor，CVF)。四氢叶酸9mg口服，6小时一次，连用12个剂量，可使高危组的患者的缓解率达到90～95%。但要仔细监测肝、肾功能，特别是造血功能。关于用药方法，包括药物的选择(单一或联合)、给药途径、用药剂量、用药速度、疗程长短、疗程间隔以及疗效观察、停药指征等。单一用药多用于病情较轻的I、Ⅱ级患者，而Ⅲ级以及以上的患者通常要采取联合用药。单一用药时，剂量要大，达到患者的最大耐受量。联合用药剂量应相对减少。用药途径要根据病情变化及转移部位而定。一般讲有肺转移的病人宜采用静脉给药。而消化道及肝脏转移时，采用口服药物最好。药物口服后通过肠道吸收，经门静脉首先入肝脏。颈动脉插管和鞘内用药是治疗脊髓或脑转移的最好途径。关于用药剂量，临床实践证明，各种药物的用量必须达到病人的最大耐受量方可取得满意的效果。特别是第一、二疗程。如用5FU，一般病人的最大耐受量为28～30mg/d/kg。但每日总量不应超过1750mg。 用药速度与疗效及副作用有密切关系，不同药物用药速度也不同。临床实践证明5FU静脉推注的副作用很大，疗效也差，而静脉滴注，每次维持6～8小时，副作用轻，疗效好。MTX则相反。一次静脉注射20mg， 连续5天，副作用不大，而静脉缓慢滴注时，即使每天用量5mg也可造成死亡。关于疗程的长短，北京协和医院的经验指出，疗程过长毒性就大，疗程过短疗效就差。因而提出一个疗程一般以8～10天最为相宜。但临床实践指出，部分病人因对药物反应太大，造血系统受抑制严重，持续时间长，影响了化疗的继续进行。致使某些病人长期中断化疗，导致病情恶化，甚至失去治疗机会，或延长了住院时间。因此，根据化学药物治疗的原则(疗程间隔不宜过长，保证治疗不中断)，关于疗程持续时间和疗程的间隔时间仍有继续探讨的必要。山东医科大学附属医院妇产科针对某些用化疗而反应重的患者，试用5天疗法(每个疗程用药5天)，副作用明显减轻，疗效不受影响，间隔时间可缩短至10天左右，保证治疗不中断。关于停药指征，以下标准可供参考：①hCG测定持续正常(尿蟾蜍试验300ml浓缩阴性，红细胞凝集抑制试验hCG<100IUU/L， 或血清放射免疫测定hCG<20mIU/ml)；②临床症状消失；③肺或其他部位转移灶消失。再巩固一疗程。但应注意个别病例肺内转移灶缩小到一定程度不再吸收或吸收很慢。因此，如果hCG持续正常，肺内虽仍有阴影存在，亦可停药观察。山东医科大学附属医院曾遇一例绒癌肺转移的患者(李××，住院号：190503)，经化疗后肺内转移灶大部分消失，尿浓缩妊娠试验300ml阴性，但肺中叶仍有直径0.5cm的阴影。出院定期随防，妊娠试验持续阴性，肺内病灶半年后才消失。文献上也有1～2年才完全消失的报道。恶葡或绒癌治愈出院后仍须继续随访。第一次随诊可在出院后3个月，第二次随诊在出院后9个月。此后半年一次，持续2～3年。
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二、手术治疗 目前滋养细胞疾病之所以以化疗为主，因为此类疾病对化疗药物十分敏感，找到有效的化学药物及化疗方案的逐步完善；还因为滋养细胞疾病发展迅速，收治时多属晚期并已有远端转移的病例，非局部手术与放疗所能解决。但在某些病例中，也需在化疗的配合下适当考虑手术或放疗。
(一)原发灶或转移灶大出血(如子宫穿孔，肝、脾转移灶破裂)或原发、转移灶有出血倾向而估计能切除者(如不需保留生育能力的子宫出血灶、肺及脑的孤立病灶)，均以手术为宜。
(二)病灶局限而对化疗有抗药性之病例，可行手术治疗减少瘤体，以利化疗。手术治疗恶性滋养细胞疾病的必要性在于手术切除癌瘤及缩小或减少癌瘤体积或数量，有助于提高化疗的效果。这是符合化疗基本原则的，也符合细胞增殖周期动力学原理的。认为，不切除子宫单纯化疗，其用药剂量及治疗时间均增加。至于手术时间的选择，多数人认为手术前先行3天的化疗，随即手术，术后继续化疗。Tsutomu、Hosokawa报道18例绒癌先行手术，术后化疗(称先手术组)；8例绒癌化疗后再行手术(称延期手术组)。两组的死亡率分别为33.3%及12.5%。结果说明先化疗后手术可提高治愈率。行子宫切除术者，如患者年轻卵巢无转移癌，可以保留。手术中须注意附近血管，如有癌栓，应作广泛式切除。肺部孤立之癌灶的切除同肺部其他恶性肺瘤之肺叶切除。术后继续化疗，按化疗要求进行。
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三、恶性滋养细胞疾病治疗中注意的问题
(一)传统的化疗方案是按疗程持续治疗的，直至达到停药指标。在观察指标中，hCG的变化是最重要的指标。因此，Goldstein认为应用hCG-β亚单位的测定观察化疗结果，可以改变传统的治疗方案。一疗程结束后每周测定血清内hCG一次(用放射免疫β亚单位，简称RIA-hCGβ)，只要hCG继续下降，即不进行第二疗程的化疗。如滴度降至正常范围，并连续3周保持正常，可不需要再进行化疗。如hCG连续2周不继续下降或又上升，即需要下一个疗程的化疗。山东医科大学妇产科的经验也认为用hCGβ亚单位的测定来指导化疗可以大大减少住院天数、药物用量及毒性反应。
(二)阴道转移瘤的处理 过去对阴道转移瘤均用手术切除的方法处理，但往往困难较大或是徒劳的。如转移瘤位于尿道口周围或阴道前壁，彻底切除是困难的。近年来由于化疗的广泛应用，特别是局部注射或敷贴化疗药物，取得了满意的效果。山东医科大学附属医院妇产科曾遇两例难处理的阴道转移癌。其一：刘××，住院号280722，系绒癌广泛转移，入院时除肺内广泛转移外，阴道前壁近尿道口处有一直径6cm的转移灶，尚未破溃。住院后在给予全身化疗的同时，行瘤内注射5FU250mg/t，隔日一次。注射3次后转移灶即完全消失，并无感染。其二：胡××，住院号287722，系恶葡患者，因反复阴道流血急症入院。因反复流血患者呈重度贫血貌。血红蛋白仅4.5g/dl。入院后检查，阴道及外阴处有数个已破溃的转移结节。入院后用浸透5FU的纱条填塞阴道，压迫止血，24小时更换一次，同时给予全身化疗(5FU+KSM)。5天后阴道流血停止，同时阴道转移结节也完全消失。
(三)在切除转移病灶中，偶遇难以控制的大出血，尤其是阔韧带血肿破溃急剧出血，可用纱布条袋填压、止血，术后逐日抽出纱布条，最后取出纱布袋，既得清除病灶，又获止血之效。对于抢救阔韧带血肿破溃，急剧出血者，起到一定作用，可以挽救患者生命。山东医科大学附属医院曾遇一例恶葡患者(1964)(陆××，住院号103211)，子宫左侧穿孔，在阔韧带内形成手拳大之血肿，有出血倾向，术中大流血，即用纱布条袋填塞，袋口缝于腹壁切口处，术后逐日抽出纱布条，72小时取出纱布袋。术后一周患者因突然咯血死亡，经尸检证明为肺转移瘤，盆腔填压处已无病灶，亦无出血。以后又遇三 例类似者，采取同样措施，均已取得良好效果。故此法亦不失为手术中一项紧急措施。患者术前术后均用化疗，至今仍健在。, 百拇医药
恶性滋养细胞疾病(恶性葡萄胎和绒毛膜癌)是用化学药物治疗取得显著成效的实性肿瘤。早在五十年代，绒毛膜癌几乎是一种“不治之症”，死亡率高达90%以上，少数幸存者，也因手术切除子宫，失去生育能力而造成家庭及精神上的创伤。1956年、1958年Li、Herty及Sperncer等先后报道用大剂量氨甲蝶呤(Methotrexate， MTX)治疗转移性绒癌与恶葡获得效果。此后，Herty(1960)、Ross(1962)、Hawe(1963)、Lewis(1966)、Hasegowa(1967)、Goldstein(1970)等相继发表加其他抗癌药增强疗效的报道；LeWis(1966)与Goldstein(1970)还先后报道对葡萄胎预防性应用抗癌药获得较好的疗效。我国北京协和医院宋鸿钊等自1958年即试用6-巯基嘌呤治疗恶性滋养细胞病，取得成功后，经过20多年的努力，在用化疗药物治疗滋养细胞疾病中做出了杰出的贡献，并筛选了数种治疗效果好、副作用较小的药物。目前，恶性葡萄胎的治愈率几乎达到100%；绒癌的治愈率也达到80%左右。尽管如此，目前对于恶性滋养细胞疾病的治疗方法(化疗、手术、放疗等)的合理应用、化疗方案的设计以及耐药性病人的处理等，尚有进一步探讨的必要。
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一、常用化疗药物及其应用 我国北京协和医院从开始试用6-巯基嘌呤(6-merc-aptopurine，6MP)，至目前又陆续找到了5氟脲嘧啶(5 flurouracil，5FU)、更生霉素(kengshengmycin，KSM；其化学结构与性质颇似国外的放线菌素D(actinomycin D)、溶癌呤(tisupurine， AT1438)、抗瘤新芥(ocaphane， AT581)、消瘤芥(nitrrocaphane，AT1258)，连同国外常用的氨甲蝶呤(methotrexate，MTX)等有效抗癌药物。在已筛选的药物中，5FU、KSM疗效最好，副作用小，常作为首选药物。5FU对肺、消化道、泌尿道及生殖道的转移均有效。药物对人体刺激性小，可用作静脉给药、动脉灌注、腔内或瘤内注射，也可以口服。KSM对肺转移的疗效最好，特别是和5FU或者AT1258合用效果更好。5FU和更生霉素的副作用不同，作用机理也不相同。因此，二者合用可提高疗效而不增加副作用，是目前国内治疗滋养细胞疾病最理想的药物。联合用药的剂量要相应减少。为根据病情制订治疗方案，观察治疗效果，国外将绒癌及转移性滋养细胞疾病分为低危、高危两组。低危组：hCG>10万IU/24h尿；病程<4个月；转移灶仅出现在盆腔与肺。此组病例可仅用MTX10～30mg/d， 肌注，5天为一疗程。缓解率可达100%。高危组：hCG>10万IU/24h尿；病程不拘，肝、脑转移。此组病例用三联药物：每日MTX15mg肌注，放线菌素D0.5mg静推，苯丁酸氮芥(chlorambrucilum，CB1348)10mg口服，或环磷酸胺200mg静推，连用5天；同时肝、脑部加用放射治疗。治疗中须仔细监测肝、肾功能及脑水肿的情况。每周测定hCG一次。缓解率可达70～85%。另外Bagshawe(1976)和Goldstein(1978)报道用大剂量MTX100～200mg/kg静推，24小时后加用甲酰四氢叶酸亦称柑桔素(citrovorum factor，CVF)。四氢叶酸9mg口服，6小时一次，连用12个剂量，可使高危组的患者的缓解率达到90～95%。但要仔细监测肝、肾功能，特别是造血功能。关于用药方法，包括药物的选择(单一或联合)、给药途径、用药剂量、用药速度、疗程长短、疗程间隔以及疗效观察、停药指征等。单一用药多用于病情较轻的I、Ⅱ级患者，而Ⅲ级以及以上的患者通常要采取联合用药。单一用药时，剂量要大，达到患者的最大耐受量。联合用药剂量应相对减少。用药途径要根据病情变化及转移部位而定。一般讲有肺转移的病人宜采用静脉给药。而消化道及肝脏转移时，采用口服药物最好。药物口服后通过肠道吸收，经门静脉首先入肝脏。颈动脉插管和鞘内用药是治疗脊髓或脑转移的最好途径。关于用药剂量，临床实践证明，各种药物的用量必须达到病人的最大耐受量方可取得满意的效果。特别是第一、二疗程。如用5FU，一般病人的最大耐受量为28～30mg/d/kg。但每日总量不应超过1750mg。 用药速度与疗效及副作用有密切关系，不同药物用药速度也不同。临床实践证明5FU静脉推注的副作用很大，疗效也差，而静脉滴注，每次维持6～8小时，副作用轻，疗效好。MTX则相反。一次静脉注射20mg， 连续5天，副作用不大，而静脉缓慢滴注时，即使每天用量5mg也可造成死亡。关于疗程的长短，北京协和医院的经验指出，疗程过长毒性就大，疗程过短疗效就差。因而提出一个疗程一般以8～10天最为相宜。但临床实践指出，部分病人因对药物反应太大，造血系统受抑制严重，持续时间长，影响了化疗的继续进行。致使某些病人长期中断化疗，导致病情恶化，甚至失去治疗机会，或延长了住院时间。因此，根据化学药物治疗的原则(疗程间隔不宜过长，保证治疗不中断)，关于疗程持续时间和疗程的间隔时间仍有继续探讨的必要。山东医科大学附属医院妇产科针对某些用化疗而反应重的患者，试用5天疗法(每个疗程用药5天)，副作用明显减轻，疗效不受影响，间隔时间可缩短至10天左右，保证治疗不中断。关于停药指征，以下标准可供参考：①hCG测定持续正常(尿蟾蜍试验300ml浓缩阴性，红细胞凝集抑制试验hCG<100IUU/L， 或血清放射免疫测定hCG<20mIU/ml)；②临床症状消失；③肺或其他部位转移灶消失。再巩固一疗程。但应注意个别病例肺内转移灶缩小到一定程度不再吸收或吸收很慢。因此，如果hCG持续正常，肺内虽仍有阴影存在，亦可停药观察。山东医科大学附属医院曾遇一例绒癌肺转移的患者(李××，住院号：190503)，经化疗后肺内转移灶大部分消失，尿浓缩妊娠试验300ml阴性，但肺中叶仍有直径0.5cm的阴影。出院定期随防，妊娠试验持续阴性，肺内病灶半年后才消失。文献上也有1～2年才完全消失的报道。恶葡或绒癌治愈出院后仍须继续随访。第一次随诊可在出院后3个月，第二次随诊在出院后9个月。此后半年一次，持续2～3年。
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二、手术治疗 目前滋养细胞疾病之所以以化疗为主，因为此类疾病对化疗药物十分敏感，找到有效的化学药物及化疗方案的逐步完善；还因为滋养细胞疾病发展迅速，收治时多属晚期并已有远端转移的病例，非局部手术与放疗所能解决。但在某些病例中，也需在化疗的配合下适当考虑手术或放疗。
(一)原发灶或转移灶大出血(如子宫穿孔，肝、脾转移灶破裂)或原发、转移灶有出血倾向而估计能切除者(如不需保留生育能力的子宫出血灶、肺及脑的孤立病灶)，均以手术为宜。
(二)病灶局限而对化疗有抗药性之病例，可行手术治疗减少瘤体，以利化疗。手术治疗恶性滋养细胞疾病的必要性在于手术切除癌瘤及缩小或减少癌瘤体积或数量，有助于提高化疗的效果。这是符合化疗基本原则的，也符合细胞增殖周期动力学原理的。认为，不切除子宫单纯化疗，其用药剂量及治疗时间均增加。至于手术时间的选择，多数人认为手术前先行3天的化疗，随即手术，术后继续化疗。Tsutomu、Hosokawa报道18例绒癌先行手术，术后化疗(称先手术组)；8例绒癌化疗后再行手术(称延期手术组)。两组的死亡率分别为33.3%及12.5%。结果说明先化疗后手术可提高治愈率。行子宫切除术者，如患者年轻卵巢无转移癌，可以保留。手术中须注意附近血管，如有癌栓，应作广泛式切除。肺部孤立之癌灶的切除同肺部其他恶性肺瘤之肺叶切除。术后继续化疗，按化疗要求进行。
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三、恶性滋养细胞疾病治疗中注意的问题
(一)传统的化疗方案是按疗程持续治疗的，直至达到停药指标。在观察指标中，hCG的变化是最重要的指标。因此，Goldstein认为应用hCG-β亚单位的测定观察化疗结果，可以改变传统的治疗方案。一疗程结束后每周测定血清内hCG一次(用放射免疫β亚单位，简称RIA-hCGβ)，只要hCG继续下降，即不进行第二疗程的化疗。如滴度降至正常范围，并连续3周保持正常，可不需要再进行化疗。如hCG连续2周不继续下降或又上升，即需要下一个疗程的化疗。山东医科大学妇产科的经验也认为用hCGβ亚单位的测定来指导化疗可以大大减少住院天数、药物用量及毒性反应。
(二)阴道转移瘤的处理 过去对阴道转移瘤均用手术切除的方法处理，但往往困难较大或是徒劳的。如转移瘤位于尿道口周围或阴道前壁，彻底切除是困难的。近年来由于化疗的广泛应用，特别是局部注射或敷贴化疗药物，取得了满意的效果。山东医科大学附属医院妇产科曾遇两例难处理的阴道转移癌。其一：刘××，住院号280722，系绒癌广泛转移，入院时除肺内广泛转移外，阴道前壁近尿道口处有一直径6cm的转移灶，尚未破溃。住院后在给予全身化疗的同时，行瘤内注射5FU250mg/t，隔日一次。注射3次后转移灶即完全消失，并无感染。其二：胡××，住院号287722，系恶葡患者，因反复阴道流血急症入院。因反复流血患者呈重度贫血貌。血红蛋白仅4.5g/dl。入院后检查，阴道及外阴处有数个已破溃的转移结节。入院后用浸透5FU的纱条填塞阴道，压迫止血，24小时更换一次，同时给予全身化疗(5FU+KSM)。5天后阴道流血停止，同时阴道转移结节也完全消失。
(三)在切除转移病灶中，偶遇难以控制的大出血，尤其是阔韧带血肿破溃急剧出血，可用纱布条袋填压、止血，术后逐日抽出纱布条，最后取出纱布袋，既得清除病灶，又获止血之效。对于抢救阔韧带血肿破溃，急剧出血者，起到一定作用，可以挽救患者生命。山东医科大学附属医院曾遇一例恶葡患者(1964)(陆××，住院号103211)，子宫左侧穿孔，在阔韧带内形成手拳大之血肿，有出血倾向，术中大流血，即用纱布条袋填塞，袋口缝于腹壁切口处，术后逐日抽出纱布条，72小时取出纱布袋。术后一周患者因突然咯血死亡，经尸检证明为肺转移瘤，盆腔填压处已无病灶，亦无出血。以后又遇三 例类似者，采取同样措施，均已取得良好效果。故此法亦不失为手术中一项紧急措施。患者术前术后均用化疗，至今仍健在。, 百拇医药