维生素D缺乏病
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佝偻病(rickets)，骨软化病(osteomalacia)是由于维生素D缺乏引起钙磷代谢紊乱而造成的代谢性骨骼疾病。其特点为骨样组织钙化不良引起的骨骼生长障碍，重者造成骨骼畸形、甚至骨折。在儿童时期，即骨骺尚未联合以前发病的称佝偻病，钙化障碍发生在生长板的软骨基质，多见于2岁以下小儿。此病虽不直接危及生命，易被忽视，但严重者引起生长发育受阻，骨骼畸形及同时影响神经、肌肉、造血系统功能及全身免疫力降低。骨软化病是指骨骺板已闭的成人中发生骨钙化障碍。随着营养条件的改善，此病已见减少，在妊娠、多产的妇女及体弱多病的老年人中易患此病或有潜在的维生素D缺乏。
【维生素D的代谢】
维生素D是一种维生素，但近年来认为也是一种固醇类激素。其来源有以下二个方面：
(一)内源性 人体皮肤含7-脱氢胆固醇、经波长290～320nm的紫外光照射时首先转化为维生素D3前体，而后在体温的作用下，逐渐转化成维生素D3(胆骨化醇)，此步过程无酶作用，24～48小时只有50%维生素D3前体转化成维生素D3，所以长时间的日光照射不会引起维生素D3中毒。皮肤黑色素能否阻止紫外线透入皮肤而影响维生素D3生成目前结论尚不一致。
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(二)外源性 从摄入食物获得。肝类、奶油、蛋黄、鱼子中含维生素D，植物性食物如蘑菇、蕈类中含麦角固醇，经紫外线照射后变为维生素D2(麦角骨化醇)。
维生素D为脂溶性、在小肠中以乳糜粒形式吸收，胆盐促进其吸收。维生素D为储存型，必须在体内转变为活性形式才能发挥其生理作用。维生素D及其代谢产物在血液中与α球蛋白(称维生素D结合蛋白VitaminD-binding ProteinDBP)结合后转运至各脏器。先在肝脏线粒体经25-羟化酶系统作用转变为25-羟维生素D(25-OHD)，其生物活性虽不太强，但它在循环中的水平，却不失为反映维生素D生物利用率的良好指标。肝脏维生素D25-羟化酶作用受循环中25OHD浓度的反馈调节。来自肝脏的25OHD又转运至肾脏近曲小管线粒体内，经1-羟化酶作用进一步羟化为1.25二羟维生素D〔1.25(OH)2D〕，它为目前所知活性最强的维生素D代谢衍生物。〔1.25(OH)2D〕的生成直接受血磷浓度及甲状旁腺与降钙素的调节，间接受血钙浓度的调节。低血磷和甲状旁腺可促进1.25-(OH)2D生成；而高血磷、降钙素则可抑制其生成。高血钙促进降钙素分泌而抑制1.25-(OH)2D合成；低血钙促使甲状旁腺素分泌而增加1.25-(OH)2D的合成。
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当1.25(OH)D水平增高时，25OHD可被24-羟化酶作用转变为24.25(OH)2D，它并不增加钙吸收，也无骨质重吸收作用，能防止高血钙及维生素D中毒。24.25(OH)2D进一步代谢转化成1.24.25(OH)3D，迅速被排泄体外。
〔1.25-(OH)2D的生理功能〕
1.25(OH)2D受体属于类固醇受体族。1.25(OH)2D受体存在于肠、骨、肾等靶器官，及其他一些组织细胞。其对靶器官作用有以下几个方面：
(一)对肠道作用1.25(OH)2D通过弥散作用进入肠细胞，细胞浆内有高度特异的1.25(OH)2D受体，这种维生素-受体复合物可以激活基因的转录，促进肠粘膜上皮细胞合成钙结合蛋白，对肠腔中钙离子有较强的亲和力，以促进小肠腔内钙和磷主动吸收和转运。
(二)对骨骼作用 与甲状旁腺协同使未成熟的破骨细胞前体细胞转变为成熟的破骨细胞，促进骨质吸收，使旧骨质中的骨盐溶解，钙、磷转运到血内以提高血钙和血磷浓度；另一方面刺激成骨细胞促进骨样组织成熟，和骨盐沉着。
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(三)对肾脏作用 促进肾近曲小管对钙、磷的重吸收，以提高血钙、血磷浓度。
【病因】
可分为二大类，一为属于维生素D及其活性代谢物缺乏；二为属于效应细胞异常，如遗传性原发低磷血症(抗维生素D性佝偻病)范可尼综合征(Fanconissyndrome)，肾小管性酸中毒，也可引起佝偻病或骨软化病的骨质病变，但与维生素D代谢无关，在此重点讨论第一类。
(一)营养性维生素D缺乏 婴幼儿发生维生素D缺乏常与下列因素有关：①日光照射不足：内源性维生素D缺乏是发生佝偻病的常见原因。冬春季节紫外线不足，又因寒冷，缺少户外活动，因此冬季出生的小儿容易得病。故发病率北方高于南方，冬季高于夏季。其次尘埃、煤烟、云雾、普通玻璃等均阻挡紫外线透入；②喂养不当：无论母乳或牛乳含维生素D的量均较少，不能满足小儿生长发育需要。但人乳中钙、磷比例恰当(2∶1)有利于钙的吸收，而牛奶中的钙磷含量虽高，但比例不合适(1.2∶1)不利于钙磷吸收，因此牛乳喂养者较母乳喂养者易发生佝偻病。单纯以谷类喂养者，此类食物中缺乏维生素D及蛋白质。又因谷类食物含植酸，易与钙磷结合形成不溶的植酸钙排出体外，影响钙的吸收，因此佝偻病发病率更高；③生长速度快：骨骼生长迅速，维生素D、钙、磷需要量大，容易相对地缺乏。早产儿、双胎和低出生体重儿出生时体内维生素D、钙、磷储存少，出生后生长快，易患佝偻病。
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成人的骨骼代谢周转较慢，加上脂肪中有贮存的维生素D，因此短时间的维生素D供给不足不致引起骨软化病。若长时期营养失调、严格忌油素食、蛋白质摄入不足，每日维生素D进入量少于70～100IU，易患此病。其次终年少见阳光，居室长年关窗闭户亦易患此病。多次妊娠、长期哺乳是加速发病的重要因素。
(二)维生素D吸收不良及活化障碍 慢性乳糜泻、肝、胆、胰疾病影响维生素D的吸收利用，肝、肾严重病变影响维生素D羟化为活性的25-OHD及1.25-(OH)2D。
维生素D依赖性佝偻病为常染色体隐性遗传症候群，I型系25(OH)D-1α-羟化酶的功能受损，Ⅱ型系基因突变致1.25(OH)2D受体损害。
苯巴比妥药物可诱导肝微粒体酶改变维生素D25羟化酶的活性，并促进胆汁的分泌，使维生素D降解加快，从而降低血清中维生素D和25-OHD的浓度。
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【发病机制】
维生素D缺乏时肠道内钙磷吸收减少，使血钙、血磷下降，血钙下降促使甲状旁腺分泌增加，后者有促进破骨细胞溶解骨盐作用，使旧骨脱钙，骨钙进入血中维持血钙接近正常。但甲状旁腺素有抑制肾小管磷的再吸收，以致尿磷增加，血磷降低，致血液中钙磷乘积降低(<40)，使体内骨骼成骨过程钙化受阻，成骨细胞代偿性增生，造成骨骺端及骨膜下骨样组织堆积，引起佝偻病及骨软化病。
如果甲状旁腺反应迟钝，骨钙不能很快游离到血中，则血钙下降。如血总钙下降到1.75～1.87mmol/L(7～7.5mg/dl)，血游离钙低于0.88～1.0mmol/L(3.5～4.0mg/dl)以下，出现低钙惊厥。
【临床表现】
佝偻病和骨软化病是维生素D缺乏在临床特有的表现。佝偻病发生于生长发育的婴幼儿及儿童时期，骨软化症发生于成年人，临床表现存在明显的差别。
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(一)佝偻病
1.症状 主要为精神神经症状见于佝偻病的活动初期和极期。小儿易激惹、烦躁、睡眠不安、夜惊、夜哭、多汗，由于汗水刺激，睡时经常摇头擦枕，以致枕后脱发(枕秃)。随着病情进展，出现肌张力低下，关节韧带松懈，腹部膨大如蛙腹。患儿动作发育迟缓，独立行走较晚。重症佝偻病常伴贫血、肝脾肿大，营养不良，全身免疫力减弱，易患腹泻、肺炎、且易成迁延性。
患儿血钙过低，可出现低钙抽痉(手足搐搦症)，神经肌肉兴奋性增高，出现面部及手足肌肉抽搐或全身惊厥，发作常为短暂的约数分钟即停止，但亦可间歇性频繁发作，严重的惊厥可因喉痉挛引起窒息。
2.骨骼改变 随着病情进展，除上述神经精神症状更为明显，并出现骨骼改变，多见于佝偻病活动激期。骨骼的改变与年龄、生长速度与维生素D缺乏程度等因素有关：①头部 颅骨软化多见于3～6个月婴儿，以枕骨或顶骨为明显，手指压迫时颅骨凹陷，去掉压力即恢复原状(如乒乓球感觉)；6个月后颅骨增长速度减慢，表现为骨膜下骨样组织增生，额骨、顶骨隆起成方颅、严重时尚可呈十字颅、鞍状颅。此外尚有前囟迟闭，出牙迟，齿质不坚，排列不整齐。②胸部 胸部两侧肋骨与肋软骨交界处呈钝圆形隆起称"肋串珠"，以第7～10肋为显著；肋骨软化，受膈肌牵拉，其附着处的肋骨内陷形成横沟(称为赫氏沟Harrison沟)；严重佝偻病胸骨前突形成鸡胸；胸骨剑突部内陷形成漏斗胸，由于胸部畸形影响肺扩张及肺循环，容易合并重症肺炎或肺不张。③脊柱及四肢 脊柱可向前后或侧向弯曲。四肢长骨干骺端肥大，腕及踝部膨大似"手镯""脚镯"；一岁后小儿开始行走，下肢长骨因负重弯曲呈"O"形或"X"形腿。O型腿凡两足靠拢时两膝关节距离在3cm以下为轻度，3cm以上为重度。X形腿两膝靠拢时两踝关节距离及轻、重判定标准同O型腿。
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早期轻型佝偻病如能及时治疗，可以完全恢复，不留下骨骼畸形。重型至恢复期可遗留轻重不等的骨骼畸形，如方颅、鸡胸、"O"形或"X"形腿，大多见于3岁以后。
(二)骨软化病 常见的症状是骨痛，肌无力和骨压痛。早期症状可不明显，常见背部及腰腿疼痛，活动时加剧，肌无力是维生素D缺乏的一个重要表现，开始患者上楼梯或从坐位起立时很吃力，骨痛与肌无力同时存在，患者步态特殊，被称为"鸭步"，最后走路困难，迫使病人卧床不起。体检时患者胸骨、肋骨、骨盆及大关节处，往往有明显压痛。骨骼畸形有颈部缩短、头下沉、脊柱后侧凸；鸡胸、骨盆狭窄，造成分娩困难。不少病人发生病理性骨折。
(三)其他临床类型
1.先天性佝偻病 多见于北方寒冷地区(如黑龙江省)，发病率为16.4%。本病多见于早产儿、多胎、低体重儿、冬春季出生婴儿。母孕期有维生素D缺乏史，缺少动物性食品，少见阳光；或孕妇体弱多病，患肝肾或其他内分泌疾病。孕妇经常发生手足搐搦，腊肠肌痉挛、骨痛、腰腿痛等症状，重者可有骨软化病。新生儿临床症状可不明显，部分有易惊，夜间睡眠不安、哭吵。体征以颅骨软化，前囟大，直通后囟，颅骨缝宽，边缘软化为主，胸部骨骼改变如肋软沟，漏斗胸较为少见。X线检查腕部正位片是诊断本病的主要依据，先天性佝偻病显示典型佝偻病变化。血液生化改变仅能供诊断参考。
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2.晚发型佝偻病 多见于北温带地区。好发于冬末春初季节，5～15岁年龄组，日晒不足，维生素D摄入不足，与生长速度较快或有身高剧增等因素有关。临床表现行走乏力、下肢疼痛，尤其是膝、踝关节或足跟痛，常诉腓肠肌痉挛。此外，尚有多汗、睡眠不安等症状。病程长者可有下肢变形(O形或X形腿)，少数可见肋外翻或鸡胸等胸廓畸形。实验室检查显示25-OHD降低(<24.96nmol/L)，碱性磷酸酶增高(>30金氏单位)，血钙、血磷降低。X线腕部摄片可显示轻重不等的维生素D缺乏性佝偻病变化。根据实验室与X线检查可除外生长痛、风湿病、类风湿病等。
【病理说明】
正常骨的生长有二种方式，一为软骨成骨，长骨长度的增长属此种方式；另一为膜性成骨，在骨干皮质和扁平骨骨膜内进行，使骨横径变粗。儿童长骨生长在骨骺软骨中进行，骨骺软骨从骨骺端开始分成若干层，软骨细胞由肥大、成熟、逐渐退化溶解，最后为骨样组织所代替，骨样组织周围钙磷浓度适宜时(钙、磷乘积>40)，即形成磷酸钙结晶沉到骨样组织上形成新骨。这样成骨过程不断由于骺端向前推移，骨的长度增长最后骨骺软骨完全骨化，长骨停止生长。
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佝偻病的主要病变在骨骺。在儿童期长骨骨骺尚未联合时期，以长骨的两端，肋骨和肋软骨连接处最为明显。由于其质地软，在压力作用下向周围膨出，形成骨骺部膨大，临床上呈现肋骨串珠、手镯、脚镯症。骨干的骨皮质变薄为骨样组织代替，骨质变软、易受重力压迫，肌肉韧带牵拉而变畸形(如O形或X形腿)，严重者发生病理性骨折。扁骨在6个月以前表现颅骨软化、6个月后骨样组织堆积造成方颅。组织切片显示骨骺线失去正常整齐的形态而成为参差不齐的阔带，显微镜下可见此阔带系由血管、骨样组织和增生的软骨细胞所组成。
成人骨骺闭合后，软骨内成骨已停止，然而成人终身都在进行骨重建。骨软化病与佝偻病的基本病变是一致的，即骨样组织厚度增加(>12μm)，钙化障碍，速度慢。骨软化病时骨盆、脊柱、长骨的骨质疏松，以及由此而引起的畸形和自发性骨折。
【诊断说明】
应根据有维生素D缺乏的病史、临床表现、血液生化检查及X线骨骼检查。后二者检查对非典型病例及佝偻病分期更有诊断意义。
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(一)血液生化检查 佝偻病、骨软化病活动期血钙可正常或偏低、〔正常2.2～2.7mmol/L(9～11mg/dl)〕；血磷降低〔成人正常0.9～1.3mmol/L(2.8～4mg/dl)〕、〔儿童正常1.3～1.9mmol/L(4～6mg/d1)〕，钙磷乘积<30(正常40)。血碱性磷酸酶增高(正常15～30金氏单位)，此法是诊断佝偻病常用的指标，但缺乏特异性，且受肝脏疾病影响较大。近年来提倡骨碱性磷酸酶测定，正常参考值为≤200u/L。血清中碱性磷酸酶以骨碱性磷酸酶为主，为成骨细胞所分泌，当维生素D缺乏时该细胞活跃，血清中骨碱性磷酸酶升高，升高程度与佝偻病严重程度密切相关，对佝偻病早期诊断敏感性高。血清25OHD〔正常12～200nmol/L(5～80ng/ml)〕；血清1.25(OH)2D〔正常40～160pmol/L(16～65pg/ml)〕在活动早期已降低，对早期诊断更灵敏，(但不同实验室所测定的值差异较大)。恢复期血液生化检查均恢复至正常。
(二)X线骨骼检查 佝偻病早期仅表现长骨干骺端临时钙化带模糊变薄，两边磨角消失，活动激期的典型改变为临时钙化带消失，骨骺软骨增宽呈毛刷样，杯口状改变，骨骺与干骺端距离加大，长骨骨干脱钙，骨质变薄，骨质明显稀疏，密度减低，骨小梁增粗、排列紊乱。可有骨干弯曲或骨折。恢复期临时钙化带重现渐趋整齐、致密、骨质密度增加。
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骨软化病早期X线可无特殊变化，大部份病人有不同程度骨质疏松、骨密度下降、长骨皮质变薄，有些伴病理性骨折。严重者X线表现脊柱前后弯及侧弯，椎体严重脱钙萎缩，呈双凹型畸形，骨盆畸形严重者，骨盆口径极度收缩状似鸟喙。假性骨折(亦称Looser氏带)；可认为成人骨软化病X线改变的特征，为带状骨质脱钙，在X线片上出现长度从几毫米到几厘米不等的透光带，透光带一般与骨表面垂直。这些透光带常为双侧性和对称性，尤以耻骨、坐骨、股骨颈、肋骨和肩胛腋缘处为典型。
骨矿物质含量目前成为研究骨代谢疾病的各种病理因素所致骨矿化异常的一项重要指标。目前国内较普遍采用有单光子吸收法。国内已有单位用此法测定不同病期佝偻病骨矿含量，发现佝偻病初期和激期骨矿含量均下降，对佝偻病的诊断有一定意义。
【鉴别诊断】
首先应与其他原因引起的佝偻病鉴别。对临床诊断为维生素D缺乏性佝偻病，经用足量维生素D30000μg(120万IU)治疗后效果不佳，应考虑抗维生素D佝偻病，常与肾脏疾病有关。这类疾病包括：
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(一)维生素D依赖性佝偻病 有家族史，I型发生于1岁以内婴儿，身材矮小，牙釉质生长不全，佝偻病性骨骼畸形。血液生化的特点有低钙血症，低磷酸盐血症，血碱性磷酸酶活性明显增高，氨基酸尿症。Ⅱ型发病年龄早，其特征有生后头几个月脱发，皮肤损害同时具有I型的临床特点。
(二)低血磷性抗D佝偻病 为伴性连锁遗传，亦可为常染色体显性或隐性遗传，故常有家族史。多见于1岁以后，2～3岁后仍有活动性佝偻病表现，常伴骨骼严重畸形。血液生化特点为血磷特低，尿磷增高。这类患者需终身补充磷合剂。
(三)远端肾小管酸中毒 为先天性远曲肾小管分泌氢离子不足，以致钠、钾、钙阳离子从尿中丢失增多，排出碱性尿，血液生化改变，血钙、磷、钾低，血氯高，常有代谢性酸中毒。该类患者有严重的骨骼畸形，骨质脱钙，患儿身材矮小。
(四)肾性佝偻病 可由于先天或后天原因引起肾功能障碍，导致血钙低，血磷高，1.25(OH)2D生成减退及继发性甲状旁腺功能亢进，骨质普遍脱钙，多见于幼儿后期，有原发疾病症状及小便、肾功能改变。
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佝偻病的骨骼系统改变如头大，前囟大，迟闭，生长发育缓慢应与呆小病，软骨营养不良等鉴别。呆小病有特殊面容，下部量特短，伴智力低下，血钙、磷正常，X线检查骨化中心出现迟缓，但钙化正常。软骨营养不良，四肢粗短，血钙磷正常，X线显示长骨短粗和弯曲，干骺端变宽呈喇叭状，但轮廓光整。
【治疗说明】
必须强调早期诊断和治疗，及早控制佝偻病活动期，防止产生骨骼畸形后遗症。供给维生素D及蛋白质丰富的动物性食物，婴儿宜喂哺维生素D强化牛奶或奶粉，充分利用自然条件，增加日光照射。活动期应加强护理，婴幼儿注意衣服应宽大，勿束胸部，避免久坐久立，或过早行走而发生骨骼畸形。
药物治疗
(一)维生素D应用
1.口服法 活动早期，婴幼儿每日给维生素D62.5～125μg(0.25～0.5万IU)，成人每日给125～250μg(0.5～1万IU)。活动激期，婴幼儿每日给维生素D125～250μg(0.5～1万IU)，成人每日服维生素D250～500μg(1～2万IU)，治疗量持续用一个月后改为预防量。恢复期可用预防量维持，婴幼儿每日10μg(400IU)～20μg(800IU)，成人25μg(1000IU)。为防止同时摄入大量维生素A，宜用单纯维生素D制剂，(维生素D2片或胆维丁乳剂)。
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2.肌肉注射 凡有吸收不良、或婴幼儿不能坚持口服者可考虑采用肌肉注射维生素D37500μg(30万IU/支)作为突击疗法。活动早期或轻度患儿可肌肉注射维生素D37500μg(30万IU)一次。中度至重度者，可肌注维生素D37500μg(30万IU)2～3次，每次间隔1～2个月。上述剂量完成后一个月，仍以预防量口服维持至2岁。成人在活动激期也可肌注维生素D315000μg(60万IU)；根据病情用1～2次，每次间隔一个月。以后继用预防量。治疗3个月后疗效不显者，应查明原因，除外抗维生素D佝偻病。
(二)钙剂 中国营养学会推荐每日膳食中钙供给量为：0～6个月400mg，7个月～3岁600mg，3岁以上800mg。使用钙剂的目的是补充食物中摄入不足部分，在应用维生素D的同时应适量给予钙剂，补钙量约为供给量的1/3左右，市售钙剂约每天给1～3g，目前应用较多的为葡萄糖酸钙(0.5g/片内含元素钙40mg)；乳酸钙(0.3g/片内含40mg)；碳酸钙(1克内含400mg)。
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6个月以下婴儿曾有过手足搐搦症病史者，肌注前3天宜先口服10%氯化钙5ml，一日3次，稀释后口服，以免刺激胃粘膜，由于氯化钙易引起高氯性酸中毒，服用3～5天后应改用葡萄糖酸钙0.5g，每日3次，维持2周后减量。如因血钙过低引起手足搐搦症，应即刻以10%葡萄糖酸钙5～10ml加入25%葡萄糖液20ml中缓慢静脉推注，防止由于血钙骤升而引起呕吐或心跳骤停。
【预防说明】
维生素D缺乏病是可以预防的，应从围产期开始，以1岁以内小儿为重点对象，并应系统管理到3岁，做到"抓早、抓小、抓彻底"。注意孕妇、乳母日光照射，供应丰富的维生素D、钙、磷和蛋白质等营养物质。妊娠后期7～9个月可每日服维生素D25μg(1000IU)或给维生素D2500～5000μg(10～20万IU)一次口服，每日从膳食中钙的供给量应为1000mg元素钙，不足的需用钙剂补充。新生儿期应提倡母乳喂养，尽早开始户外活动，接触日光，夏天可在阴凉通风处。由于紫外线不能穿过一般的玻璃，因此应开窗晒太阳。1个月起补充维生素D，每日10μg(400IU)～20μg(800IU)，连续服用。近年来口服胆维丁乳剂(商品名为英康利)15mg/支内含维生素D330万IU，可维持3个月的预防作用。婴幼儿较易发生佝偻病，必须采取综合性预防措施，提倡母乳喂养，人工喂养儿可用维生素D强化奶方，及时添加辅食，增加户外活动时间、保证每天1～2小时。对早产儿、双胎、体弱儿，生长发育迅速小儿，不能坚持服药者，于入冬时加强维生素D37500μg(30万IU)一次肌肉注射。2岁以后小儿生长速度减慢，户外活动增多，不必再用维生素D预防。, 百拇医药
【维生素D的代谢】
维生素D是一种维生素，但近年来认为也是一种固醇类激素。其来源有以下二个方面：
(一)内源性 人体皮肤含7-脱氢胆固醇、经波长290～320nm的紫外光照射时首先转化为维生素D3前体，而后在体温的作用下，逐渐转化成维生素D3(胆骨化醇)，此步过程无酶作用，24～48小时只有50%维生素D3前体转化成维生素D3，所以长时间的日光照射不会引起维生素D3中毒。皮肤黑色素能否阻止紫外线透入皮肤而影响维生素D3生成目前结论尚不一致。
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(二)外源性 从摄入食物获得。肝类、奶油、蛋黄、鱼子中含维生素D，植物性食物如蘑菇、蕈类中含麦角固醇，经紫外线照射后变为维生素D2(麦角骨化醇)。
维生素D为脂溶性、在小肠中以乳糜粒形式吸收，胆盐促进其吸收。维生素D为储存型，必须在体内转变为活性形式才能发挥其生理作用。维生素D及其代谢产物在血液中与α球蛋白(称维生素D结合蛋白VitaminD-binding ProteinDBP)结合后转运至各脏器。先在肝脏线粒体经25-羟化酶系统作用转变为25-羟维生素D(25-OHD)，其生物活性虽不太强，但它在循环中的水平，却不失为反映维生素D生物利用率的良好指标。肝脏维生素D25-羟化酶作用受循环中25OHD浓度的反馈调节。来自肝脏的25OHD又转运至肾脏近曲小管线粒体内，经1-羟化酶作用进一步羟化为1.25二羟维生素D〔1.25(OH)2D〕，它为目前所知活性最强的维生素D代谢衍生物。〔1.25(OH)2D〕的生成直接受血磷浓度及甲状旁腺与降钙素的调节，间接受血钙浓度的调节。低血磷和甲状旁腺可促进1.25-(OH)2D生成；而高血磷、降钙素则可抑制其生成。高血钙促进降钙素分泌而抑制1.25-(OH)2D合成；低血钙促使甲状旁腺素分泌而增加1.25-(OH)2D的合成。
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当1.25(OH)D水平增高时，25OHD可被24-羟化酶作用转变为24.25(OH)2D，它并不增加钙吸收，也无骨质重吸收作用，能防止高血钙及维生素D中毒。24.25(OH)2D进一步代谢转化成1.24.25(OH)3D，迅速被排泄体外。
〔1.25-(OH)2D的生理功能〕
1.25(OH)2D受体属于类固醇受体族。1.25(OH)2D受体存在于肠、骨、肾等靶器官，及其他一些组织细胞。其对靶器官作用有以下几个方面：
(一)对肠道作用1.25(OH)2D通过弥散作用进入肠细胞，细胞浆内有高度特异的1.25(OH)2D受体，这种维生素-受体复合物可以激活基因的转录，促进肠粘膜上皮细胞合成钙结合蛋白，对肠腔中钙离子有较强的亲和力，以促进小肠腔内钙和磷主动吸收和转运。
(二)对骨骼作用 与甲状旁腺协同使未成熟的破骨细胞前体细胞转变为成熟的破骨细胞，促进骨质吸收，使旧骨质中的骨盐溶解，钙、磷转运到血内以提高血钙和血磷浓度；另一方面刺激成骨细胞促进骨样组织成熟，和骨盐沉着。
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(三)对肾脏作用 促进肾近曲小管对钙、磷的重吸收，以提高血钙、血磷浓度。
【病因】
可分为二大类，一为属于维生素D及其活性代谢物缺乏；二为属于效应细胞异常，如遗传性原发低磷血症(抗维生素D性佝偻病)范可尼综合征(Fanconissyndrome)，肾小管性酸中毒，也可引起佝偻病或骨软化病的骨质病变，但与维生素D代谢无关，在此重点讨论第一类。
(一)营养性维生素D缺乏 婴幼儿发生维生素D缺乏常与下列因素有关：①日光照射不足：内源性维生素D缺乏是发生佝偻病的常见原因。冬春季节紫外线不足，又因寒冷，缺少户外活动，因此冬季出生的小儿容易得病。故发病率北方高于南方，冬季高于夏季。其次尘埃、煤烟、云雾、普通玻璃等均阻挡紫外线透入；②喂养不当：无论母乳或牛乳含维生素D的量均较少，不能满足小儿生长发育需要。但人乳中钙、磷比例恰当(2∶1)有利于钙的吸收，而牛奶中的钙磷含量虽高，但比例不合适(1.2∶1)不利于钙磷吸收，因此牛乳喂养者较母乳喂养者易发生佝偻病。单纯以谷类喂养者，此类食物中缺乏维生素D及蛋白质。又因谷类食物含植酸，易与钙磷结合形成不溶的植酸钙排出体外，影响钙的吸收，因此佝偻病发病率更高；③生长速度快：骨骼生长迅速，维生素D、钙、磷需要量大，容易相对地缺乏。早产儿、双胎和低出生体重儿出生时体内维生素D、钙、磷储存少，出生后生长快，易患佝偻病。
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成人的骨骼代谢周转较慢，加上脂肪中有贮存的维生素D，因此短时间的维生素D供给不足不致引起骨软化病。若长时期营养失调、严格忌油素食、蛋白质摄入不足，每日维生素D进入量少于70～100IU，易患此病。其次终年少见阳光，居室长年关窗闭户亦易患此病。多次妊娠、长期哺乳是加速发病的重要因素。
(二)维生素D吸收不良及活化障碍 慢性乳糜泻、肝、胆、胰疾病影响维生素D的吸收利用，肝、肾严重病变影响维生素D羟化为活性的25-OHD及1.25-(OH)2D。
维生素D依赖性佝偻病为常染色体隐性遗传症候群，I型系25(OH)D-1α-羟化酶的功能受损，Ⅱ型系基因突变致1.25(OH)2D受体损害。
苯巴比妥药物可诱导肝微粒体酶改变维生素D25羟化酶的活性，并促进胆汁的分泌，使维生素D降解加快，从而降低血清中维生素D和25-OHD的浓度。
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【发病机制】
维生素D缺乏时肠道内钙磷吸收减少，使血钙、血磷下降，血钙下降促使甲状旁腺分泌增加，后者有促进破骨细胞溶解骨盐作用，使旧骨脱钙，骨钙进入血中维持血钙接近正常。但甲状旁腺素有抑制肾小管磷的再吸收，以致尿磷增加，血磷降低，致血液中钙磷乘积降低(<40)，使体内骨骼成骨过程钙化受阻，成骨细胞代偿性增生，造成骨骺端及骨膜下骨样组织堆积，引起佝偻病及骨软化病。
如果甲状旁腺反应迟钝，骨钙不能很快游离到血中，则血钙下降。如血总钙下降到1.75～1.87mmol/L(7～7.5mg/dl)，血游离钙低于0.88～1.0mmol/L(3.5～4.0mg/dl)以下，出现低钙惊厥。
【临床表现】
佝偻病和骨软化病是维生素D缺乏在临床特有的表现。佝偻病发生于生长发育的婴幼儿及儿童时期，骨软化症发生于成年人，临床表现存在明显的差别。
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(一)佝偻病
1.症状 主要为精神神经症状见于佝偻病的活动初期和极期。小儿易激惹、烦躁、睡眠不安、夜惊、夜哭、多汗，由于汗水刺激，睡时经常摇头擦枕，以致枕后脱发(枕秃)。随着病情进展，出现肌张力低下，关节韧带松懈，腹部膨大如蛙腹。患儿动作发育迟缓，独立行走较晚。重症佝偻病常伴贫血、肝脾肿大，营养不良，全身免疫力减弱，易患腹泻、肺炎、且易成迁延性。
患儿血钙过低，可出现低钙抽痉(手足搐搦症)，神经肌肉兴奋性增高，出现面部及手足肌肉抽搐或全身惊厥，发作常为短暂的约数分钟即停止，但亦可间歇性频繁发作，严重的惊厥可因喉痉挛引起窒息。
2.骨骼改变 随着病情进展，除上述神经精神症状更为明显，并出现骨骼改变，多见于佝偻病活动激期。骨骼的改变与年龄、生长速度与维生素D缺乏程度等因素有关：①头部 颅骨软化多见于3～6个月婴儿，以枕骨或顶骨为明显，手指压迫时颅骨凹陷，去掉压力即恢复原状(如乒乓球感觉)；6个月后颅骨增长速度减慢，表现为骨膜下骨样组织增生，额骨、顶骨隆起成方颅、严重时尚可呈十字颅、鞍状颅。此外尚有前囟迟闭，出牙迟，齿质不坚，排列不整齐。②胸部 胸部两侧肋骨与肋软骨交界处呈钝圆形隆起称"肋串珠"，以第7～10肋为显著；肋骨软化，受膈肌牵拉，其附着处的肋骨内陷形成横沟(称为赫氏沟Harrison沟)；严重佝偻病胸骨前突形成鸡胸；胸骨剑突部内陷形成漏斗胸，由于胸部畸形影响肺扩张及肺循环，容易合并重症肺炎或肺不张。③脊柱及四肢 脊柱可向前后或侧向弯曲。四肢长骨干骺端肥大，腕及踝部膨大似"手镯""脚镯"；一岁后小儿开始行走，下肢长骨因负重弯曲呈"O"形或"X"形腿。O型腿凡两足靠拢时两膝关节距离在3cm以下为轻度，3cm以上为重度。X形腿两膝靠拢时两踝关节距离及轻、重判定标准同O型腿。
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早期轻型佝偻病如能及时治疗，可以完全恢复，不留下骨骼畸形。重型至恢复期可遗留轻重不等的骨骼畸形，如方颅、鸡胸、"O"形或"X"形腿，大多见于3岁以后。
(二)骨软化病 常见的症状是骨痛，肌无力和骨压痛。早期症状可不明显，常见背部及腰腿疼痛，活动时加剧，肌无力是维生素D缺乏的一个重要表现，开始患者上楼梯或从坐位起立时很吃力，骨痛与肌无力同时存在，患者步态特殊，被称为"鸭步"，最后走路困难，迫使病人卧床不起。体检时患者胸骨、肋骨、骨盆及大关节处，往往有明显压痛。骨骼畸形有颈部缩短、头下沉、脊柱后侧凸；鸡胸、骨盆狭窄，造成分娩困难。不少病人发生病理性骨折。
(三)其他临床类型
1.先天性佝偻病 多见于北方寒冷地区(如黑龙江省)，发病率为16.4%。本病多见于早产儿、多胎、低体重儿、冬春季出生婴儿。母孕期有维生素D缺乏史，缺少动物性食品，少见阳光；或孕妇体弱多病，患肝肾或其他内分泌疾病。孕妇经常发生手足搐搦，腊肠肌痉挛、骨痛、腰腿痛等症状，重者可有骨软化病。新生儿临床症状可不明显，部分有易惊，夜间睡眠不安、哭吵。体征以颅骨软化，前囟大，直通后囟，颅骨缝宽，边缘软化为主，胸部骨骼改变如肋软沟，漏斗胸较为少见。X线检查腕部正位片是诊断本病的主要依据，先天性佝偻病显示典型佝偻病变化。血液生化改变仅能供诊断参考。
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2.晚发型佝偻病 多见于北温带地区。好发于冬末春初季节，5～15岁年龄组，日晒不足，维生素D摄入不足，与生长速度较快或有身高剧增等因素有关。临床表现行走乏力、下肢疼痛，尤其是膝、踝关节或足跟痛，常诉腓肠肌痉挛。此外，尚有多汗、睡眠不安等症状。病程长者可有下肢变形(O形或X形腿)，少数可见肋外翻或鸡胸等胸廓畸形。实验室检查显示25-OHD降低(<24.96nmol/L)，碱性磷酸酶增高(>30金氏单位)，血钙、血磷降低。X线腕部摄片可显示轻重不等的维生素D缺乏性佝偻病变化。根据实验室与X线检查可除外生长痛、风湿病、类风湿病等。
【病理说明】
正常骨的生长有二种方式，一为软骨成骨，长骨长度的增长属此种方式；另一为膜性成骨，在骨干皮质和扁平骨骨膜内进行，使骨横径变粗。儿童长骨生长在骨骺软骨中进行，骨骺软骨从骨骺端开始分成若干层，软骨细胞由肥大、成熟、逐渐退化溶解，最后为骨样组织所代替，骨样组织周围钙磷浓度适宜时(钙、磷乘积>40)，即形成磷酸钙结晶沉到骨样组织上形成新骨。这样成骨过程不断由于骺端向前推移，骨的长度增长最后骨骺软骨完全骨化，长骨停止生长。
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佝偻病的主要病变在骨骺。在儿童期长骨骨骺尚未联合时期，以长骨的两端，肋骨和肋软骨连接处最为明显。由于其质地软，在压力作用下向周围膨出，形成骨骺部膨大，临床上呈现肋骨串珠、手镯、脚镯症。骨干的骨皮质变薄为骨样组织代替，骨质变软、易受重力压迫，肌肉韧带牵拉而变畸形(如O形或X形腿)，严重者发生病理性骨折。扁骨在6个月以前表现颅骨软化、6个月后骨样组织堆积造成方颅。组织切片显示骨骺线失去正常整齐的形态而成为参差不齐的阔带，显微镜下可见此阔带系由血管、骨样组织和增生的软骨细胞所组成。
成人骨骺闭合后，软骨内成骨已停止，然而成人终身都在进行骨重建。骨软化病与佝偻病的基本病变是一致的，即骨样组织厚度增加(>12μm)，钙化障碍，速度慢。骨软化病时骨盆、脊柱、长骨的骨质疏松，以及由此而引起的畸形和自发性骨折。
【诊断说明】
应根据有维生素D缺乏的病史、临床表现、血液生化检查及X线骨骼检查。后二者检查对非典型病例及佝偻病分期更有诊断意义。
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(一)血液生化检查 佝偻病、骨软化病活动期血钙可正常或偏低、〔正常2.2～2.7mmol/L(9～11mg/dl)〕；血磷降低〔成人正常0.9～1.3mmol/L(2.8～4mg/dl)〕、〔儿童正常1.3～1.9mmol/L(4～6mg/d1)〕，钙磷乘积<30(正常40)。血碱性磷酸酶增高(正常15～30金氏单位)，此法是诊断佝偻病常用的指标，但缺乏特异性，且受肝脏疾病影响较大。近年来提倡骨碱性磷酸酶测定，正常参考值为≤200u/L。血清中碱性磷酸酶以骨碱性磷酸酶为主，为成骨细胞所分泌，当维生素D缺乏时该细胞活跃，血清中骨碱性磷酸酶升高，升高程度与佝偻病严重程度密切相关，对佝偻病早期诊断敏感性高。血清25OHD〔正常12～200nmol/L(5～80ng/ml)〕；血清1.25(OH)2D〔正常40～160pmol/L(16～65pg/ml)〕在活动早期已降低，对早期诊断更灵敏，(但不同实验室所测定的值差异较大)。恢复期血液生化检查均恢复至正常。
(二)X线骨骼检查 佝偻病早期仅表现长骨干骺端临时钙化带模糊变薄，两边磨角消失，活动激期的典型改变为临时钙化带消失，骨骺软骨增宽呈毛刷样，杯口状改变，骨骺与干骺端距离加大，长骨骨干脱钙，骨质变薄，骨质明显稀疏，密度减低，骨小梁增粗、排列紊乱。可有骨干弯曲或骨折。恢复期临时钙化带重现渐趋整齐、致密、骨质密度增加。
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骨软化病早期X线可无特殊变化，大部份病人有不同程度骨质疏松、骨密度下降、长骨皮质变薄，有些伴病理性骨折。严重者X线表现脊柱前后弯及侧弯，椎体严重脱钙萎缩，呈双凹型畸形，骨盆畸形严重者，骨盆口径极度收缩状似鸟喙。假性骨折(亦称Looser氏带)；可认为成人骨软化病X线改变的特征，为带状骨质脱钙，在X线片上出现长度从几毫米到几厘米不等的透光带，透光带一般与骨表面垂直。这些透光带常为双侧性和对称性，尤以耻骨、坐骨、股骨颈、肋骨和肩胛腋缘处为典型。
骨矿物质含量目前成为研究骨代谢疾病的各种病理因素所致骨矿化异常的一项重要指标。目前国内较普遍采用有单光子吸收法。国内已有单位用此法测定不同病期佝偻病骨矿含量，发现佝偻病初期和激期骨矿含量均下降，对佝偻病的诊断有一定意义。
【鉴别诊断】
首先应与其他原因引起的佝偻病鉴别。对临床诊断为维生素D缺乏性佝偻病，经用足量维生素D30000μg(120万IU)治疗后效果不佳，应考虑抗维生素D佝偻病，常与肾脏疾病有关。这类疾病包括：
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(一)维生素D依赖性佝偻病 有家族史，I型发生于1岁以内婴儿，身材矮小，牙釉质生长不全，佝偻病性骨骼畸形。血液生化的特点有低钙血症，低磷酸盐血症，血碱性磷酸酶活性明显增高，氨基酸尿症。Ⅱ型发病年龄早，其特征有生后头几个月脱发，皮肤损害同时具有I型的临床特点。
(二)低血磷性抗D佝偻病 为伴性连锁遗传，亦可为常染色体显性或隐性遗传，故常有家族史。多见于1岁以后，2～3岁后仍有活动性佝偻病表现，常伴骨骼严重畸形。血液生化特点为血磷特低，尿磷增高。这类患者需终身补充磷合剂。
(三)远端肾小管酸中毒 为先天性远曲肾小管分泌氢离子不足，以致钠、钾、钙阳离子从尿中丢失增多，排出碱性尿，血液生化改变，血钙、磷、钾低，血氯高，常有代谢性酸中毒。该类患者有严重的骨骼畸形，骨质脱钙，患儿身材矮小。
(四)肾性佝偻病 可由于先天或后天原因引起肾功能障碍，导致血钙低，血磷高，1.25(OH)2D生成减退及继发性甲状旁腺功能亢进，骨质普遍脱钙，多见于幼儿后期，有原发疾病症状及小便、肾功能改变。
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佝偻病的骨骼系统改变如头大，前囟大，迟闭，生长发育缓慢应与呆小病，软骨营养不良等鉴别。呆小病有特殊面容，下部量特短，伴智力低下，血钙、磷正常，X线检查骨化中心出现迟缓，但钙化正常。软骨营养不良，四肢粗短，血钙磷正常，X线显示长骨短粗和弯曲，干骺端变宽呈喇叭状，但轮廓光整。
【治疗说明】
必须强调早期诊断和治疗，及早控制佝偻病活动期，防止产生骨骼畸形后遗症。供给维生素D及蛋白质丰富的动物性食物，婴儿宜喂哺维生素D强化牛奶或奶粉，充分利用自然条件，增加日光照射。活动期应加强护理，婴幼儿注意衣服应宽大，勿束胸部，避免久坐久立，或过早行走而发生骨骼畸形。
药物治疗
(一)维生素D应用
1.口服法 活动早期，婴幼儿每日给维生素D62.5～125μg(0.25～0.5万IU)，成人每日给125～250μg(0.5～1万IU)。活动激期，婴幼儿每日给维生素D125～250μg(0.5～1万IU)，成人每日服维生素D250～500μg(1～2万IU)，治疗量持续用一个月后改为预防量。恢复期可用预防量维持，婴幼儿每日10μg(400IU)～20μg(800IU)，成人25μg(1000IU)。为防止同时摄入大量维生素A，宜用单纯维生素D制剂，(维生素D2片或胆维丁乳剂)。
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2.肌肉注射 凡有吸收不良、或婴幼儿不能坚持口服者可考虑采用肌肉注射维生素D37500μg(30万IU/支)作为突击疗法。活动早期或轻度患儿可肌肉注射维生素D37500μg(30万IU)一次。中度至重度者，可肌注维生素D37500μg(30万IU)2～3次，每次间隔1～2个月。上述剂量完成后一个月，仍以预防量口服维持至2岁。成人在活动激期也可肌注维生素D315000μg(60万IU)；根据病情用1～2次，每次间隔一个月。以后继用预防量。治疗3个月后疗效不显者，应查明原因，除外抗维生素D佝偻病。
(二)钙剂 中国营养学会推荐每日膳食中钙供给量为：0～6个月400mg，7个月～3岁600mg，3岁以上800mg。使用钙剂的目的是补充食物中摄入不足部分，在应用维生素D的同时应适量给予钙剂，补钙量约为供给量的1/3左右，市售钙剂约每天给1～3g，目前应用较多的为葡萄糖酸钙(0.5g/片内含元素钙40mg)；乳酸钙(0.3g/片内含40mg)；碳酸钙(1克内含400mg)。
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6个月以下婴儿曾有过手足搐搦症病史者，肌注前3天宜先口服10%氯化钙5ml，一日3次，稀释后口服，以免刺激胃粘膜，由于氯化钙易引起高氯性酸中毒，服用3～5天后应改用葡萄糖酸钙0.5g，每日3次，维持2周后减量。如因血钙过低引起手足搐搦症，应即刻以10%葡萄糖酸钙5～10ml加入25%葡萄糖液20ml中缓慢静脉推注，防止由于血钙骤升而引起呕吐或心跳骤停。
【预防说明】
维生素D缺乏病是可以预防的，应从围产期开始，以1岁以内小儿为重点对象，并应系统管理到3岁，做到"抓早、抓小、抓彻底"。注意孕妇、乳母日光照射，供应丰富的维生素D、钙、磷和蛋白质等营养物质。妊娠后期7～9个月可每日服维生素D25μg(1000IU)或给维生素D2500～5000μg(10～20万IU)一次口服，每日从膳食中钙的供给量应为1000mg元素钙，不足的需用钙剂补充。新生儿期应提倡母乳喂养，尽早开始户外活动，接触日光，夏天可在阴凉通风处。由于紫外线不能穿过一般的玻璃，因此应开窗晒太阳。1个月起补充维生素D，每日10μg(400IU)～20μg(800IU)，连续服用。近年来口服胆维丁乳剂(商品名为英康利)15mg/支内含维生素D330万IU，可维持3个月的预防作用。婴幼儿较易发生佝偻病，必须采取综合性预防措施，提倡母乳喂养，人工喂养儿可用维生素D强化奶方，及时添加辅食，增加户外活动时间、保证每天1～2小时。对早产儿、双胎、体弱儿，生长发育迅速小儿，不能坚持服药者，于入冬时加强维生素D37500μg(30万IU)一次肌肉注射。2岁以后小儿生长速度减慢，户外活动增多，不必再用维生素D预防。, 百拇医药