阵发性睡眠性血红蛋白尿
http://www.100md.com
大众医药网
【概述】
阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmalnocturnal hemloglobinuria)是一种主要由于红细胞膜缺陷而引起的慢性溶血性疾病，临床上以间歇发作的血管内溶血、血红蛋白尿、睡眠时溶血加重为特点。男女均可发病，但男性较多。本病多见于青壮年，小儿时期极少见。
【病因及发病机制】
本病是一种后天获得性疾病，其病因尚未完全明了，目前认为溶血的发生主要是由于红细胞膜缺陷，使红细胞对补体溶血作用的敏感性增高所致。有关红细胞膜缺陷的性质及溶血机理有以下论点：
1.红细胞膜缺陷 红细胞膜缺陷的本质未明，目前认为红细胞膜蛋白质结构异常可能是本病的基本缺陷；是引起溶血的重要原因。膜的异常主要为膜糖蛋白异常，此外红细胞膜硫氢基团的活性或数量降低亦与溶血有关，但这些异常如何使红细胞对补体溶血的敏感性增高，则尚不清楚。
, 百拇医药
2.红细胞酶活性异常 乙酰胆碱脂酶(ache)活性降低是本病特征之一。ache是红细胞膜上的一种蛋白质。本病红细胞ache活性降低，其降低程度与病情的轻重平行，ache活性降低的原因，目前认为可能是继发于红细胞膜脂质的异常，而与溶血的发生无关。
3.脂质异常 本病红细胞膜脂质异常，其中磷脂酰胆碱、亚油酸、油酸等降低，磷脂丝氨酸增加，这些脂质的改变与溶血有无关系，尚未明了。
4.补体作用 补体是血浆中的一组蛋白质，它们通常处于不活跃状态，通过传统途径和补体旁路可使之激活，被激活的补体结合在红细胞膜上可致溶血作用，由于本病的红细胞膜有缺陷，其对补体溶血作用的敏感性增高，因而导致溶血。
根据红细胞对补体溶血的敏感性的不同，可将本病的红细胞分为三种：①极敏感红细胞：它对补体溶血的敏感性为正常红细胞的25～30倍；②中度敏感红细胞：它对补体的敏感性较正常红细胞高3～5倍；③正常红细胞：临床上，78%的本病患者同时具有①和③两种细胞，约9%具有①和②两种细胞，其余为具有②及③两种细胞，仅具②细胞的占极少数。患者临床表现的严重程度与③细胞群所占比例的多少有关，一般而论，当③细胞占20%～50%时即可发生血红蛋白尿，但②细胞所占比例虽高，其临床表现则大多较轻，可不出现血红蛋白尿。此外，在一些患者的敏感红细胞所占比例可随病情的发展而有变化，经几月或几年后，敏感红细胞的比例可减少，病情随之而减轻或缓解。
, 百拇医药
5.造血干细胞缺陷 最近有人认为本病的红细胞异常来源于有缺陷的造血干细胞。临床上50%的本病患者出现与再生障碍性贫血相同的骨髓象，在15%的再生障碍性贫血患者的红细胞中有与本病相同的缺陷，其中少数患者可发展为本病。此外，骨髓纤维化和慢性淋巴细胞白血病的红细胞中亦有与本病相同的缺陷。以上事实提示：这几种病的红细胞异常都起源于造血干细胞克隆，因而被认为本病是一种克隆性疾病。
本病在睡眠时病情加重，其原因未明，目前认为可能因睡眠时血流缓慢，组织和器官内酸度升高，使血液趋于酸性而致溶血。此外，感染、特别是病毒性感染、药物(如乙酰水杨酸、氯丙嗪、氯化铵、呋喃坦啶、铁剂等)、输血、手术、劳累、精神创伤等均可诱发溶血。
【临床表现】
起病缓慢，首发症状为轻重不等的贫血，多数病人有血红蛋白尿，其尿呈酱油色或棕色，但有25%病人在病程中始终无血红蛋白尿。血红蛋白尿多在夜间睡眠后发生，清晨睡醒时较重，下午较轻，白天睡眠也可致发作，发作时常伴有寒颤、发热、头痛、腰痛等症状。血红蛋白尿的发作情况差别很大，有的仅偶然发作，有的发作频繁，并常伴有黄疸。发作的诱因以感染为多见，药物、输血反应、过劳和手术等均可诱发。长期血红蛋白尿引起肾内含铁血黄素沉着，而致含铁血黄素尿。长期的血红蛋白尿和含铁血黄素尿使体内失铁，而导致缺铁性贫血。
, http://www.100md.com
有些病人由于血小板的减少及其功能异常，而致出血倾向，如齿龈出血，鼻衄和皮肤瘀点等。血红蛋白尿频繁发作者，由于长期红细胞破坏过多或输血过多而致轻度黄疸或皮肤色素沉着。肝脾常轻度肿大。
有些病人在病程中可出现再生障碍性贫血的临床表现。少数病人可转变为急性白血病或骨髓纤维化。
【实验室检查】
1.血象 多为正细胞正色素性贫血，如合并缺铁则呈小细胞低色素性贫血。网织红细胞增高或减低，白细胞数常减少，合并感染时常升高。血小板常减少。
2.骨髓象 不同患者或同一患者在不同的病期中其骨髓象可有不同，多数病人的骨髓增生活跃，以中幼红细胞和晚幼红细胞增生为主。少数病人的骨髓增生减低或重度减低，前者多见于血红蛋白尿发作者，后者则多见于血红蛋白尿不发作者。骨髓铁染色常阴性，但经多次输血或骨髓增生低下者，其骨髓铁正常或增多。
, 百拇医药
3.尿检查 可见血红蛋白尿，潜血试验阳性。含铁血黄素(rous试验)试验阳性。
4.特殊溶血试验
(1)酸溶血试验(Ham试验)：此试验阳性是诊断本病的重要依据。其原理是酸化血清后，补体旁路被激活，溶解本病的异常红细胞。
(2)蔗糖溶血试验(sucro-hemolysistest)：这是一种简便筛选试验，其原理是在离子强度低的蔗糖溶液中，补体血清与红细胞膜的结合加强，造成红细胞膜的缺损，使红细胞内的血红蛋白逸出而表现溶血。本试验比酸溶血试验敏感，但特异性较差，在巨幼红细胞性贫血、免疫性溶血性贫血和粒细胞白血病等均可出现假阳性。此外，热溶血试验也有一定的诊断价值，但其敏感性不如上述两种试验。
【诊断和鉴别诊断】
根据溶血性贫血的临床表现，血红蛋白尿和酸溶血试验阳性，即可确诊。对于表现为增生低下性贫血而溶血的证据不明显者，需跟踪作动态观察，才能明确诊断。
, 百拇医药
本病应与再生障碍性贫血、自身免疫性贫血和其他原因所致的血红蛋白尿鉴别。一般根据上述各病的临床和实验室检查特点不难作出鉴别。
【治疗说明】
尚无特效治疗。部分病人可有一段时间全无症状，这段时间内不需要治疗，但应注意避免过劳和防治感染，忌服阿斯匹林等药物，以减少血红蛋白尿的发作。
贫血明显者可输血，但不宜输全血，这是因为全血中的白细胞能激活补体，促进溶血，此外，血浆中的ABO凝集素可能破坏患者的补体敏感红细胞。一般可输入经生理盐水洗涤三次的红细胞，输入红细胞不仅可纠正贫血，而且还可间接抑制造血，使骨髓减少产生补体敏感的红细胞，从而减轻溶血。
在急性溶血发作时用强的松1～2mg/(kg·d)治疗，可减轻溶血，至少需服药二周以上，疗效出现后，可给小剂量维持。
, http://www.100md.com
雄激素有刺激红细胞生成作用，可用氟羟甲基睾丸酮(fluoxymestterone)，剂量为1～2mg/(kg·d)，产生疗效后用用小剂量维持(10～30mg/d)。也可用丙酸睾丸酮，但在治疗前和治疗中应检查肝功能，本病可能有肝功能损害，应予注意。
如有缺铁，可补铁。但应注意，铁剂可诱发溶血，这可能与铁剂刺激骨髓产生对补体敏感的红细胞而致溶血加速有关，补铁宜用小剂量铁剂。有人主张在给铁剂治疗前先输 血，以抑制红细胞的生成，可防止溶血加重。
维生素E是一种抗氧化剂，有稳定红细 胞膜和防止溶血作用，每日肌注100mg或口 服100mg/次，每日三次，经3～4周后溶血现 象减轻、红细胞和血红蛋白增高。
骨髓移植：有较好的疗效，为治疗本病 提供了新的方向，目前此疗法正在进一步探 索中。
此外，每次用6%右旋糖酐10～20ml/ kg静脉滴注，有暂时减轻溶血作用。并发血栓形成时可用抗凝剂双香豆素治疗。脾切除 无效。
【并发症】
由于长期溶血，可致胆石症。本病的血小板膜与血浆补体的相互作用失常，导致血液高凝状态而引起血栓形成，以下肢静脉和肠系膜静脉的血栓形成较为多见，腹部静脉栓塞时出现类似急腹症的剧烈腹痛。若门静脉栓塞，可引起门脉高压甚致肝功能衰竭。
【预后说明】
病程经过缓慢，中数生存期为10年，个别病人可存活40年以上。常因血栓栓塞出血或感染而致死亡，少数病人于发病经几年后病情自然减轻或完全缓解，这些病人的实验室检查异常结果可持续存在或完全消失。, 百拇医药
阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmalnocturnal hemloglobinuria)是一种主要由于红细胞膜缺陷而引起的慢性溶血性疾病，临床上以间歇发作的血管内溶血、血红蛋白尿、睡眠时溶血加重为特点。男女均可发病，但男性较多。本病多见于青壮年，小儿时期极少见。
【病因及发病机制】
本病是一种后天获得性疾病，其病因尚未完全明了，目前认为溶血的发生主要是由于红细胞膜缺陷，使红细胞对补体溶血作用的敏感性增高所致。有关红细胞膜缺陷的性质及溶血机理有以下论点：
1.红细胞膜缺陷 红细胞膜缺陷的本质未明，目前认为红细胞膜蛋白质结构异常可能是本病的基本缺陷；是引起溶血的重要原因。膜的异常主要为膜糖蛋白异常，此外红细胞膜硫氢基团的活性或数量降低亦与溶血有关，但这些异常如何使红细胞对补体溶血的敏感性增高，则尚不清楚。
, 百拇医药
2.红细胞酶活性异常 乙酰胆碱脂酶(ache)活性降低是本病特征之一。ache是红细胞膜上的一种蛋白质。本病红细胞ache活性降低，其降低程度与病情的轻重平行，ache活性降低的原因，目前认为可能是继发于红细胞膜脂质的异常，而与溶血的发生无关。
3.脂质异常 本病红细胞膜脂质异常，其中磷脂酰胆碱、亚油酸、油酸等降低，磷脂丝氨酸增加，这些脂质的改变与溶血有无关系，尚未明了。
4.补体作用 补体是血浆中的一组蛋白质，它们通常处于不活跃状态，通过传统途径和补体旁路可使之激活，被激活的补体结合在红细胞膜上可致溶血作用，由于本病的红细胞膜有缺陷，其对补体溶血作用的敏感性增高，因而导致溶血。
根据红细胞对补体溶血的敏感性的不同，可将本病的红细胞分为三种：①极敏感红细胞：它对补体溶血的敏感性为正常红细胞的25～30倍；②中度敏感红细胞：它对补体的敏感性较正常红细胞高3～5倍；③正常红细胞：临床上，78%的本病患者同时具有①和③两种细胞，约9%具有①和②两种细胞，其余为具有②及③两种细胞，仅具②细胞的占极少数。患者临床表现的严重程度与③细胞群所占比例的多少有关，一般而论，当③细胞占20%～50%时即可发生血红蛋白尿，但②细胞所占比例虽高，其临床表现则大多较轻，可不出现血红蛋白尿。此外，在一些患者的敏感红细胞所占比例可随病情的发展而有变化，经几月或几年后，敏感红细胞的比例可减少，病情随之而减轻或缓解。
, 百拇医药
5.造血干细胞缺陷 最近有人认为本病的红细胞异常来源于有缺陷的造血干细胞。临床上50%的本病患者出现与再生障碍性贫血相同的骨髓象，在15%的再生障碍性贫血患者的红细胞中有与本病相同的缺陷，其中少数患者可发展为本病。此外，骨髓纤维化和慢性淋巴细胞白血病的红细胞中亦有与本病相同的缺陷。以上事实提示：这几种病的红细胞异常都起源于造血干细胞克隆，因而被认为本病是一种克隆性疾病。
本病在睡眠时病情加重，其原因未明，目前认为可能因睡眠时血流缓慢，组织和器官内酸度升高，使血液趋于酸性而致溶血。此外，感染、特别是病毒性感染、药物(如乙酰水杨酸、氯丙嗪、氯化铵、呋喃坦啶、铁剂等)、输血、手术、劳累、精神创伤等均可诱发溶血。
【临床表现】
起病缓慢，首发症状为轻重不等的贫血，多数病人有血红蛋白尿，其尿呈酱油色或棕色，但有25%病人在病程中始终无血红蛋白尿。血红蛋白尿多在夜间睡眠后发生，清晨睡醒时较重，下午较轻，白天睡眠也可致发作，发作时常伴有寒颤、发热、头痛、腰痛等症状。血红蛋白尿的发作情况差别很大，有的仅偶然发作，有的发作频繁，并常伴有黄疸。发作的诱因以感染为多见，药物、输血反应、过劳和手术等均可诱发。长期血红蛋白尿引起肾内含铁血黄素沉着，而致含铁血黄素尿。长期的血红蛋白尿和含铁血黄素尿使体内失铁，而导致缺铁性贫血。
, http://www.100md.com
有些病人由于血小板的减少及其功能异常，而致出血倾向，如齿龈出血，鼻衄和皮肤瘀点等。血红蛋白尿频繁发作者，由于长期红细胞破坏过多或输血过多而致轻度黄疸或皮肤色素沉着。肝脾常轻度肿大。
有些病人在病程中可出现再生障碍性贫血的临床表现。少数病人可转变为急性白血病或骨髓纤维化。
【实验室检查】
1.血象 多为正细胞正色素性贫血，如合并缺铁则呈小细胞低色素性贫血。网织红细胞增高或减低，白细胞数常减少，合并感染时常升高。血小板常减少。
2.骨髓象 不同患者或同一患者在不同的病期中其骨髓象可有不同，多数病人的骨髓增生活跃，以中幼红细胞和晚幼红细胞增生为主。少数病人的骨髓增生减低或重度减低，前者多见于血红蛋白尿发作者，后者则多见于血红蛋白尿不发作者。骨髓铁染色常阴性，但经多次输血或骨髓增生低下者，其骨髓铁正常或增多。
, 百拇医药
3.尿检查 可见血红蛋白尿，潜血试验阳性。含铁血黄素(rous试验)试验阳性。
4.特殊溶血试验
(1)酸溶血试验(Ham试验)：此试验阳性是诊断本病的重要依据。其原理是酸化血清后，补体旁路被激活，溶解本病的异常红细胞。
(2)蔗糖溶血试验(sucro-hemolysistest)：这是一种简便筛选试验，其原理是在离子强度低的蔗糖溶液中，补体血清与红细胞膜的结合加强，造成红细胞膜的缺损，使红细胞内的血红蛋白逸出而表现溶血。本试验比酸溶血试验敏感，但特异性较差，在巨幼红细胞性贫血、免疫性溶血性贫血和粒细胞白血病等均可出现假阳性。此外，热溶血试验也有一定的诊断价值，但其敏感性不如上述两种试验。
【诊断和鉴别诊断】
根据溶血性贫血的临床表现，血红蛋白尿和酸溶血试验阳性，即可确诊。对于表现为增生低下性贫血而溶血的证据不明显者，需跟踪作动态观察，才能明确诊断。
, 百拇医药
本病应与再生障碍性贫血、自身免疫性贫血和其他原因所致的血红蛋白尿鉴别。一般根据上述各病的临床和实验室检查特点不难作出鉴别。
【治疗说明】
尚无特效治疗。部分病人可有一段时间全无症状，这段时间内不需要治疗，但应注意避免过劳和防治感染，忌服阿斯匹林等药物，以减少血红蛋白尿的发作。
贫血明显者可输血，但不宜输全血，这是因为全血中的白细胞能激活补体，促进溶血，此外，血浆中的ABO凝集素可能破坏患者的补体敏感红细胞。一般可输入经生理盐水洗涤三次的红细胞，输入红细胞不仅可纠正贫血，而且还可间接抑制造血，使骨髓减少产生补体敏感的红细胞，从而减轻溶血。
在急性溶血发作时用强的松1～2mg/(kg·d)治疗，可减轻溶血，至少需服药二周以上，疗效出现后，可给小剂量维持。
, http://www.100md.com
雄激素有刺激红细胞生成作用，可用氟羟甲基睾丸酮(fluoxymestterone)，剂量为1～2mg/(kg·d)，产生疗效后用用小剂量维持(10～30mg/d)。也可用丙酸睾丸酮，但在治疗前和治疗中应检查肝功能，本病可能有肝功能损害，应予注意。
如有缺铁，可补铁。但应注意，铁剂可诱发溶血，这可能与铁剂刺激骨髓产生对补体敏感的红细胞而致溶血加速有关，补铁宜用小剂量铁剂。有人主张在给铁剂治疗前先输 血，以抑制红细胞的生成，可防止溶血加重。
维生素E是一种抗氧化剂，有稳定红细 胞膜和防止溶血作用，每日肌注100mg或口 服100mg/次，每日三次，经3～4周后溶血现 象减轻、红细胞和血红蛋白增高。
骨髓移植：有较好的疗效，为治疗本病 提供了新的方向，目前此疗法正在进一步探 索中。
此外，每次用6%右旋糖酐10～20ml/ kg静脉滴注，有暂时减轻溶血作用。并发血栓形成时可用抗凝剂双香豆素治疗。脾切除 无效。
【并发症】
由于长期溶血，可致胆石症。本病的血小板膜与血浆补体的相互作用失常，导致血液高凝状态而引起血栓形成，以下肢静脉和肠系膜静脉的血栓形成较为多见，腹部静脉栓塞时出现类似急腹症的剧烈腹痛。若门静脉栓塞，可引起门脉高压甚致肝功能衰竭。
【预后说明】
病程经过缓慢，中数生存期为10年，个别病人可存活40年以上。常因血栓栓塞出血或感染而致死亡，少数病人于发病经几年后病情自然减轻或完全缓解，这些病人的实验室检查异常结果可持续存在或完全消失。, 百拇医药