小儿肺结核
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【概述】
结核病发病率近20年来在世界范围内明显下降。但近10年来在艾滋病(AIDS)高发区如北美、非洲等地结核病发病率却逐年上升，有卷土重来之势，引起了广泛关注。另外，在发展中国家结核病仍是一个常见病。据估计，全世界每年约有300万～400万新发现痰菌阳性(传染性)及300万～400万痰菌阴性(非传染性)结核病人，每年死于结核病者约200万～300万人。3/4病例发生于发民工菜中国家，其排菌病人可占总人口的0.2%～1.0%。在儿童，估计全球每年有130万新病例及50万死亡病例。发展中国家每年约新发现1000万结核病人，其中近400万为开放性病人，约300万人死于结核病。我国40年来结核病发病及死亡增色有显著下降。
【诊断】
1.结核接触史 特别是具有与开放性病人的接触史。接触史也可为病儿是否受耐药菌的传染提供线索和依据，对确定治疗方案有参考意义。
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2.近期有急性传染病史 以痳疹、水痘、百日咳最重要。
3.卡介苗(BCG)接种史 不只询问接种史，还应查看接种瘢痕，以确定接种次数及接种方法。
4.见临床症状
5.结核菌素(简称结素)皮肤试验 为在未接种BCG人群中筛查结核感染率的一个重要手段，也是临床诊断结核病的一个有力工具。过去多用旧结核菌素(OT)，目前则采用更具准确性及稳定性的结核菌纯蛋白衍生物(PPD)。皮内注射5U OT或PPD 72h后发生5mm或以上的红晕硬结，即认为是阳性反应。
试验结果阴性表示：①未受感染：一般OT 1mm阴性可除外结核，但应注意假阴性；②病灶生物学愈合，实际罕见。试验阳性见于：①接种卡介苗后(多呈弱阳性反应；②已自然感染但尚未发病；③结核发病；④患过结核病已愈。
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有人根据病儿是否为结核高危状态或有无卡介苗接种史，定出不同结素阳性标准，如有密切结核接触史与免疫功能低下小儿属高危人群，红硬直径≥5mm即为阳性；在结核高发病率地区，任何国家的极度贫穷人群和有苗头不良、糖尿病慢性病人其阳性标准是红硬直径≥10mm；一般人群(非以上两种人)种过卡介苗者，红硬直径≥15mm始属阳性反应。
由于OT及PPD均含有多种分支杆菌(包括结核性或非结核性)抗原以及BCG的共同抗原，可发生交叉反应，因此在确定是否为结核感染时应除外非结核分支杆菌和BCG接种后的阳性反应。由于我国已普遍接种BCG，当前最重要是如何区分自然感染和BCG接种后的结不经阳性反应。一般讲，前者阳性反应较强，表现硬结颜色较深红，质地较硬，较厚，边缘清楚，范围或面积圈套(直径多有感于15mm)，硬结于72～96h后仍不消失，且消退后遗留色素沉着。若结核菌素试验结果不能区别是自然感染或BCG接种后反应时，应在半年至1年后重复此项试验，BCG阳性反应呈逐渐减弱趋势，而自然感染阳性反应则无变化。如果最近2年内结素试验反应由直径10mm以下增大到10mm以上，增加幅度达6mm以上者多为BCG接种后的新感染(参阅表15-1～3)。
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表15-1 自然感染与卡介苗接种后阳性结果鉴别之一
阳性结果
自然感染
卡介苗接种后
阳性程度
强
弱
阳性变化情况
变动少
随时间逐渐变弱
阳性持续时间
持续久、可终生
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持续短，3～4年后消失
表15-2 自然感染与卡介苗接种后结果阳性鉴别之二
接种后时间
只有发红、硬结极轻
发红和硬结
双圈红硬
6个月内
卡介苗接种后阳性
卡介苗接种后阳性
自然感染阳性
6个月至1年
卡介苗接种后阳性
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自然感染阳性
自然感染阳性
1年以上
卡介苗接种后阳性
自然感染阳性
自然感染阳性
表15-3 自然感染与卡介苗接种后结果阳性鉴别之三
颜色
质地
厚度
边缘
面积
, 百拇医药 >15mm反应
强阳性反应
保持时间
自然感染
深红
硬
厚
锐利
大
多见
常见
长，多终生、不易消失
BCG反应
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淡红
不硬
薄
不清
小
少见
无
短，3～5年后渐消失
卡介苗接种后和自然感染后的结素反应性质有所不同。BCG接种后属于保护性“预防性”、细胞介导的免疫反应，而自然感染的结素反应属Koch型反应，即致敏的T-淋巴细胞与抗原再次接触后产生巨噬细胞释放肿瘤坏死因子所引起的较强的变态反应，故自然感染后的阳性反应均较强。
对于区别结核性和非结核性分支杆菌感染，近年多用各分支杆菌特异抗原(如结核菌的PPD-S和非结核分支杆菌的PPD-B、-F、-G、-Y等)皮试以资鉴别。
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6.X线检查 由于95%以上病人感染途径是肺，故X线检查十分重要，尤其对结素试验阳性小儿更是必要。
(1)胸透 可进行多轴透视以达到下列目的；相明肺门区有无肿大淋巴对即结节状经转动不能散开之阴影。检查时应注意肋骨，纵隔及心脏后面有无病变，并确定病变部位，在哪一肺叶肺段。查清脏器辞去情况，注意给隔摆动与呼吸的关系，如右侧支气管或有堵塞时，吸气时空气不能通畅进入右肺，因而较多进入左肺，使左肺压力增加，纵隔向右侧摆动。
(2)正位像 观察胸廓、肺心脏及横膈形态，判断病变位置，如区别肺内及纵隔病变，若病变中心位于肺，则阴影边缘与纵隔呈锐角，当纵隔有病变时则病变中心们于纵隔，阴影边缘与纵隔呈钝角。又如区别肺内病变及胸膜病变，若为肺内病变则中心位于肺，阴影边缘与胸壁呈锐有；胸膜病变中心位于胸膜，阴影边缘与胸壁呈钝角。
(3)侧位像 目的为确定病变在纵隔的部位(前、中或后纵隔)；确定病变中何肺叶、肺段；显示气管交叉淋巴结；显示水平裂、斜裂之叶间胸膜炎；显示正位片被心脏，机工膈所遮掩的病变；鉴别肺不张，肺炎病变以及积液。
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(4)断层摄片 可观察纵隔或肺门淋巴结肿大情况。支气管是否受压、狭窄、阻塞或扩张。可作为支气管镜及支气管造影之辅助检查，检查肺实质内有无空洞，空洞的引流支气管情况。心脏、横膈、锁骨及增厚之胸膜后面有无病变。
(5)CT检查 由于CT系横断面成像、无结构的重叠，以及有高分辨率的特点。因此常可显示X线平片上不易被发现的病灶如肺内被纵隔、横膈和肋骨等所掩盖的病灶。如CT常可提示平片上未被显示的多组淋巴结肿大，尤其是隆突下的肿大淋巴结。一般先做平扫，必要时应做强化扫描。经注药后的强化扫描，由于密度增加，病灶显影度亦增加，可更多地发现结核病变，如早期不典型的粟粒播散灶。由于强化扫描的高分辨力能反映物理变化，可靠性更大。又结核病变中心干酪化在强化扫描CT片上呈低密度的环阴影，有助于定性诊断。另外有一定特征性的钙化灶，CT检出率较高。在鉴别诊断方面CT对结核性空洞、肺不张和支气管扩张的诊断也较确切。此外CT可以检出小量胸水和被胸水掩盖的结核病灶。增强扫描又有助于区别包裹性积液与肺内浸润性病变和肺不张。
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7.实验室检查
(1)血沉 通过血沉变化可帮助判断病变活动性、疗效及预后。无症状的原发性结核病血沉多属正常，但须注意有明显症状者有时血沉亦可正常。
(2)结核菌检查 可取胃液、支气管洗涤液、脑脊8液、胸水、腹水、心包积液、大小便及局部病灶(如皮肤粟粒结节)、瘘道分泌物涂片或培养，寻找结核菌。必要时可作豚鼠接种，取材依病情而定。
(3)蛋白电泳 有助于判断头一次及愈后，α2及γ球蛋白常随病变严重性呈平等升高，有并发症者亦是。但结核性脑膜炎及重症粟粒结核病儿，其初为γ球蛋白降低，若疗效不好则不升高；疗效好，临床症状好转，则γ球蛋白渐升高；疗效好，临床症状好转，则γ球蛋白渐升到正常值。
(4)C-反应蛋白 活动性肺结核多数可阳性，而不活动者为阴性。
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(5)支气管造影 可观察支气管形态及其与默默位置关系。其目的为：①观察结核病的支气管改变如支气管瘘、支气管狭窄、支气管扩张、肺不张等。②有助结核病的鉴别诊断对肺结核和肺囊肿、肺脓肿瘤作鉴别。又对肺、胸膜及纵隔病变作鉴别。
(6)支气管镜检查 目的：①观察支气管有无阻塞、移位、狭窄或受压。也可做治疗用，如对狭窄或管腔处压迫可予扩张或推移。②观察支气管内膜有无病变，如绀肿、溃疡、肉芽，干酪块或分泌物进行病理检查及结核菌培养。③支气管内肉芽摘除，解除阻塞。
(7)胸部超声检查 超声检查有助于肺结核和肺囊肿或肺脓肿的鉴别，又可协助鉴别诊断肺不张和胸腔积液，超声定位胸腔积液的准确性很高，可批示积液的部位、尝试和范围，尤对包裹性积液的定位诊断和抽液更有帮助。超声检查可发现少量胸腔积液，尤其当伴胸膜肥厚但X线平片不易判断时，超声发现液性暗区对诊断治疗有帮助。又超声对心包积液、包裹、粘连、增厚和缩窄也有定量、定性定位意义，远较X线平片和CT敏感，有较大诊断价值。
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8.活体检查 属于创伤性检查需慎重操作：①周围淋巴结穿刺或活检：结核在形成病灶前有一菌血症时期，可于骨、肝脾、淋巴结等处形成病灶。有进在肺部病灶未形成前淋巴结病灶已明显。淋巴结宽余刺可见典型的结核结节、干酪样坏死组织和郎罕巨细胞。②胸膜活体检查；对渗出性胸膜炎鉴别其为结核或非结核性有困难时，胸膜活检可辅助诊断，结核性者可找到结核结节，但阴性进仍不能完全排除，所以实际应用意义不大。③肺宽余刺：对诊断不明的肺部病变作肺宽余刺细菌培养可明确病原诊断。因属有创性检查，临床极少应用。
9.结核的新诊断方法
(1)血清学诊断 检测血、痰或脑脊液中抗体。目前所用抗原有3种：
①粗制的结核菌抗原：包括从结核菌培养滤液、结核菌盐水撮抗原、聚合结素抗原、BCG超声处理后抗原。
②PPD抗原：如PPD-S、BCG制备的PPD和由非结核分枝杆菌制备的PPD-B等。
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③纯化的结核菌抗原：如结核杆菌抗原5和6；P32(Purified 32KDa)为1987年从卡介苗(BCG)培养滤液中纯化出的一种32KDa的蛋白质抗原；分枝杆菌糖脂如从BCG纯化的SAGA1B1和C；及TB-C-1抗体制备的免疫吸附柱分离的纯化抗原。
检测抗体方法可用ELISA，ABCELISA等。
(2)结核菌结构成分检测 应用气相色谱质谱仪(gas chromatography-mass spectrometry with selected ion monitoring )、负离子质谱仪(negative-ion masss spectrometry)、频率脉肿电子捕获气-液色谱仪(frequency-pulsed electron capture gas-liquid chromatography)检查痰、血清、CSF中结核硬脂酸，以诊断肺结核和结核性脑膜炎。这些试验十分敏感，但需要复杂的仪器和技术，目前临床难以推广。
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(3)DNA探针 应用DNA探针检查特殊分支杆菌属(如结核杆菌)特异性核糖体RNA序列同位素标记的DNA加至含有结核杆菌RNA的制品上进行杂交，目前已有间接探针在市场上供应。
(4)PCR(polymerase chain reaction)多聚酶链反应 采用外基因扩增法查出脑脊淮或其他标本中极微量的结核菌基因片段，以早期快速诊断结核病。
【治疗措施】
1.早期治疗 早期病变细菌处于生长繁殖状态，代谢活跃，药物最易发挥作用，且早期病变较易修复。
2.剂量适宜 既能发控最大杀菌或抑菌作用，同时病人又能耐受，毒性反应不大。如剂量不足，则不仅治疗无效，而且容易产生耐药性。
3.联合用药 这是因为：①菌群中各细菌对药物敏感性不一，有不同比例的自然耐药变异菌存在，联合用药可防止产生耐药。②联合用药可针对各种代谢状态的细菌，细胞内及细胞外的菌群选药，以达到强化疗效作用。联合用药要选有协同作用者联用，如INH联用RFP或PAS，RFP联用EB。但下列情况某些药物最好不联用：①副作用相同者；②有交叉耐药者；③有拮抗作用者；④效力均太弱者。
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4.规律用药 用药不能随意间断，否则易产生耐药菌株，至于间歇疗法，在剂量及间隔上有利定要求，用法亦有一定规律，不属随意间断问题。
5.坚持全程 为消灭持存菌，防止复发化疗要支持全程。近十余年出现了短程化疗，无论短到9个月或6个月，仍要坚持全程。
6.分段治疗 不论传统的长程疗法或新出现的短程化疗，均要分阶段治疗，即：①强化阶段。选用强有力的药物联合治疗，以迅速消灭敏感菌及生长分裂活跃的细菌，并使可能存在的耐药菌有效地得到传统化疗时强化阶段一般为半年，短程化疗则为2～3个月。这是化疗的关键阶段。②巩固(继续)阶段。目的在于清除持存菌，巩固治疗效果，防止复发。传统化疗一般为半年，甚至4个月。
表15-5 目前使用的抗结核药物简表
药名
每日剂量
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毒性
过敏反应
注意事项
成人
小儿
异烟肼 isonicotinyl hydrazine(INH)
5～8mg/kg,通常用300mg
10～20mg/kg,不超过400mg
周围神经炎伴感觉异常肝功能损害(小儿罕见，成人较多发生)惊厥(少见)，视神经炎及萎缩(少见)，其他(肌震颤，晕眩，呆滞，欣快感精神兴奋或失常，胃肠障碍、低热；关节痛，肌痛，恶心，纳差，乳腺增大，排尿困难
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发热、皮疹血中嗜酸细胞增多
给用药超过5mg/kg,的成年人服用维生素B6，其他有指征者亦应给予。利福平可增加INH之肝脏毒性作用，二者合用时应适当减量，均以不超过mg/kg,为宜，每月查肝功能
链霉素硫酸盐streptomycin
(SM)
15mg/kg,通常1g，然后1g，每周2～3次
20～30mg/kg,不超过0.75g
第8对颅神经损害如前庭功能障碍致眩晕，恶心，共济失调听觉障碍耳鸣及高音失听，肾损害(少见)，周围神经炎(少见)；口周麻木，注射处疼痛，头部约束感，思想不集中视力减退
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皮疹，发热，淋巴结病(少见)，嗜酸粒细胞增多，过敏性休克反应(少见)
对老年病者要进行常规听力测验，血尿素氮检查、其他人可酌情检查前庭及听觉功能，要细心观察
对氨基水杨酸钠para-amino-
salicylic acid (PAS)
150～200mg/kg，通常9～12g
150～200mg/kg，不超过8g
胃肠症状(纳差，恶心，腹胀，腹泻)肝功能损害，甲状腺肿和甲状腺功能减退，凝血障碍，骨髓抑制，贫血(见于6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者)白细胞减少蛋白尿
皮疹，发热，淋巴结肿大，肌痛及关节痛，血管神经水肿，紫癜，嗜细胞增
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多，类传染性单核细胞增多症
常饮食时用用，可与抗酸剂同时服用，应从小剂量开始逐渐增到适量，副作用多在治疗3～5周后发生，每月查肝功能
利福平(哌嗪利福霉素)Rifamicin(RFP)
每日450～600mg1 次，早餐前1h口服
10～mg/kg
肝功能损害(GPT升高，胆红素胆固醇，三酸甘油酯上升)腹胀及食欲减退等胃肠症状，血细胞减少血小板减少，贫血，血尿素氮升高，神经系统症状如头痛，嗜睡视力障碍，共济失调，精神错乱等间歇用药较每日用药者多见
皮疹，发热，流感样症状，嗜酸细胞增多，过敏性休克(个别见于间歇服药时)
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在与INH联用时易发生肝功能损害，多在治疗头2个月内出现，每月查肝功能
乙胺丁醇ethambutol(EB)
15mg/kg，不超过1.0g
15～25mg/kg
球后视神经炎，伴有视敏度减退，视野异常，中心盲点及绿色视觉敏度减退，视野丧失(剂量愈大，损害率愈高)周围神经炎，头痛，胃肠道反应(如恶心，呕吐，腹泻)偶有肝功能损害
皮疹
每月检查视力，视野及辨色力，视力检查差者要进行眼底检查，并复查其变化
乙硫异烟胺alpha-ethye-
, http://www.100md.com thioisonicoti
-namide(1314TH)丙硫异烟胺ethionamide
prothicamide(1321TH)
10～15mg/kg，通常1g
10～15mg/kg
胃肠症状，有食欲不振，恶心，呕吐，肝功损害，头痛，失眠，眩晕体位性低血压，精神抑郁或兴奋，痤疮，脱发，口腔炎，舌炎，口角炎，周围神经炎(少见)抽搐(少见)男性乳房肥大，阳萎
皮疹，紫癜，关节痛
每月检查一次肝功能。饱食时服用，可与抗酸剂同时服用，维生素B6可预防副作用，还需用烟酰胺及复合维生素B，并用环丝氨酸时易出现精神方面副作用，并用PAS易致甲状腺功能损害
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吡嗪酰胺pyrazinmide(PZA)
30mg/kg不超过2g
20～90mg/kg，不超过1.5g
肝功能损害，尿酸血症，痛风关节炎胃肠症状如纳差，恶心，呕吐，增加糖尿病管理的困难(少见)
发热，皮疹，关节痛
每月检查GOT，肝脾是否肿大，适时检查血尿酸
卡那霉素kanamycin(KM)
10～15mg/kg
10～15mg/kg
第8对颅神经损害如：前庭损害伴有眩晕，恶心等；耳蜗损害，表现为高音失听，肾损害(蛋白尿，血尿，管型尿等)神经肌肉接头处箭毒样效应(多在腹腔滴注时)感觉异常、烦躁、头痛、恶心、食欲不振，注射处长久有结节、疼痛
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嗜酸粒细胞增加(8%～10%)发热、皮疹、搔痒，过敏性休克(少见)
每月进行听力测验血尿酸检查，尿检查，适时检查血清电解质
紫霉素viomycin(VM)
15mg/kg
10mg/(kg·d)或30mg/kg，每周2次
前庭损害，眩晕，耳蜗损害，听力丧失，耳鸣，肾损害(蛋白尿，管型尿红细胞增多，白细胞增多)血尿素氮升高电解质紊乱，低血钙及低血钾，恶心，呕吐，液体潴留及水肿，注射局部疼痛
嗜酸粒细胞增加，皮疹，过敏性休克(少见)，高热
每月进行听力测验及血尿素氮、血清电解质、尿检查因毒性大而极少应用
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卷曲霉素capreomycin(CP)
15mg/kg不超过1g
15mg/kg
肾损害，前庭损害，耳蜗损害，听力丧失
嗜酸粒细胞增加，皮疹，发热，过敏性休克
每月检查尿，血尿素氮及进行听力测验
球丝氮酸Cycloserine(CS)
10mg/kg，不超过0.5g
10～15mg/kg
重者可发生精神病，抽搐(5%～10%患者每日用1g时即可发生)妄想，痴呆，抑制状态，嗜睡，肌肉软弱头痛、头晕、记忆力减退，语言轻度障碍，视力轻度障碍
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震颤，反向亢进，踝痉挛
发热，皮疹
有癫痫及精神病史者忌用，用药前检查肾功能，有肾功能不全者要检查药物血浓度，应给予维生素B6，特别是并用INH时副作用与剂量成正比，维生素B6，苯巴比妥及苯妥英钠可控制毒性反应
氨硫脲
para-acetyl-
aminosemi-
carbasore
2.5mg/kg100～150mg，不超过150mg
1～2mg/kg，不超过40mg
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肝功能损害造血障碍，如贫血，粒细胞减少紫癜，胃肠道障碍，如食欲不振，恶心，呕吐
肾功能损害如蛋白尿等
皮疹，嗜酸粒细胞增加，眼结膜炎，神经炎
有肝、肾疾患者禁用，对淋巴结结核和粘膜结核(如喉结核，支气管结核及肠结核)较好。不用于结核性脑膜炎、粟粒结核及干酪性肺炎
短程化疗是近十余年来出现的新方案。其效果取决于两个因素，即药物对生长敏殖旺盛、代谢活跃和结核杆菌不早期杀菌作用，防止耐药菌发生；药物对生长敏殖低下、代谢缓慢的结核杆菌(持存菌)有灭菌作用，可防止复发。因此，短程化疗的选药原则为：①针对分裂活跃代谢旺盛细菌要用杀菌药中强有力的药物，如SM、INH、RFP；②要考虑应用对持存结核菌有效的灭菌药物，以防止复发，如PZA、RFP和INH；③抑菌药如EMB、PAS、ETH、TB1不适于短程化疗。
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小儿短程化疗选药应考虑以下几点①小儿结核病多为新近感染，尤多为血行播散，所以防治脑膜受侵最为重要。首先要选用易透过脑膜进入脑脊液的药物，如INH、RFP及ETH，而不用EB。②急性血行播散时最好选用能杀死生长敏殖活跃细菌的药物，如SM。③结核性脑膜炎时应考虑应用能注射的抗结核药物，如SM。④小儿原发耐INH和SM的结核杆菌感染较成从多见。除根据传染源治疗效果选药外，应选择可能敏感的杀菌药，如RFP及PZA或ETH及EB。⑤急性结核感染时单核细胞多受累，故应重视使用能进入细胞内的杀菌药(如PZA)。⑥结核杆菌繁殖周期为14～22h，所以可每日1次投药。已证明INH顿服的高峰浓度比日服多次的常规方法的恒定浓度更为重要。所以全日剂量1次顿服，既能提高疗效，又可保证执行坚持用药。
【病因学】
1.结核杆菌的形态 结核杆菌细长，微弯，两端钝圆，常呈分支状排列。其长约2～4μm，宽约0.2～0.5μm；在电子显微镜下可以见到菌体的最外层为细胞膜，内为细胞质膜，其中含有细胞质，内有许多颗粒，可能是线粒体类物质。结核杆菌用苯胺类染色后，不易为酸性脱色剂脱色，故又称抗酸杆菌。
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2.结核杆菌的生长特点 结核杆菌生长缓慢，其分裂繁殖周期约为14～22小时，主要营养要求是甘油、天门冬氨酸或谷氨酸、以及无机盐类如磷、钾、硫镁和少量的铁等。为需氧菌，最适合生长环境为pH 7.4、PO213.3～18.7kPa(100～140mmHg)，当pH不适宜及PO2较低时，如闭合病灶及巨噬细胞内结核杆菌代谢不活跃，生长繁殖缓慢或停滞，但同时不易为抗痨药所杀灭而成为日后复发之根源。
3.结核杆菌的分型 结核杆菌可分为4型：人型、牛型、鸟型和鼠型。对人有致病力者主要为人型，其次为牛型，感染鸟型者甚少，国内尚未见报道。牛型结核杆菌感染主要是因牛乳管理及消毒不善，饮用病牛的乳品而得，目前已少见。
4.结核杆菌的抵抗力 结核杆菌抵抗力较强，在室内阴暗潮湿处能存活半年。结核杆菌在阳光直接照射下2小时死亡，紫外线照射10～20分钟。使用紫外线时，应注意照射范围大小及照射距离远近而决定照射时间，如距离1m，范围1m2，照射时间20分钟，即可杀死结核杆菌。结核杆菌对酸、碱和酒精等有较强的抵抗力，湿热对它杀菌力较强。在65℃30分钟，70℃10分钟，80℃5分钟，煮沸1分钟即可杀死。干热100℃需20分钟以上才能杀死，因此干热灭菌时温度要高时要长。一般说来，痰内结核杆菌消毒时间要长，因痰内粘蛋白在菌体周围形式盛开保护层，射线和消毒剂较难宽余透。因此消毒痰用5%石炭酸或20%漂白粉，消毒须经24小时处理时，70%酒精接触2分钟均可杀死结核杆菌。
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5.结核杆菌的耐药性 抗结核药物需长期使用，当不规则使用或药物单用及剂量不足时，耐药菌株易发生。实验和临床实践证明：合并用药可延缓或减少耐药性的发生。
6.传染途径
(1)呼吸道传染
(2)消化道传染
(3)其他传染，皮肤传染、经胎盘或吸入羊水感染
7.非典型分支杆菌 非典型抗酸杆菌的细菌学和生物学特性与结核杆菌不同。其生长速度稍快，多数产生色素，对豚鼠不致病，而对人可致病，其临床表现与结核病相似，但对结核药有耐药性。非典型抗酸杆菌在小儿致周围淋巴结炎，尤其是颈淋巴结炎。感染非典型分支杆菌后对结核菌素PPD-S(标准提纯蛋白物质)呈低敏感反应，而对同种抗原即非典型分支杆菌抗原如PPD-F、PPD-Y、PPD-B、PPD-G则呈强阳性反应。凡结核菌素低敏感反应地区应注意非典型分支杆菌感染的问题。
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【发病机理】
当含有结核杆菌的微滴核吸进人体后，即沉着在胸膜下肺小叶的边缘部分，多位于肺下2/3部位。如机体抵抗力弱，可发展为原发性肺结核病，此时结核菌虽可被肺泡巨噬细胞吞噬，但由于细胞免疫力低下，却大部不能被杀死，致使结核菌在细胞内繁殖，并可能被巨噬细胞携带至全身各处。由于对结核抗原的特异免疫发生较慢，约于3～6周后才发生迟发絷，在肺局部形成上皮样细胞结节、肉工作肿，及周围的渗出性反应，是为原发灶。原发灶均位于上叶底部或下叶上部，临近胸膜处，同时结核杆菌沿淋巴管抵达肺门和纵隔淋巴结，引起淋巴管炎及淋巴结炎，是为原发综合征的三个组成部分。当结核菌数量大及毒力强时，机体呈高度过敏状态，病9灶周围渗出性炎症可扩大到大部分肺段甚至肺叶。同时由于活化的巨噬细胞释放的肿瘤坏死因子，使原发灶及淋巴结内结核肉工作肿发生组织破坏及干酪样坏死，肺门甚至淋巴结干酪病变可向气管内破溃而产生支气管播散，或经血行引起血竺播散。
【病理改变】
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结核杆菌侵入人体后，在组织中引起特异性与非特异性的组织反应。结核性炎症的基本组织改变为渗出、增殖与变质。在渗出性改变中渗出物系由炎症细胞、浆液与纤维蛋白所组成，单核细胞与纤维蛋白是其中主要成分。增殖性改变以结核结节结核性肉工作肿为主，渗出及变质次之，上皮样细胞结节的形成及朗罕巨细胞的存在是结核性炎症的主要特征。在变质过程中特征改变则是干酪样球死，常出现在滪出性病变中。结核性炎症的良好结局是吸收、纤维化、钙化与骨化。
1.原发综合征(primary complex)病菌由呼吸道传入肺部后，在肺泡内产生初染病灶，其部位大都在肺上叶垢下部，尤以右侧为多见，靠近胸膜。病灶多1个，偶可有2个或多个。原发病灶初成脱屑性肺炎或纤维蛋白性肺炎的表现，中心有干酪样坏死，继之增殖性结核结节出现于其周边，而后病灶周围有纤维包膜形成。病菌随病灶周围的淋巴管侵入肺门淋巴结。干酪化淋巴结往往数个粘连，紧贴于支气管壁。总之，原发综合征由四个部分组成(图1)，即：①肺部初染病灶；②支气管淋巴结结核；③引导初染病灶至淋巴结之间的淋巴管炎；④初染病灶邻近的胸膜炎。原发综合征不仅见于肺部，也可在肠部、咽部、皮肤等处发生。
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图1 原发综合征
1岁3月，女孩，原发综合征，伴血行播散，右肺剖而显示肺门淋巴结肿大，干酪球死灶，其余各处散在多数粟粒大小灰黄色结节，部分病灶融合
原发综合征一般都倾向于痊愈，病灶周围形成纤维包囊，中心于酪化物质最后钙化。愈合方式为钙化，是小儿结核病特点之一。但年龄小，感染菌量多，抵抗力薄弱的患者的，病变可以恶化，在肺部往往造成下列情况：①肺部初染病灶扩大，中间干酪化球死，形成原发空洞，有时发生支气管、淋巴管或血行播散。②支气管淋巴结穿入支气管造成支气管播散性干酪样肺炎(图2、图3)，阻塞支气管可造成肺不张或肺气肿，有时淋巴结病灶或结核性脑膜炎。由此可淋巴系统的广泛受侵和全身性血行播散倾向是小儿结核病的特点。
图2 右肺干酪性肺炎、右肺中叶空洞形成
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4月，女孩干酷性肺炎，伴空洞形成。肺门淋巴结肿大，右肺部面多数灰黄色干酪坏死灶，部分病灶融合，右肺中叶胸膜下空洞形成
结核性支气管的病变在大体上可以看到支气管受压变形、粘膜面粗糙、淋巴支气管瘘及肉芽肿，支气管内有干酪物质栓塞(图5)。
图3 小叶性干酪性肺炎
2月，男婴，右肺小叶性干酪性肺炎，右肺剖面显示肺实质散在多数蚕豆大小的灰黄色干酪样坏死(箭头)，靠肺门部分病灶更密集，肺门淋巴结肿大、干酪样坏死(箭头)
图4 粟粒型肺结核
(上海医科大学医科医院病理标本)
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图5淋巴结支气管瘘
支气管内有干酪物质栓塞。箭头指穿孔部位
(上海医科大学医科医院病理标本)
此外，肺结核可以引起大疱性肺气肿及蜂窝样肺气肿，在经过治疗后的粟粒型肺结核中较常见。大疱性肺气肿的发生是由于治疗后的干酪化病灶迅速被吸收，空气进入空腔内引起急性扩张所致。蜂窝样肺气肿则由于支气管不完全性活瓣性阻塞所引起；空气可以进入肺泡内，而呼气有困难，致使气体滞留，同时，由于有病变的肺泡壁弹性较差，致易于形成蜂窝样肺气肿。
2.续发性肺结核 又称成人型结核。发病理论：①外来的再度感染：原发性结核趋静止后再次感染结核杆菌，病灶往往在肺叶上部。再度感染时组织反应较强烈。病变为浸润性，周围有多量渗出性组织变化。多见于较大儿童或成年人，故有成人型结核之称。②内在的病灶复燃。此类病变大多来自原发性血行播散所遗留的陈旧病灶，常见于肺尖部。亦可由已愈合的原发病灶恶化而引起。
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续发性结核与原发性结核相比，有下列不同点：续发性结核多位于肺尖，很少累及肺淋巴结，容易形成空洞并沿气管播散，在痊愈期有多量的纤维化，甚至有硬化现象，但钙化较少；浸润性病变易发生干酪样坏死，形成空洞，进行支气管播散。有时由于干酪性肺炎纤维局限或空洞的引流支气管发生阻塞，可形成充满干酪样物质的球形病灶，自然称为结核瘤。其直径一般为2～4cm，多数位于肺上叶靠近胸膜处。
【临床表现】
(1)结核过敏表现 如疱疹性结膜炎，结节性红斑，瘰疬样面容、结核性风湿病(Poncet's 关节炎)等。
(2)发热 起病急者可伴高热、热型波动甚大，常为严重的进行性结核的表现，如粟粒型结核、干酪性肺炎等。但大多数病儿表现为不规则低热，以午后为著每日体温波动常超过1℃。发热明显，但全身症状相对不重，为结核病的特点。
(3)神经系统症状 如精神不振、烦躁、哭闹、睡眠不安、以及盗汗、颜面潮红等植物神经功能障碍症状。
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(4)慢性中毒症状 如食欲不振、消瘦疲乏无力、性情改变、发育迟缓等。
(5)呼吸道症状 除肿大淋巴结压迫支气管可引起阵发性咳嗽，甚至呼吸困难、以及胸腔大量积液可引起相应症状及体征处，一般呼吸道症状不多。可无或甚少阳性体征表现。呼吸道症状、体征与X线改变不一致为其特点。
(6)全身淋巴结肿大 早期结核中毒症状有不同程度的全身淋巴结肿大，但淋巴结质软。慢性结核中毒症时肿大的淋巴结质硬，可供诊断参考。
【预防】
1.加强初级保健 要依靠城乡基层医疗网的力量，充分发挥各级医生包括空村医生的作用。临床证明，结核的发病与小儿健康状况和生活环境有密切关系，应注意合理的营养、良好的卫生习惯，以及对麻疹、百日咳的预防等措施。
2.发现病例及早防治 早期发现是患儿早期治疗的先决条件。定期作体格检查以早期发现疾病。接触活动性肺结核患者的小儿，其感染率、发病率与患病率都较一般小锗显著为高。
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3.进行宣教，重视隔离 进行广泛卫生宣教工作，使群众对结核病有正确的认识，作好结核病人家庭的消毒隔离工作，保护小儿使不受传染。此外注意其他预防措施，如乳牛的管理、乳品消毒、婚前检查、孕期检查、宣传不随地吐痰等。
4.卡介苗(BCG)接种
(1)皮内法：结核菌素试验阴性者用0.1mlBCG(内含菌量0.05～0.075mg)在左臂三角肌下端外缘皮内注射(切忌皮下注射)。2个月内的新生儿无结核病接触史者可免作结素试验。接种后6周内应避免小儿与结核病患者接触，以防在未产生免疫力前遭受传染的危险。接种BCG后3～4周，接种处可发生坚实的红色丘疹，逐渐形成小脓疱或小溃疡，逐渐干枯结痂，至1～2月后可愈合。反应较重的丘疹中心可有坏死局部淋巴结可发生寒性脓肿，破溃后形成较深溃疡，愈合较慢。
(2)皮上划痕法：用每1ml内含菌量50～75mg的BCG一滴滴在左臂三角肌外缘下端，在皮上划一个各第1～1.5cm的“井”字划痕，以不出血而呈红痕为宜，划后将菌苗在划痕处轻轻涂匀。待菌苗干后(10分钟左右)再穿衣袖，此法操作简便，易于普及推广，局部反应轻，淋巴结反应较少。
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(3)口服法：只限于出生后2个月以内的婴儿。卡氏最初发明BCG，即采用新生儿口服法，因为新生儿肠粘膜组织尚未完全发育，BCG容易通过而进入肠系膜淋巴系统而发生免疫力。BCG口服法现已很少应用。
以上三种方法以皮内法和口服法阳转率较高。皮骨法阳性持续时间较皮上划痕法为长。除2个月以内的婴儿外，接种前应先做皮内结素试验(一般用5个结核菌素单位)。
BCG接种的禁忌证：阳性结核菌素反应、发热、腹泻、注射局部有湿疹或有全身性皮肤病，急性传染病后1个月内，有过敏性疾患，患严重肝、肾、心脏病及早产儿、低体重新生儿及产伤儿等均不宜接种。免疫缺陷患儿可并发致死性播散性卡介苗病，尤应禁种。
5.化学预防 即服用异烟肼预防结核病，在下列情况可考虑：①接触开放性肺结核父母的婴幼儿；②新近结素反应由阴性变为阳性的自然感染儿；③结素呈强阳性反应的婴幼儿和学龄前儿童；④结素阳性并有早期结核中毒症状，但肺部X线检查尚属正常的小儿；⑤结素阳性反应，而同时因其他疾病需用肾上腺皮质激素治疗者；⑥结素阳性反应的小儿患麻疹和百日咳后。预防剂量10mg/(kg·d)，疗程6月～1年。预防可达到三种效果：①预防儿童活动性结核病；②预防青春期结核病复燃；③预防肺外结核病发生。, 百拇医药
结核病发病率近20年来在世界范围内明显下降。但近10年来在艾滋病(AIDS)高发区如北美、非洲等地结核病发病率却逐年上升，有卷土重来之势，引起了广泛关注。另外，在发展中国家结核病仍是一个常见病。据估计，全世界每年约有300万～400万新发现痰菌阳性(传染性)及300万～400万痰菌阴性(非传染性)结核病人，每年死于结核病者约200万～300万人。3/4病例发生于发民工菜中国家，其排菌病人可占总人口的0.2%～1.0%。在儿童，估计全球每年有130万新病例及50万死亡病例。发展中国家每年约新发现1000万结核病人，其中近400万为开放性病人，约300万人死于结核病。我国40年来结核病发病及死亡增色有显著下降。
【诊断】
1.结核接触史 特别是具有与开放性病人的接触史。接触史也可为病儿是否受耐药菌的传染提供线索和依据，对确定治疗方案有参考意义。
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2.近期有急性传染病史 以痳疹、水痘、百日咳最重要。
3.卡介苗(BCG)接种史 不只询问接种史，还应查看接种瘢痕，以确定接种次数及接种方法。
4.见临床症状
5.结核菌素(简称结素)皮肤试验 为在未接种BCG人群中筛查结核感染率的一个重要手段，也是临床诊断结核病的一个有力工具。过去多用旧结核菌素(OT)，目前则采用更具准确性及稳定性的结核菌纯蛋白衍生物(PPD)。皮内注射5U OT或PPD 72h后发生5mm或以上的红晕硬结，即认为是阳性反应。
试验结果阴性表示：①未受感染：一般OT 1mm阴性可除外结核，但应注意假阴性；②病灶生物学愈合，实际罕见。试验阳性见于：①接种卡介苗后(多呈弱阳性反应；②已自然感染但尚未发病；③结核发病；④患过结核病已愈。
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有人根据病儿是否为结核高危状态或有无卡介苗接种史，定出不同结素阳性标准，如有密切结核接触史与免疫功能低下小儿属高危人群，红硬直径≥5mm即为阳性；在结核高发病率地区，任何国家的极度贫穷人群和有苗头不良、糖尿病慢性病人其阳性标准是红硬直径≥10mm；一般人群(非以上两种人)种过卡介苗者，红硬直径≥15mm始属阳性反应。
由于OT及PPD均含有多种分支杆菌(包括结核性或非结核性)抗原以及BCG的共同抗原，可发生交叉反应，因此在确定是否为结核感染时应除外非结核分支杆菌和BCG接种后的阳性反应。由于我国已普遍接种BCG，当前最重要是如何区分自然感染和BCG接种后的结不经阳性反应。一般讲，前者阳性反应较强，表现硬结颜色较深红，质地较硬，较厚，边缘清楚，范围或面积圈套(直径多有感于15mm)，硬结于72～96h后仍不消失，且消退后遗留色素沉着。若结核菌素试验结果不能区别是自然感染或BCG接种后反应时，应在半年至1年后重复此项试验，BCG阳性反应呈逐渐减弱趋势，而自然感染阳性反应则无变化。如果最近2年内结素试验反应由直径10mm以下增大到10mm以上，增加幅度达6mm以上者多为BCG接种后的新感染(参阅表15-1～3)。
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表15-1 自然感染与卡介苗接种后阳性结果鉴别之一
阳性结果
自然感染
卡介苗接种后
阳性程度
强
弱
阳性变化情况
变动少
随时间逐渐变弱
阳性持续时间
持续久、可终生
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持续短，3～4年后消失
表15-2 自然感染与卡介苗接种后结果阳性鉴别之二
接种后时间
只有发红、硬结极轻
发红和硬结
双圈红硬
6个月内
卡介苗接种后阳性
卡介苗接种后阳性
自然感染阳性
6个月至1年
卡介苗接种后阳性
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自然感染阳性
自然感染阳性
1年以上
卡介苗接种后阳性
自然感染阳性
自然感染阳性
表15-3 自然感染与卡介苗接种后结果阳性鉴别之三
颜色
质地
厚度
边缘
面积
, 百拇医药 >15mm反应
强阳性反应
保持时间
自然感染
深红
硬
厚
锐利
大
多见
常见
长，多终生、不易消失
BCG反应
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淡红
不硬
薄
不清
小
少见
无
短，3～5年后渐消失
卡介苗接种后和自然感染后的结素反应性质有所不同。BCG接种后属于保护性“预防性”、细胞介导的免疫反应，而自然感染的结素反应属Koch型反应，即致敏的T-淋巴细胞与抗原再次接触后产生巨噬细胞释放肿瘤坏死因子所引起的较强的变态反应，故自然感染后的阳性反应均较强。
对于区别结核性和非结核性分支杆菌感染，近年多用各分支杆菌特异抗原(如结核菌的PPD-S和非结核分支杆菌的PPD-B、-F、-G、-Y等)皮试以资鉴别。
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6.X线检查 由于95%以上病人感染途径是肺，故X线检查十分重要，尤其对结素试验阳性小儿更是必要。
(1)胸透 可进行多轴透视以达到下列目的；相明肺门区有无肿大淋巴对即结节状经转动不能散开之阴影。检查时应注意肋骨，纵隔及心脏后面有无病变，并确定病变部位，在哪一肺叶肺段。查清脏器辞去情况，注意给隔摆动与呼吸的关系，如右侧支气管或有堵塞时，吸气时空气不能通畅进入右肺，因而较多进入左肺，使左肺压力增加，纵隔向右侧摆动。
(2)正位像 观察胸廓、肺心脏及横膈形态，判断病变位置，如区别肺内及纵隔病变，若病变中心位于肺，则阴影边缘与纵隔呈锐角，当纵隔有病变时则病变中心们于纵隔，阴影边缘与纵隔呈钝角。又如区别肺内病变及胸膜病变，若为肺内病变则中心位于肺，阴影边缘与胸壁呈锐有；胸膜病变中心位于胸膜，阴影边缘与胸壁呈钝角。
(3)侧位像 目的为确定病变在纵隔的部位(前、中或后纵隔)；确定病变中何肺叶、肺段；显示气管交叉淋巴结；显示水平裂、斜裂之叶间胸膜炎；显示正位片被心脏，机工膈所遮掩的病变；鉴别肺不张，肺炎病变以及积液。
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(4)断层摄片 可观察纵隔或肺门淋巴结肿大情况。支气管是否受压、狭窄、阻塞或扩张。可作为支气管镜及支气管造影之辅助检查，检查肺实质内有无空洞，空洞的引流支气管情况。心脏、横膈、锁骨及增厚之胸膜后面有无病变。
(5)CT检查 由于CT系横断面成像、无结构的重叠，以及有高分辨率的特点。因此常可显示X线平片上不易被发现的病灶如肺内被纵隔、横膈和肋骨等所掩盖的病灶。如CT常可提示平片上未被显示的多组淋巴结肿大，尤其是隆突下的肿大淋巴结。一般先做平扫，必要时应做强化扫描。经注药后的强化扫描，由于密度增加，病灶显影度亦增加，可更多地发现结核病变，如早期不典型的粟粒播散灶。由于强化扫描的高分辨力能反映物理变化，可靠性更大。又结核病变中心干酪化在强化扫描CT片上呈低密度的环阴影，有助于定性诊断。另外有一定特征性的钙化灶，CT检出率较高。在鉴别诊断方面CT对结核性空洞、肺不张和支气管扩张的诊断也较确切。此外CT可以检出小量胸水和被胸水掩盖的结核病灶。增强扫描又有助于区别包裹性积液与肺内浸润性病变和肺不张。
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7.实验室检查
(1)血沉 通过血沉变化可帮助判断病变活动性、疗效及预后。无症状的原发性结核病血沉多属正常，但须注意有明显症状者有时血沉亦可正常。
(2)结核菌检查 可取胃液、支气管洗涤液、脑脊8液、胸水、腹水、心包积液、大小便及局部病灶(如皮肤粟粒结节)、瘘道分泌物涂片或培养，寻找结核菌。必要时可作豚鼠接种，取材依病情而定。
(3)蛋白电泳 有助于判断头一次及愈后，α2及γ球蛋白常随病变严重性呈平等升高，有并发症者亦是。但结核性脑膜炎及重症粟粒结核病儿，其初为γ球蛋白降低，若疗效不好则不升高；疗效好，临床症状好转，则γ球蛋白渐升高；疗效好，临床症状好转，则γ球蛋白渐升到正常值。
(4)C-反应蛋白 活动性肺结核多数可阳性，而不活动者为阴性。
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(5)支气管造影 可观察支气管形态及其与默默位置关系。其目的为：①观察结核病的支气管改变如支气管瘘、支气管狭窄、支气管扩张、肺不张等。②有助结核病的鉴别诊断对肺结核和肺囊肿、肺脓肿瘤作鉴别。又对肺、胸膜及纵隔病变作鉴别。
(6)支气管镜检查 目的：①观察支气管有无阻塞、移位、狭窄或受压。也可做治疗用，如对狭窄或管腔处压迫可予扩张或推移。②观察支气管内膜有无病变，如绀肿、溃疡、肉芽，干酪块或分泌物进行病理检查及结核菌培养。③支气管内肉芽摘除，解除阻塞。
(7)胸部超声检查 超声检查有助于肺结核和肺囊肿或肺脓肿的鉴别，又可协助鉴别诊断肺不张和胸腔积液，超声定位胸腔积液的准确性很高，可批示积液的部位、尝试和范围，尤对包裹性积液的定位诊断和抽液更有帮助。超声检查可发现少量胸腔积液，尤其当伴胸膜肥厚但X线平片不易判断时，超声发现液性暗区对诊断治疗有帮助。又超声对心包积液、包裹、粘连、增厚和缩窄也有定量、定性定位意义，远较X线平片和CT敏感，有较大诊断价值。
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8.活体检查 属于创伤性检查需慎重操作：①周围淋巴结穿刺或活检：结核在形成病灶前有一菌血症时期，可于骨、肝脾、淋巴结等处形成病灶。有进在肺部病灶未形成前淋巴结病灶已明显。淋巴结宽余刺可见典型的结核结节、干酪样坏死组织和郎罕巨细胞。②胸膜活体检查；对渗出性胸膜炎鉴别其为结核或非结核性有困难时，胸膜活检可辅助诊断，结核性者可找到结核结节，但阴性进仍不能完全排除，所以实际应用意义不大。③肺宽余刺：对诊断不明的肺部病变作肺宽余刺细菌培养可明确病原诊断。因属有创性检查，临床极少应用。
9.结核的新诊断方法
(1)血清学诊断 检测血、痰或脑脊液中抗体。目前所用抗原有3种：
①粗制的结核菌抗原：包括从结核菌培养滤液、结核菌盐水撮抗原、聚合结素抗原、BCG超声处理后抗原。
②PPD抗原：如PPD-S、BCG制备的PPD和由非结核分枝杆菌制备的PPD-B等。
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③纯化的结核菌抗原：如结核杆菌抗原5和6；P32(Purified 32KDa)为1987年从卡介苗(BCG)培养滤液中纯化出的一种32KDa的蛋白质抗原；分枝杆菌糖脂如从BCG纯化的SAGA1B1和C；及TB-C-1抗体制备的免疫吸附柱分离的纯化抗原。
检测抗体方法可用ELISA，ABCELISA等。
(2)结核菌结构成分检测 应用气相色谱质谱仪(gas chromatography-mass spectrometry with selected ion monitoring )、负离子质谱仪(negative-ion masss spectrometry)、频率脉肿电子捕获气-液色谱仪(frequency-pulsed electron capture gas-liquid chromatography)检查痰、血清、CSF中结核硬脂酸，以诊断肺结核和结核性脑膜炎。这些试验十分敏感，但需要复杂的仪器和技术，目前临床难以推广。
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(3)DNA探针 应用DNA探针检查特殊分支杆菌属(如结核杆菌)特异性核糖体RNA序列同位素标记的DNA加至含有结核杆菌RNA的制品上进行杂交，目前已有间接探针在市场上供应。
(4)PCR(polymerase chain reaction)多聚酶链反应 采用外基因扩增法查出脑脊淮或其他标本中极微量的结核菌基因片段，以早期快速诊断结核病。
【治疗措施】
1.早期治疗 早期病变细菌处于生长繁殖状态，代谢活跃，药物最易发挥作用，且早期病变较易修复。
2.剂量适宜 既能发控最大杀菌或抑菌作用，同时病人又能耐受，毒性反应不大。如剂量不足，则不仅治疗无效，而且容易产生耐药性。
3.联合用药 这是因为：①菌群中各细菌对药物敏感性不一，有不同比例的自然耐药变异菌存在，联合用药可防止产生耐药。②联合用药可针对各种代谢状态的细菌，细胞内及细胞外的菌群选药，以达到强化疗效作用。联合用药要选有协同作用者联用，如INH联用RFP或PAS，RFP联用EB。但下列情况某些药物最好不联用：①副作用相同者；②有交叉耐药者；③有拮抗作用者；④效力均太弱者。
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4.规律用药 用药不能随意间断，否则易产生耐药菌株，至于间歇疗法，在剂量及间隔上有利定要求，用法亦有一定规律，不属随意间断问题。
5.坚持全程 为消灭持存菌，防止复发化疗要支持全程。近十余年出现了短程化疗，无论短到9个月或6个月，仍要坚持全程。
6.分段治疗 不论传统的长程疗法或新出现的短程化疗，均要分阶段治疗，即：①强化阶段。选用强有力的药物联合治疗，以迅速消灭敏感菌及生长分裂活跃的细菌，并使可能存在的耐药菌有效地得到传统化疗时强化阶段一般为半年，短程化疗则为2～3个月。这是化疗的关键阶段。②巩固(继续)阶段。目的在于清除持存菌，巩固治疗效果，防止复发。传统化疗一般为半年，甚至4个月。
表15-5 目前使用的抗结核药物简表
药名
每日剂量
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毒性
过敏反应
注意事项
成人
小儿
异烟肼 isonicotinyl hydrazine(INH)
5～8mg/kg,通常用300mg
10～20mg/kg,不超过400mg
周围神经炎伴感觉异常肝功能损害(小儿罕见，成人较多发生)惊厥(少见)，视神经炎及萎缩(少见)，其他(肌震颤，晕眩，呆滞，欣快感精神兴奋或失常，胃肠障碍、低热；关节痛，肌痛，恶心，纳差，乳腺增大，排尿困难
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发热、皮疹血中嗜酸细胞增多
给用药超过5mg/kg,的成年人服用维生素B6，其他有指征者亦应给予。利福平可增加INH之肝脏毒性作用，二者合用时应适当减量，均以不超过mg/kg,为宜，每月查肝功能
链霉素硫酸盐streptomycin
(SM)
15mg/kg,通常1g，然后1g，每周2～3次
20～30mg/kg,不超过0.75g
第8对颅神经损害如前庭功能障碍致眩晕，恶心，共济失调听觉障碍耳鸣及高音失听，肾损害(少见)，周围神经炎(少见)；口周麻木，注射处疼痛，头部约束感，思想不集中视力减退
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皮疹，发热，淋巴结病(少见)，嗜酸粒细胞增多，过敏性休克反应(少见)
对老年病者要进行常规听力测验，血尿素氮检查、其他人可酌情检查前庭及听觉功能，要细心观察
对氨基水杨酸钠para-amino-
salicylic acid (PAS)
150～200mg/kg，通常9～12g
150～200mg/kg，不超过8g
胃肠症状(纳差，恶心，腹胀，腹泻)肝功能损害，甲状腺肿和甲状腺功能减退，凝血障碍，骨髓抑制，贫血(见于6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者)白细胞减少蛋白尿
皮疹，发热，淋巴结肿大，肌痛及关节痛，血管神经水肿，紫癜，嗜细胞增
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多，类传染性单核细胞增多症
常饮食时用用，可与抗酸剂同时服用，应从小剂量开始逐渐增到适量，副作用多在治疗3～5周后发生，每月查肝功能
利福平(哌嗪利福霉素)Rifamicin(RFP)
每日450～600mg1 次，早餐前1h口服
10～mg/kg
肝功能损害(GPT升高，胆红素胆固醇，三酸甘油酯上升)腹胀及食欲减退等胃肠症状，血细胞减少血小板减少，贫血，血尿素氮升高，神经系统症状如头痛，嗜睡视力障碍，共济失调，精神错乱等间歇用药较每日用药者多见
皮疹，发热，流感样症状，嗜酸细胞增多，过敏性休克(个别见于间歇服药时)
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在与INH联用时易发生肝功能损害，多在治疗头2个月内出现，每月查肝功能
乙胺丁醇ethambutol(EB)
15mg/kg，不超过1.0g
15～25mg/kg
球后视神经炎，伴有视敏度减退，视野异常，中心盲点及绿色视觉敏度减退，视野丧失(剂量愈大，损害率愈高)周围神经炎，头痛，胃肠道反应(如恶心，呕吐，腹泻)偶有肝功能损害
皮疹
每月检查视力，视野及辨色力，视力检查差者要进行眼底检查，并复查其变化
乙硫异烟胺alpha-ethye-
, http://www.100md.com thioisonicoti
-namide(1314TH)丙硫异烟胺ethionamide
prothicamide(1321TH)
10～15mg/kg，通常1g
10～15mg/kg
胃肠症状，有食欲不振，恶心，呕吐，肝功损害，头痛，失眠，眩晕体位性低血压，精神抑郁或兴奋，痤疮，脱发，口腔炎，舌炎，口角炎，周围神经炎(少见)抽搐(少见)男性乳房肥大，阳萎
皮疹，紫癜，关节痛
每月检查一次肝功能。饱食时服用，可与抗酸剂同时服用，维生素B6可预防副作用，还需用烟酰胺及复合维生素B，并用环丝氨酸时易出现精神方面副作用，并用PAS易致甲状腺功能损害
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吡嗪酰胺pyrazinmide(PZA)
30mg/kg不超过2g
20～90mg/kg，不超过1.5g
肝功能损害，尿酸血症，痛风关节炎胃肠症状如纳差，恶心，呕吐，增加糖尿病管理的困难(少见)
发热，皮疹，关节痛
每月检查GOT，肝脾是否肿大，适时检查血尿酸
卡那霉素kanamycin(KM)
10～15mg/kg
10～15mg/kg
第8对颅神经损害如：前庭损害伴有眩晕，恶心等；耳蜗损害，表现为高音失听，肾损害(蛋白尿，血尿，管型尿等)神经肌肉接头处箭毒样效应(多在腹腔滴注时)感觉异常、烦躁、头痛、恶心、食欲不振，注射处长久有结节、疼痛
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嗜酸粒细胞增加(8%～10%)发热、皮疹、搔痒，过敏性休克(少见)
每月进行听力测验血尿酸检查，尿检查，适时检查血清电解质
紫霉素viomycin(VM)
15mg/kg
10mg/(kg·d)或30mg/kg，每周2次
前庭损害，眩晕，耳蜗损害，听力丧失，耳鸣，肾损害(蛋白尿，管型尿红细胞增多，白细胞增多)血尿素氮升高电解质紊乱，低血钙及低血钾，恶心，呕吐，液体潴留及水肿，注射局部疼痛
嗜酸粒细胞增加，皮疹，过敏性休克(少见)，高热
每月进行听力测验及血尿素氮、血清电解质、尿检查因毒性大而极少应用
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卷曲霉素capreomycin(CP)
15mg/kg不超过1g
15mg/kg
肾损害，前庭损害，耳蜗损害，听力丧失
嗜酸粒细胞增加，皮疹，发热，过敏性休克
每月检查尿，血尿素氮及进行听力测验
球丝氮酸Cycloserine(CS)
10mg/kg，不超过0.5g
10～15mg/kg
重者可发生精神病，抽搐(5%～10%患者每日用1g时即可发生)妄想，痴呆，抑制状态，嗜睡，肌肉软弱头痛、头晕、记忆力减退，语言轻度障碍，视力轻度障碍
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震颤，反向亢进，踝痉挛
发热，皮疹
有癫痫及精神病史者忌用，用药前检查肾功能，有肾功能不全者要检查药物血浓度，应给予维生素B6，特别是并用INH时副作用与剂量成正比，维生素B6，苯巴比妥及苯妥英钠可控制毒性反应
氨硫脲
para-acetyl-
aminosemi-
carbasore
2.5mg/kg100～150mg，不超过150mg
1～2mg/kg，不超过40mg
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肝功能损害造血障碍，如贫血，粒细胞减少紫癜，胃肠道障碍，如食欲不振，恶心，呕吐
肾功能损害如蛋白尿等
皮疹，嗜酸粒细胞增加，眼结膜炎，神经炎
有肝、肾疾患者禁用，对淋巴结结核和粘膜结核(如喉结核，支气管结核及肠结核)较好。不用于结核性脑膜炎、粟粒结核及干酪性肺炎
短程化疗是近十余年来出现的新方案。其效果取决于两个因素，即药物对生长敏殖旺盛、代谢活跃和结核杆菌不早期杀菌作用，防止耐药菌发生；药物对生长敏殖低下、代谢缓慢的结核杆菌(持存菌)有灭菌作用，可防止复发。因此，短程化疗的选药原则为：①针对分裂活跃代谢旺盛细菌要用杀菌药中强有力的药物，如SM、INH、RFP；②要考虑应用对持存结核菌有效的灭菌药物，以防止复发，如PZA、RFP和INH；③抑菌药如EMB、PAS、ETH、TB1不适于短程化疗。
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小儿短程化疗选药应考虑以下几点①小儿结核病多为新近感染，尤多为血行播散，所以防治脑膜受侵最为重要。首先要选用易透过脑膜进入脑脊液的药物，如INH、RFP及ETH，而不用EB。②急性血行播散时最好选用能杀死生长敏殖活跃细菌的药物，如SM。③结核性脑膜炎时应考虑应用能注射的抗结核药物，如SM。④小儿原发耐INH和SM的结核杆菌感染较成从多见。除根据传染源治疗效果选药外，应选择可能敏感的杀菌药，如RFP及PZA或ETH及EB。⑤急性结核感染时单核细胞多受累，故应重视使用能进入细胞内的杀菌药(如PZA)。⑥结核杆菌繁殖周期为14～22h，所以可每日1次投药。已证明INH顿服的高峰浓度比日服多次的常规方法的恒定浓度更为重要。所以全日剂量1次顿服，既能提高疗效，又可保证执行坚持用药。
【病因学】
1.结核杆菌的形态 结核杆菌细长，微弯，两端钝圆，常呈分支状排列。其长约2～4μm，宽约0.2～0.5μm；在电子显微镜下可以见到菌体的最外层为细胞膜，内为细胞质膜，其中含有细胞质，内有许多颗粒，可能是线粒体类物质。结核杆菌用苯胺类染色后，不易为酸性脱色剂脱色，故又称抗酸杆菌。
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2.结核杆菌的生长特点 结核杆菌生长缓慢，其分裂繁殖周期约为14～22小时，主要营养要求是甘油、天门冬氨酸或谷氨酸、以及无机盐类如磷、钾、硫镁和少量的铁等。为需氧菌，最适合生长环境为pH 7.4、PO213.3～18.7kPa(100～140mmHg)，当pH不适宜及PO2较低时，如闭合病灶及巨噬细胞内结核杆菌代谢不活跃，生长繁殖缓慢或停滞，但同时不易为抗痨药所杀灭而成为日后复发之根源。
3.结核杆菌的分型 结核杆菌可分为4型：人型、牛型、鸟型和鼠型。对人有致病力者主要为人型，其次为牛型，感染鸟型者甚少，国内尚未见报道。牛型结核杆菌感染主要是因牛乳管理及消毒不善，饮用病牛的乳品而得，目前已少见。
4.结核杆菌的抵抗力 结核杆菌抵抗力较强，在室内阴暗潮湿处能存活半年。结核杆菌在阳光直接照射下2小时死亡，紫外线照射10～20分钟。使用紫外线时，应注意照射范围大小及照射距离远近而决定照射时间，如距离1m，范围1m2，照射时间20分钟，即可杀死结核杆菌。结核杆菌对酸、碱和酒精等有较强的抵抗力，湿热对它杀菌力较强。在65℃30分钟，70℃10分钟，80℃5分钟，煮沸1分钟即可杀死。干热100℃需20分钟以上才能杀死，因此干热灭菌时温度要高时要长。一般说来，痰内结核杆菌消毒时间要长，因痰内粘蛋白在菌体周围形式盛开保护层，射线和消毒剂较难宽余透。因此消毒痰用5%石炭酸或20%漂白粉，消毒须经24小时处理时，70%酒精接触2分钟均可杀死结核杆菌。
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5.结核杆菌的耐药性 抗结核药物需长期使用，当不规则使用或药物单用及剂量不足时，耐药菌株易发生。实验和临床实践证明：合并用药可延缓或减少耐药性的发生。
6.传染途径
(1)呼吸道传染
(2)消化道传染
(3)其他传染，皮肤传染、经胎盘或吸入羊水感染
7.非典型分支杆菌 非典型抗酸杆菌的细菌学和生物学特性与结核杆菌不同。其生长速度稍快，多数产生色素，对豚鼠不致病，而对人可致病，其临床表现与结核病相似，但对结核药有耐药性。非典型抗酸杆菌在小儿致周围淋巴结炎，尤其是颈淋巴结炎。感染非典型分支杆菌后对结核菌素PPD-S(标准提纯蛋白物质)呈低敏感反应，而对同种抗原即非典型分支杆菌抗原如PPD-F、PPD-Y、PPD-B、PPD-G则呈强阳性反应。凡结核菌素低敏感反应地区应注意非典型分支杆菌感染的问题。
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【发病机理】
当含有结核杆菌的微滴核吸进人体后，即沉着在胸膜下肺小叶的边缘部分，多位于肺下2/3部位。如机体抵抗力弱，可发展为原发性肺结核病，此时结核菌虽可被肺泡巨噬细胞吞噬，但由于细胞免疫力低下，却大部不能被杀死，致使结核菌在细胞内繁殖，并可能被巨噬细胞携带至全身各处。由于对结核抗原的特异免疫发生较慢，约于3～6周后才发生迟发絷，在肺局部形成上皮样细胞结节、肉工作肿，及周围的渗出性反应，是为原发灶。原发灶均位于上叶底部或下叶上部，临近胸膜处，同时结核杆菌沿淋巴管抵达肺门和纵隔淋巴结，引起淋巴管炎及淋巴结炎，是为原发综合征的三个组成部分。当结核菌数量大及毒力强时，机体呈高度过敏状态，病9灶周围渗出性炎症可扩大到大部分肺段甚至肺叶。同时由于活化的巨噬细胞释放的肿瘤坏死因子，使原发灶及淋巴结内结核肉工作肿发生组织破坏及干酪样坏死，肺门甚至淋巴结干酪病变可向气管内破溃而产生支气管播散，或经血行引起血竺播散。
【病理改变】
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结核杆菌侵入人体后，在组织中引起特异性与非特异性的组织反应。结核性炎症的基本组织改变为渗出、增殖与变质。在渗出性改变中渗出物系由炎症细胞、浆液与纤维蛋白所组成，单核细胞与纤维蛋白是其中主要成分。增殖性改变以结核结节结核性肉工作肿为主，渗出及变质次之，上皮样细胞结节的形成及朗罕巨细胞的存在是结核性炎症的主要特征。在变质过程中特征改变则是干酪样球死，常出现在滪出性病变中。结核性炎症的良好结局是吸收、纤维化、钙化与骨化。
1.原发综合征(primary complex)病菌由呼吸道传入肺部后，在肺泡内产生初染病灶，其部位大都在肺上叶垢下部，尤以右侧为多见，靠近胸膜。病灶多1个，偶可有2个或多个。原发病灶初成脱屑性肺炎或纤维蛋白性肺炎的表现，中心有干酪样坏死，继之增殖性结核结节出现于其周边，而后病灶周围有纤维包膜形成。病菌随病灶周围的淋巴管侵入肺门淋巴结。干酪化淋巴结往往数个粘连，紧贴于支气管壁。总之，原发综合征由四个部分组成(图1)，即：①肺部初染病灶；②支气管淋巴结结核；③引导初染病灶至淋巴结之间的淋巴管炎；④初染病灶邻近的胸膜炎。原发综合征不仅见于肺部，也可在肠部、咽部、皮肤等处发生。
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图1 原发综合征
1岁3月，女孩，原发综合征，伴血行播散，右肺剖而显示肺门淋巴结肿大，干酪球死灶，其余各处散在多数粟粒大小灰黄色结节，部分病灶融合
原发综合征一般都倾向于痊愈，病灶周围形成纤维包囊，中心于酪化物质最后钙化。愈合方式为钙化，是小儿结核病特点之一。但年龄小，感染菌量多，抵抗力薄弱的患者的，病变可以恶化，在肺部往往造成下列情况：①肺部初染病灶扩大，中间干酪化球死，形成原发空洞，有时发生支气管、淋巴管或血行播散。②支气管淋巴结穿入支气管造成支气管播散性干酪样肺炎(图2、图3)，阻塞支气管可造成肺不张或肺气肿，有时淋巴结病灶或结核性脑膜炎。由此可淋巴系统的广泛受侵和全身性血行播散倾向是小儿结核病的特点。
图2 右肺干酪性肺炎、右肺中叶空洞形成
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4月，女孩干酷性肺炎，伴空洞形成。肺门淋巴结肿大，右肺部面多数灰黄色干酪坏死灶，部分病灶融合，右肺中叶胸膜下空洞形成
结核性支气管的病变在大体上可以看到支气管受压变形、粘膜面粗糙、淋巴支气管瘘及肉芽肿，支气管内有干酪物质栓塞(图5)。
图3 小叶性干酪性肺炎
2月，男婴，右肺小叶性干酪性肺炎，右肺剖面显示肺实质散在多数蚕豆大小的灰黄色干酪样坏死(箭头)，靠肺门部分病灶更密集，肺门淋巴结肿大、干酪样坏死(箭头)
图4 粟粒型肺结核
(上海医科大学医科医院病理标本)
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图5淋巴结支气管瘘
支气管内有干酪物质栓塞。箭头指穿孔部位
(上海医科大学医科医院病理标本)
此外，肺结核可以引起大疱性肺气肿及蜂窝样肺气肿，在经过治疗后的粟粒型肺结核中较常见。大疱性肺气肿的发生是由于治疗后的干酪化病灶迅速被吸收，空气进入空腔内引起急性扩张所致。蜂窝样肺气肿则由于支气管不完全性活瓣性阻塞所引起；空气可以进入肺泡内，而呼气有困难，致使气体滞留，同时，由于有病变的肺泡壁弹性较差，致易于形成蜂窝样肺气肿。
2.续发性肺结核 又称成人型结核。发病理论：①外来的再度感染：原发性结核趋静止后再次感染结核杆菌，病灶往往在肺叶上部。再度感染时组织反应较强烈。病变为浸润性，周围有多量渗出性组织变化。多见于较大儿童或成年人，故有成人型结核之称。②内在的病灶复燃。此类病变大多来自原发性血行播散所遗留的陈旧病灶，常见于肺尖部。亦可由已愈合的原发病灶恶化而引起。
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续发性结核与原发性结核相比，有下列不同点：续发性结核多位于肺尖，很少累及肺淋巴结，容易形成空洞并沿气管播散，在痊愈期有多量的纤维化，甚至有硬化现象，但钙化较少；浸润性病变易发生干酪样坏死，形成空洞，进行支气管播散。有时由于干酪性肺炎纤维局限或空洞的引流支气管发生阻塞，可形成充满干酪样物质的球形病灶，自然称为结核瘤。其直径一般为2～4cm，多数位于肺上叶靠近胸膜处。
【临床表现】
(1)结核过敏表现 如疱疹性结膜炎，结节性红斑，瘰疬样面容、结核性风湿病(Poncet's 关节炎)等。
(2)发热 起病急者可伴高热、热型波动甚大，常为严重的进行性结核的表现，如粟粒型结核、干酪性肺炎等。但大多数病儿表现为不规则低热，以午后为著每日体温波动常超过1℃。发热明显，但全身症状相对不重，为结核病的特点。
(3)神经系统症状 如精神不振、烦躁、哭闹、睡眠不安、以及盗汗、颜面潮红等植物神经功能障碍症状。
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(4)慢性中毒症状 如食欲不振、消瘦疲乏无力、性情改变、发育迟缓等。
(5)呼吸道症状 除肿大淋巴结压迫支气管可引起阵发性咳嗽，甚至呼吸困难、以及胸腔大量积液可引起相应症状及体征处，一般呼吸道症状不多。可无或甚少阳性体征表现。呼吸道症状、体征与X线改变不一致为其特点。
(6)全身淋巴结肿大 早期结核中毒症状有不同程度的全身淋巴结肿大，但淋巴结质软。慢性结核中毒症时肿大的淋巴结质硬，可供诊断参考。
【预防】
1.加强初级保健 要依靠城乡基层医疗网的力量，充分发挥各级医生包括空村医生的作用。临床证明，结核的发病与小儿健康状况和生活环境有密切关系，应注意合理的营养、良好的卫生习惯，以及对麻疹、百日咳的预防等措施。
2.发现病例及早防治 早期发现是患儿早期治疗的先决条件。定期作体格检查以早期发现疾病。接触活动性肺结核患者的小儿，其感染率、发病率与患病率都较一般小锗显著为高。
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3.进行宣教，重视隔离 进行广泛卫生宣教工作，使群众对结核病有正确的认识，作好结核病人家庭的消毒隔离工作，保护小儿使不受传染。此外注意其他预防措施，如乳牛的管理、乳品消毒、婚前检查、孕期检查、宣传不随地吐痰等。
4.卡介苗(BCG)接种
(1)皮内法：结核菌素试验阴性者用0.1mlBCG(内含菌量0.05～0.075mg)在左臂三角肌下端外缘皮内注射(切忌皮下注射)。2个月内的新生儿无结核病接触史者可免作结素试验。接种后6周内应避免小儿与结核病患者接触，以防在未产生免疫力前遭受传染的危险。接种BCG后3～4周，接种处可发生坚实的红色丘疹，逐渐形成小脓疱或小溃疡，逐渐干枯结痂，至1～2月后可愈合。反应较重的丘疹中心可有坏死局部淋巴结可发生寒性脓肿，破溃后形成较深溃疡，愈合较慢。
(2)皮上划痕法：用每1ml内含菌量50～75mg的BCG一滴滴在左臂三角肌外缘下端，在皮上划一个各第1～1.5cm的“井”字划痕，以不出血而呈红痕为宜，划后将菌苗在划痕处轻轻涂匀。待菌苗干后(10分钟左右)再穿衣袖，此法操作简便，易于普及推广，局部反应轻，淋巴结反应较少。
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(3)口服法：只限于出生后2个月以内的婴儿。卡氏最初发明BCG，即采用新生儿口服法，因为新生儿肠粘膜组织尚未完全发育，BCG容易通过而进入肠系膜淋巴系统而发生免疫力。BCG口服法现已很少应用。
以上三种方法以皮内法和口服法阳转率较高。皮骨法阳性持续时间较皮上划痕法为长。除2个月以内的婴儿外，接种前应先做皮内结素试验(一般用5个结核菌素单位)。
BCG接种的禁忌证：阳性结核菌素反应、发热、腹泻、注射局部有湿疹或有全身性皮肤病，急性传染病后1个月内，有过敏性疾患，患严重肝、肾、心脏病及早产儿、低体重新生儿及产伤儿等均不宜接种。免疫缺陷患儿可并发致死性播散性卡介苗病，尤应禁种。
5.化学预防 即服用异烟肼预防结核病，在下列情况可考虑：①接触开放性肺结核父母的婴幼儿；②新近结素反应由阴性变为阳性的自然感染儿；③结素呈强阳性反应的婴幼儿和学龄前儿童；④结素阳性并有早期结核中毒症状，但肺部X线检查尚属正常的小儿；⑤结素阳性反应，而同时因其他疾病需用肾上腺皮质激素治疗者；⑥结素阳性反应的小儿患麻疹和百日咳后。预防剂量10mg/(kg·d)，疗程6月～1年。预防可达到三种效果：①预防儿童活动性结核病；②预防青春期结核病复燃；③预防肺外结核病发生。, 百拇医药