红细胞酶缺陷所致的溶血性贫血
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【概述】
正常成熟红细胞的能量来源主要是通过糖代谢产生ATP。红细胞糖代谢主要途径： ①无氧糖酵解途径(Embden-Meyerhofpathway)，约有90%～95%经此途径被分解利用；②磷酸戊糖途径(pentose monoPhosphate shunt)，约10%经此途径分解代谢。此外，还有一特殊代谢旁路，称为Rapaport-Luebering循环，该循环与血红蛋白的氧向组织释放有密切关系，前两条代谢途径的一系列化学反应，需要许多酶的参与才能完成，参与无氧糖酵解途径的酶至少有13种，参与磷酸戊糖途径的酶至少有6种，任何一途径中缺乏所需的酶都可能引起溶血，目前已知的遗传性红细胞酶缺陷有20多种，其中绝大部分伴有溶血现象。这一组溶血性贫血，统称为先天性非球形细胞溶血性贫血或红细胞酶缺陷性溶血性贫血。
红细胞酶缺陷性溶血性贫血的分类
以红细胞葡萄糖代谢酶类为基础，可将之分为三类：
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1.糖酵解酶缺陷所致溶血性贫血 参与糖酵解已知的酶有13种，其中有9种可因先天性缺陷而致溶血：己糖激酶(HK)、磷酸葡 萄糖异构酶(GPI)、醛缩酶(ALD)、磷酸丙糖异构酶(TPI)，2，3-二磷酸甘油变位酶(2，3-DPGM)、丙酮酸激酶(PK)、乳酸脱氢酶(LDH)、磷酸果糖激酶(PFK)、磷酸甘油酸激酶(PGK)。前7种酶缺陷的遗传方式，为常染色体隐性遗传，男女发病的机率相等，其纯合子均有临床症状和实验室检查异常结果，杂合子则无临床症状，但实验室检查酶活性减低，后两种为性联遗传，男性患者为纯合子，症状明显，女性患者多数为酶轻度缺乏，临床表现不一。
2.己糖磷酸旁路和谷胱甘肽代谢的酶缺陷所致的溶血性贫血 已知有5种酶因先天性缺陷而致溶血性贫血，其中以己糖磷酸旁路中的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺陷最为常见。其遗传方式为X伴性不完全显性遗传，以男性发病居多，部分女性杂合子亦可表现症状。此外，谷胱甘肽还原酶(GSSG-R)、谷胱甘肽合成酶(GSSG-S)、谷胱甘肽过氧化酶(GSSR-PX)、和γ-谷氨酸合成酶(GCS)缺陷亦可致溶血性贫血，以上四种酶缺陷的遗传方式均为常染色体隐性遗传。
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3.核苷酸代谢的酶及其他酶缺陷 如已知腺苷酸激酶(AK)、磷酸核糖焦磷酸激酶(RPK)和嘧啶5-核苷酸酶(P5'-N)缺陷可致溶血性贫血，此外，红细胞ATP酶缺陷亦有报道可致溶血。P5'-N缺陷和ATP酶缺陷均为常染色体遗传，其他两种酶缺陷的遗传方式尚未明了，这一类酶缺陷均极为罕见。
红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺陷症
G-6-PD缺陷症是一种最常见遗传性代谢性疾病，本病在全球分布很广，几乎没有一个民族不存在这种缺陷，据统计全球约有近四亿人有G-6-PD缺陷。本症常在疟疾高发区、地中海贫血和异常血红蛋白病等流行地区出现、地中海沿岸、东南亚、印度、非洲和美洲黑人的发病率较高。我国长江流域以南，尤以广东、广西、云南、四川等地为高发区，其中以广东最为常见，据广东某地区群体普查发现有缺陷者占7.4%，长江流域各省的发病率较低，北方各省则较为少见。
【遗传方式】
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本缺陷症的遗传方式是性联不完全显性遗传。G-6-PD的基因位点在X染色体长臂α区δ带(xg28)。男性患者，由于只有一条X染色体，故其表现型多显示酶的活性显著缺乏，此男性与正常女性婚配，所生儿子全部正常，女儿中有50%概率为杂合子。女性杂合子在其酶活性显著减低时也可表现临床症状。女性杂合子与正常男性婚配所生子女中，儿子将有50%概率获得此突变基因而表现G-6-PD活性显著缺乏，女儿中则有半数可能为杂合子。
【G-6-PD变异型】
根据世界卫生组织对G6-PD变异型鉴定标准，即酶的活性、电泳速度、底物的米氏(mehaelis)常数和NADP的亲和力、指纹分析等指标，已发现了380多种变异型。变异型的命名以发现的地方名或民族为名称。正常的G-6-PD为B型，非洲人群中有一种酶活性降低的变异型-A型。在我国已发现香港型、广东型、客家型、苗族白沙型和台湾型等10多种B型G-6-PD变异型。
, 百拇医药 按照红细胞G-6-PD变异型酶的活性及其临床表现可将其分为以下五类：
1.酶活性严重缺乏伴先天性非球形细胞溶血性贫血(CNSHA)酶活性接近0，无明显诱因而出现慢性溶血，药物、感染、蚕豆等可诱发急性溶血，且发病较早，常引起新生儿高胆红素血症。我国的香港型、台湾莲花港型均属此类。
2.酶活性严重缺乏伴代偿性溶血 酶活性低于正常的10%，服药物、蚕豆和感染可诱发急性溶血，我国的台湾客家型属于此类。
3.酶活性轻度至中度缺乏 此类活性为正常的10%～60%。患者的临床症状轻重不一，药物可诱发溶血，我国的广州型、海南黎族白沙型属于此类。
4.酶活性轻度缺乏或正常 此类活性为正常的60%～100%。正常人的B型，非洲正常黑人的A型均属此型。
5.酶活性增高1969年发现一种活性增高达正常者的4～5倍的变异型(Hektoen型)，无临床症状。
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绝大多数G-6-PD变异型的活性降低，其原因是与酶的合成速度减慢，稳定性降低，酶活性减低或对NADP的亲和力下降等因素有关。
【溶血机制】
G-6-PD所致溶血机制尚未完全明了，一般认为G-6-PD是磷酸戊糖途径中6-磷酸葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖酸反应中必需的脱氢酶，在此反应中脱出H+，使NADP还原为NADPH，它是一种辅酶，能使红细胞内的GSSG还原为GSH，GSH的主要作用有：①维持红细胞内含硫氢基(-SH)的膜蛋白和酶蛋白的完整及其正常代谢功能；②它与谷胱甘肽过氧化酶共同作用使H2O2还原成H2O。通过上述作用，维持红细胞膜的完整性和保护红细胞免受氧化剂的损害。在正常情况下，服用具有氧化作用的药物后，在体内代谢过程中，药物与氧合血红蛋白作用产生少量的H2O2，H2O2随即与GSH作用，在GSH过氧化酶和红细胞内过氧化氢酶的催化下，H2O2转化为水而GSH氧化为GSSG；同时血红蛋白被氧化为MHb。由于氧化剂的激活，磷酸戊糖途径活性增强数倍以上，NADPH生成增加，从而使过多的GSSG和MHb在辅酶NADPH和GSH还原酶、MHb还原酶的共同作用下还原为GSH和氧合血红蛋白，这样使形成的各种氧化物灭活，使红细胞稳定，不受氧化损害，因而不发生溶血。当G-6-PD缺陷时，NADPH的生成不足，红细胞GSH含量减少，由氧化药物的外因作用所形成的H2O2不能迅速还原并且迅速将GSH利用殆尽，过多的H2O2氧化红细胞含硫氢基(-SH)的膜蛋白和酶蛋白并使之灭活，使红细胞膜发生改变。此外，血红蛋白β链93位的半胱氨酸残基上的-SH基与GSH结合成GSS-Hb(混合二硫化合物)，并将血红蛋白氧化为MHb；同时红细胞膜上磷脂亦被氧化为过氧化磷脂而致膜功能发生障碍。氧化产物(GSS-Hb、MHb)在红细胞内堆积形成不可溶性变性珠蛋小体(Heinz小体)，使红细胞变硬，可塑性减少，这种红细胞在血流中冲撞或在通过单核-巨噬细胞系统尤其是脾脏时，膜内的Heinz小体被摘除，部分细胞膜丧失，红细胞表面面积减少，变为球形发生破裂而致溶血(图28-17)。
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此外，正常红细胞中G-6-PD的活性随着红细胞日渐衰老而下降50%，在G-6-PD缺陷者的幼红细胞中，仍有足以维持代谢的G-6-PD活性，这些幼红细胞不易为氧化剂所破坏，而G-6-PD活性较低的老年红细胞则易为氧化剂所破坏。溶血发作时，几乎所有衰老红细胞均于数天内破坏殆尽，此后溶血即自行停止。蚕豆病的溶血机制较药物引起的溶血更为复杂。近年来还发现蚕豆含有潜在毒性成份；蚕豆嘧啶和异胺基巴比妥酸，它们具有氧化作用，通过对G-6-PD缺陷者的红细胞膜的一系列氧化和还原作用，使GSH减少而致溶血。
【临床表现】
G-6-PD缺陷者由于变异类型和/或酶缺陷程度的不同而分为下述四种临床类型：
1.蚕豆病 蚕豆病是由于进食干、鲜蚕豆或蚕豆制品(豆腐、酱油)之后引起的急性溶血性贫血，G-6-PD缺陷是发病的基本内因，但在G-6-PD缺陷者中吃蚕豆后发病者仅占少数，而且患者也不是每年吃蚕豆后一定发病，发病与否和发病程度的轻重亦与吃蚕豆量无关，乳母吃蚕豆，婴儿吸吮其乳，亦可发病。因此，蚕豆病的发病尚与其他原因有关，但确切原因尚未明了。
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本病可发生于任何年龄，但以9岁以前小儿为多见。大多发生于每年蚕豆成熟季节。一般在食蚕豆或其制品后数小时至数天后(大多在1～2天内)发生急性溶血，食蚕豆至发病的潜伏期愈短，症状愈重，主要表现为急性血管内溶血，轻者仅有轻度溶血，不伴有黄疸和血红蛋白尿。重者可在短期内出现溶血危象，表现为迅速贫血、伴有黄疸及血红蛋白尿，由于红细胞大量溶解时其分解产物对机体的作用，常出现畏寒、发热、恶心、呕吐、口渴、腹痛、腰痛等。血红蛋白尿的出现提示溶血严重或溶血仍继续，尿色呈酱油色、浓茶色或血色。极重型者病情发展迅速，严重贫血、黄疸、明显血红蛋白尿、神志不清，抽搐甚至出现休克、急性肾功能衰竭等。如不及时治疗，常于发病后1～2天内死亡。病情较轻者其溶血持续1～2天或1周左右，临床症状逐渐改善而自愈。
2.药物、感染性溶血性贫血 凡具有氧化作用的药物如止痛退热药、抗疟药、磺胺类、呋喃西林类等均可诱发G-6-PD缺陷者发生急性溶血(表28-10)。新生儿期应用水
表28-10 诱发红细胞G-6-PD缺陷溶血的药物
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退热止痛药
乙酰水杨酸
呋喃唑酮
乙酰苯肼
呋喃西林
非那西丁
砜类
安替匹林
其他
二巯基丙醇
匹拉米洞
亚甲蓝
抗疟药
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伯氨喹啉
萘(樟脑丸)
扑疟喹
水溶性维生素K
阿的平
氯霉素
奎宁
苯肼
磺胺类
氯苯磺胺
羧苯磺胺，丙磺舒
N醋酰磺胺
奎尼丁
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磺胺乙酰
氯喹
磺胺甲氧嗪
萘啶酸
柳氮磺胺吡啶
甲苯磺丁脲
磺胺异噁唑
维生素C①
磺胺吡啶
蚕豆
呋喃类
呋喃坦啶
痢特灵
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熊胆
川连
①大剂量才溶血溶性维生素K、樟脑丸(萘)等亦可引起溶血。
病毒或细菌感染如病毒性呼吸道炎、肺炎、消化不良、传染性肝炎、传染性单核细胞增多症、伤寒、败血症等可诱发溶血。感染诱发溶血的机理尚未明了，有人认为可能与吞噬细胞将白细胞吞噬后产生H2O2有关。
临床表现与蚕豆病相似，通常在用药后2～4天或感染后数天内发生急性溶血，溶血程度除与药物种类及剂量有关外，还与G-6-PD变异类型有关。如及时停药或积极控制感染，多于发病后7～10天溶血逐渐减退，贫血症状逐日恢复。溶血过程如合并代谢障碍(低血糖、酸中毒)可加重溶血。
3.新生儿G-6-PD缺陷溶血症 在我国广东G-6-PD缺陷是新生儿高胆红素血症的最常见原因。本病的主要临床表现为新生儿黄疸，通常于出生后2～4天出现黄疸，偶亦有发生于出生后24小时内或延至第2周出现症状。主要为未结合胆红素增高，贫血可有可无，其轻重程度不等且与黄疸不相平行。黄疸多较明显，这可能与新生儿GSH过氧化氢酶活力较低以及肝脏解毒功能不足有关。黄疸的出现可无任何诱发因素，或仅在轻微感染、口服或接触氧化剂药物(如水溶性维生素K、磺胺、氯霉素、樟脑丸等)、缺氧、代谢障碍(低血糖、酸中毒)等诱发下发生溶血。严重者可因高胆红素血症而致核黄疸。如及早治疗，黄疸一般持续7～10天后逐渐消退。
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4.先天性非球形细胞溶血性贫血(I型)这是由于红细胞G-6-PD缺陷所致的慢性溶血性贫血，是一种较少见类型。在已知的G-6-PD变异型中伴有先天性非球形细胞溶血性贫血者约有20多种，在我国所见的广东型属于其中之一。临床表现与发病年龄有关，发病年龄越小，症状越重。新生儿或婴儿期发病表现为新生儿高胆红素血症；儿童或青年期发病表现为持续性慢性溶血、轻或中度贫血、黄疸和脾肿大，代偿良好者可无症状，但服氧化剂、感染或吃蚕豆后可使病情加重而出现急性血管内溶血。
【实验检查】
(1)血象：急性溶血时红细胞数和血红蛋白量迅速下降，周围血中可见有核红细胞、多染性红细胞、红细胞碎片等。网织红细胞增加，白细胞数正常或增加，血小板数正常。溶血危象时可呈类白血病反应。先天性非球形细胞溶血性贫血者其红细胞数和血红蛋白量轻或中度下降，红细胞形态基本正常，网织红细胞增加。
(2)红细胞自溶试验：G-6-PD缺陷者自溶呈轻至中度增加，加入葡萄糖后可纠正溶血。
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(3)变性珠蛋白小体(Heinz小体)试验：是利用染料，将Heinz小体染成紫色，然后计算含有Heinz小体的红细胞数。正常红细胞不含此小体，G-6-PD缺陷者溶血进行阶段阳性，溶血停止后阴性，故可作为溶血指征。但此试验为非特异性，其他遗传性溶血性贫血(如不稳定血红蛋白病，其他红细胞酶缺陷)亦可呈阳性。
(4)高铁血红蛋白还原试验：是常用的筛选试验，适用于诊断与普查。原理是，正常情况下，MHb还原为Hb，需要辅酶NADPH参与，G-6-PD缺陷者，NADPH生成减少，在美蓝递氢加速磷酸戊糖途径代谢的条件下，MHb还原速度显著减慢，故本试验是通过NADPH还原MHb的能力来间接测定G-6-PD活性。定量法：还原率>75%为正常；74%～31%为中间数值(杂合子)；<31%为显著缺陷(显性表现者)。定性法：红色为正常；棕色为显著缺陷；棕红色为中间型(杂合子)。此试验假阳性率较高，应予注意。
(5)高铁血红蛋白玻片洗脱试验：本试验是利用组织化学方法以观察每个红细胞中MHb被还原的能力。从而间接反映G-6-PD活性。红细胞内血红蛋白被亚硝酸钠氧化为MHb，再用美蓝孵育后，G-6-PD缺陷红细胞内MHb不能还原，当加入氰化钾后形成氰化MHb，而被H2O2洗脱呈不着色空影(空影红细胞)。正常人空影红细胞<2%；若>80%为G-6-PD显著缺陷；20%～79%为中间型(杂合子)。此法可作为临床筛选试验。
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(6)荧光斑点试验：NADH在长波紫外线照射下能显示荧光，而NADP则无此作用。红细胞G-6-PD减少时，紫外线照射时的荧光减弱。此法特异性高，方法简便，是较好的过筛试验。
(7)氰化物抗坏血酸试验：血红蛋白与抗坏血酸接触时产生过氧化氢，正常红细胞能防止血红蛋白被氧化，但缺乏G-6-PD的红细胞则不能，当过氧化氢将血红蛋白氧化成高铁血红蛋白后，变为棕色。此法简便，可作为过筛试验，但在红细胞GSH缺陷，不稳定血红蛋白病，丙酮酸激酶缺乏时，亦呈阳性。
(8)红细胞G-6-PD活性测定：直接测定酶活性，是确诊的重要根据。方法是采用酶促反应中单位时间生成NADPH的量来反映G-6PD活性。G-6-PD活性的正常平均值：正常成人为5单位(范围2.8～9.6)，正常新生儿(脐血)为6.9单位(范围3.4～11.6)。G-6-PD缺陷者活性减低，显著缺陷者的活性单位降至0～0.6单位。
【诊断说明】
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根据急性溶血的临床特征(贫血、黄疸及血红蛋白尿)，溶血与诱发因素(药物、感染、蚕豆等)有关，及/或阳性家族史或过去史，再结合实验室检查一般可以诊断。准确的诊断方法是G-6-PD活性测定。
【治疗说明】
本病有自限性，轻症患者在急性溶血期，用一般支持疗法和补液，可以奏效。如溶血及贫血较重者，除应去除诱因，注意水电解质平衡、纠正酸中毒等治疗措施外，对严重贫血者及时输全血是抢救的重要措施，对昏迷、抽搐患儿除对症治疗外也应输注全血抢救，以挽救生命，应注意避免输入G-6-PD缺乏的血液，以防加重溶血。糖皮质激素的疗效尚有争论，对危重病人可短程大剂量应用。此外，应及时防治休克、急性肾功能不全及心功能不全。此外，可试用维生素E30～35mg/kg·d可起到抗氧化作用，延长红细胞生命。
对非球形细胞性溶血性贫血现尚无特殊疗法，脾切除偶有疗效。
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对新生儿G-6-PD缺陷溶血症的治疗，应注意避免使用氧化性药物，纠正缺氧、酸中毒和防治感染。
要控制高胆红素血症，以预防核黄疸的发生，可用光线疗法，在此疗法时要补充核黄素，因维生素B2易受光氧化而丧失，致GSH还原酶活性降低，加重溶血。
【预防说明】
在蚕豆病高发区要进行群体普查，宣传预防蚕豆病的知识，发现患者，嘱其勿吃蚕豆及有关药物，及时防治感染，是预防发病的有效方法。在散发地区，对有本病家族史者，同样应宣传预防蚕豆病的知识，对已确诊者，在病历中加以注明，以引起医生用药时注意。开展遗传咨询，G-6-PD缺乏的孕妇，于产前2～4周，每晚服鲁米那0.03～0.06g，可减轻新生儿出生后的高胆红素血症或降低其发病率。此外中药茵陈15g、玉米须15g、车前草10g、钩藤10g、蝉蜕3g，于孕期28～30周起每日煎服一剂，直至分娩，对防止新生儿发生核黄疸有较好效果。孕妇及婴儿忌用氧化性药物或使用樟脑丸贮存衣服，哺乳母亲忌吃蚕豆及其制品对预防母及子的发病均有实际意义。, http://www.100md.com
正常成熟红细胞的能量来源主要是通过糖代谢产生ATP。红细胞糖代谢主要途径： ①无氧糖酵解途径(Embden-Meyerhofpathway)，约有90%～95%经此途径被分解利用；②磷酸戊糖途径(pentose monoPhosphate shunt)，约10%经此途径分解代谢。此外，还有一特殊代谢旁路，称为Rapaport-Luebering循环，该循环与血红蛋白的氧向组织释放有密切关系，前两条代谢途径的一系列化学反应，需要许多酶的参与才能完成，参与无氧糖酵解途径的酶至少有13种，参与磷酸戊糖途径的酶至少有6种，任何一途径中缺乏所需的酶都可能引起溶血，目前已知的遗传性红细胞酶缺陷有20多种，其中绝大部分伴有溶血现象。这一组溶血性贫血，统称为先天性非球形细胞溶血性贫血或红细胞酶缺陷性溶血性贫血。
红细胞酶缺陷性溶血性贫血的分类
以红细胞葡萄糖代谢酶类为基础，可将之分为三类：
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1.糖酵解酶缺陷所致溶血性贫血 参与糖酵解已知的酶有13种，其中有9种可因先天性缺陷而致溶血：己糖激酶(HK)、磷酸葡 萄糖异构酶(GPI)、醛缩酶(ALD)、磷酸丙糖异构酶(TPI)，2，3-二磷酸甘油变位酶(2，3-DPGM)、丙酮酸激酶(PK)、乳酸脱氢酶(LDH)、磷酸果糖激酶(PFK)、磷酸甘油酸激酶(PGK)。前7种酶缺陷的遗传方式，为常染色体隐性遗传，男女发病的机率相等，其纯合子均有临床症状和实验室检查异常结果，杂合子则无临床症状，但实验室检查酶活性减低，后两种为性联遗传，男性患者为纯合子，症状明显，女性患者多数为酶轻度缺乏，临床表现不一。
2.己糖磷酸旁路和谷胱甘肽代谢的酶缺陷所致的溶血性贫血 已知有5种酶因先天性缺陷而致溶血性贫血，其中以己糖磷酸旁路中的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺陷最为常见。其遗传方式为X伴性不完全显性遗传，以男性发病居多，部分女性杂合子亦可表现症状。此外，谷胱甘肽还原酶(GSSG-R)、谷胱甘肽合成酶(GSSG-S)、谷胱甘肽过氧化酶(GSSR-PX)、和γ-谷氨酸合成酶(GCS)缺陷亦可致溶血性贫血，以上四种酶缺陷的遗传方式均为常染色体隐性遗传。
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3.核苷酸代谢的酶及其他酶缺陷 如已知腺苷酸激酶(AK)、磷酸核糖焦磷酸激酶(RPK)和嘧啶5-核苷酸酶(P5'-N)缺陷可致溶血性贫血，此外，红细胞ATP酶缺陷亦有报道可致溶血。P5'-N缺陷和ATP酶缺陷均为常染色体遗传，其他两种酶缺陷的遗传方式尚未明了，这一类酶缺陷均极为罕见。
红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺陷症
G-6-PD缺陷症是一种最常见遗传性代谢性疾病，本病在全球分布很广，几乎没有一个民族不存在这种缺陷，据统计全球约有近四亿人有G-6-PD缺陷。本症常在疟疾高发区、地中海贫血和异常血红蛋白病等流行地区出现、地中海沿岸、东南亚、印度、非洲和美洲黑人的发病率较高。我国长江流域以南，尤以广东、广西、云南、四川等地为高发区，其中以广东最为常见，据广东某地区群体普查发现有缺陷者占7.4%，长江流域各省的发病率较低，北方各省则较为少见。
【遗传方式】
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本缺陷症的遗传方式是性联不完全显性遗传。G-6-PD的基因位点在X染色体长臂α区δ带(xg28)。男性患者，由于只有一条X染色体，故其表现型多显示酶的活性显著缺乏，此男性与正常女性婚配，所生儿子全部正常，女儿中有50%概率为杂合子。女性杂合子在其酶活性显著减低时也可表现临床症状。女性杂合子与正常男性婚配所生子女中，儿子将有50%概率获得此突变基因而表现G-6-PD活性显著缺乏，女儿中则有半数可能为杂合子。
【G-6-PD变异型】
根据世界卫生组织对G6-PD变异型鉴定标准，即酶的活性、电泳速度、底物的米氏(mehaelis)常数和NADP的亲和力、指纹分析等指标，已发现了380多种变异型。变异型的命名以发现的地方名或民族为名称。正常的G-6-PD为B型，非洲人群中有一种酶活性降低的变异型-A型。在我国已发现香港型、广东型、客家型、苗族白沙型和台湾型等10多种B型G-6-PD变异型。
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1.酶活性严重缺乏伴先天性非球形细胞溶血性贫血(CNSHA)酶活性接近0，无明显诱因而出现慢性溶血，药物、感染、蚕豆等可诱发急性溶血，且发病较早，常引起新生儿高胆红素血症。我国的香港型、台湾莲花港型均属此类。
2.酶活性严重缺乏伴代偿性溶血 酶活性低于正常的10%，服药物、蚕豆和感染可诱发急性溶血，我国的台湾客家型属于此类。
3.酶活性轻度至中度缺乏 此类活性为正常的10%～60%。患者的临床症状轻重不一，药物可诱发溶血，我国的广州型、海南黎族白沙型属于此类。
4.酶活性轻度缺乏或正常 此类活性为正常的60%～100%。正常人的B型，非洲正常黑人的A型均属此型。
5.酶活性增高1969年发现一种活性增高达正常者的4～5倍的变异型(Hektoen型)，无临床症状。
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绝大多数G-6-PD变异型的活性降低，其原因是与酶的合成速度减慢，稳定性降低，酶活性减低或对NADP的亲和力下降等因素有关。
【溶血机制】
G-6-PD所致溶血机制尚未完全明了，一般认为G-6-PD是磷酸戊糖途径中6-磷酸葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖酸反应中必需的脱氢酶，在此反应中脱出H+，使NADP还原为NADPH，它是一种辅酶，能使红细胞内的GSSG还原为GSH，GSH的主要作用有：①维持红细胞内含硫氢基(-SH)的膜蛋白和酶蛋白的完整及其正常代谢功能；②它与谷胱甘肽过氧化酶共同作用使H2O2还原成H2O。通过上述作用，维持红细胞膜的完整性和保护红细胞免受氧化剂的损害。在正常情况下，服用具有氧化作用的药物后，在体内代谢过程中，药物与氧合血红蛋白作用产生少量的H2O2，H2O2随即与GSH作用，在GSH过氧化酶和红细胞内过氧化氢酶的催化下，H2O2转化为水而GSH氧化为GSSG；同时血红蛋白被氧化为MHb。由于氧化剂的激活，磷酸戊糖途径活性增强数倍以上，NADPH生成增加，从而使过多的GSSG和MHb在辅酶NADPH和GSH还原酶、MHb还原酶的共同作用下还原为GSH和氧合血红蛋白，这样使形成的各种氧化物灭活，使红细胞稳定，不受氧化损害，因而不发生溶血。当G-6-PD缺陷时，NADPH的生成不足，红细胞GSH含量减少，由氧化药物的外因作用所形成的H2O2不能迅速还原并且迅速将GSH利用殆尽，过多的H2O2氧化红细胞含硫氢基(-SH)的膜蛋白和酶蛋白并使之灭活，使红细胞膜发生改变。此外，血红蛋白β链93位的半胱氨酸残基上的-SH基与GSH结合成GSS-Hb(混合二硫化合物)，并将血红蛋白氧化为MHb；同时红细胞膜上磷脂亦被氧化为过氧化磷脂而致膜功能发生障碍。氧化产物(GSS-Hb、MHb)在红细胞内堆积形成不可溶性变性珠蛋小体(Heinz小体)，使红细胞变硬，可塑性减少，这种红细胞在血流中冲撞或在通过单核-巨噬细胞系统尤其是脾脏时，膜内的Heinz小体被摘除，部分细胞膜丧失，红细胞表面面积减少，变为球形发生破裂而致溶血(图28-17)。
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此外，正常红细胞中G-6-PD的活性随着红细胞日渐衰老而下降50%，在G-6-PD缺陷者的幼红细胞中，仍有足以维持代谢的G-6-PD活性，这些幼红细胞不易为氧化剂所破坏，而G-6-PD活性较低的老年红细胞则易为氧化剂所破坏。溶血发作时，几乎所有衰老红细胞均于数天内破坏殆尽，此后溶血即自行停止。蚕豆病的溶血机制较药物引起的溶血更为复杂。近年来还发现蚕豆含有潜在毒性成份；蚕豆嘧啶和异胺基巴比妥酸，它们具有氧化作用，通过对G-6-PD缺陷者的红细胞膜的一系列氧化和还原作用，使GSH减少而致溶血。
【临床表现】
G-6-PD缺陷者由于变异类型和/或酶缺陷程度的不同而分为下述四种临床类型：
1.蚕豆病 蚕豆病是由于进食干、鲜蚕豆或蚕豆制品(豆腐、酱油)之后引起的急性溶血性贫血，G-6-PD缺陷是发病的基本内因，但在G-6-PD缺陷者中吃蚕豆后发病者仅占少数，而且患者也不是每年吃蚕豆后一定发病，发病与否和发病程度的轻重亦与吃蚕豆量无关，乳母吃蚕豆，婴儿吸吮其乳，亦可发病。因此，蚕豆病的发病尚与其他原因有关，但确切原因尚未明了。
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本病可发生于任何年龄，但以9岁以前小儿为多见。大多发生于每年蚕豆成熟季节。一般在食蚕豆或其制品后数小时至数天后(大多在1～2天内)发生急性溶血，食蚕豆至发病的潜伏期愈短，症状愈重，主要表现为急性血管内溶血，轻者仅有轻度溶血，不伴有黄疸和血红蛋白尿。重者可在短期内出现溶血危象，表现为迅速贫血、伴有黄疸及血红蛋白尿，由于红细胞大量溶解时其分解产物对机体的作用，常出现畏寒、发热、恶心、呕吐、口渴、腹痛、腰痛等。血红蛋白尿的出现提示溶血严重或溶血仍继续，尿色呈酱油色、浓茶色或血色。极重型者病情发展迅速，严重贫血、黄疸、明显血红蛋白尿、神志不清，抽搐甚至出现休克、急性肾功能衰竭等。如不及时治疗，常于发病后1～2天内死亡。病情较轻者其溶血持续1～2天或1周左右，临床症状逐渐改善而自愈。
2.药物、感染性溶血性贫血 凡具有氧化作用的药物如止痛退热药、抗疟药、磺胺类、呋喃西林类等均可诱发G-6-PD缺陷者发生急性溶血(表28-10)。新生儿期应用水
表28-10 诱发红细胞G-6-PD缺陷溶血的药物
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退热止痛药
乙酰水杨酸
呋喃唑酮
乙酰苯肼
呋喃西林
非那西丁
砜类
安替匹林
其他
二巯基丙醇
匹拉米洞
亚甲蓝
抗疟药
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伯氨喹啉
萘(樟脑丸)
扑疟喹
水溶性维生素K
阿的平
氯霉素
奎宁
苯肼
磺胺类
氯苯磺胺
羧苯磺胺，丙磺舒
N醋酰磺胺
奎尼丁
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磺胺乙酰
氯喹
磺胺甲氧嗪
萘啶酸
柳氮磺胺吡啶
甲苯磺丁脲
磺胺异噁唑
维生素C①
磺胺吡啶
蚕豆
呋喃类
呋喃坦啶
痢特灵
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熊胆
川连
①大剂量才溶血溶性维生素K、樟脑丸(萘)等亦可引起溶血。
病毒或细菌感染如病毒性呼吸道炎、肺炎、消化不良、传染性肝炎、传染性单核细胞增多症、伤寒、败血症等可诱发溶血。感染诱发溶血的机理尚未明了，有人认为可能与吞噬细胞将白细胞吞噬后产生H2O2有关。
临床表现与蚕豆病相似，通常在用药后2～4天或感染后数天内发生急性溶血，溶血程度除与药物种类及剂量有关外，还与G-6-PD变异类型有关。如及时停药或积极控制感染，多于发病后7～10天溶血逐渐减退，贫血症状逐日恢复。溶血过程如合并代谢障碍(低血糖、酸中毒)可加重溶血。
3.新生儿G-6-PD缺陷溶血症 在我国广东G-6-PD缺陷是新生儿高胆红素血症的最常见原因。本病的主要临床表现为新生儿黄疸，通常于出生后2～4天出现黄疸，偶亦有发生于出生后24小时内或延至第2周出现症状。主要为未结合胆红素增高，贫血可有可无，其轻重程度不等且与黄疸不相平行。黄疸多较明显，这可能与新生儿GSH过氧化氢酶活力较低以及肝脏解毒功能不足有关。黄疸的出现可无任何诱发因素，或仅在轻微感染、口服或接触氧化剂药物(如水溶性维生素K、磺胺、氯霉素、樟脑丸等)、缺氧、代谢障碍(低血糖、酸中毒)等诱发下发生溶血。严重者可因高胆红素血症而致核黄疸。如及早治疗，黄疸一般持续7～10天后逐渐消退。
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4.先天性非球形细胞溶血性贫血(I型)这是由于红细胞G-6-PD缺陷所致的慢性溶血性贫血，是一种较少见类型。在已知的G-6-PD变异型中伴有先天性非球形细胞溶血性贫血者约有20多种，在我国所见的广东型属于其中之一。临床表现与发病年龄有关，发病年龄越小，症状越重。新生儿或婴儿期发病表现为新生儿高胆红素血症；儿童或青年期发病表现为持续性慢性溶血、轻或中度贫血、黄疸和脾肿大，代偿良好者可无症状，但服氧化剂、感染或吃蚕豆后可使病情加重而出现急性血管内溶血。
【实验检查】
(1)血象：急性溶血时红细胞数和血红蛋白量迅速下降，周围血中可见有核红细胞、多染性红细胞、红细胞碎片等。网织红细胞增加，白细胞数正常或增加，血小板数正常。溶血危象时可呈类白血病反应。先天性非球形细胞溶血性贫血者其红细胞数和血红蛋白量轻或中度下降，红细胞形态基本正常，网织红细胞增加。
(2)红细胞自溶试验：G-6-PD缺陷者自溶呈轻至中度增加，加入葡萄糖后可纠正溶血。
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(3)变性珠蛋白小体(Heinz小体)试验：是利用染料，将Heinz小体染成紫色，然后计算含有Heinz小体的红细胞数。正常红细胞不含此小体，G-6-PD缺陷者溶血进行阶段阳性，溶血停止后阴性，故可作为溶血指征。但此试验为非特异性，其他遗传性溶血性贫血(如不稳定血红蛋白病，其他红细胞酶缺陷)亦可呈阳性。
(4)高铁血红蛋白还原试验：是常用的筛选试验，适用于诊断与普查。原理是，正常情况下，MHb还原为Hb，需要辅酶NADPH参与，G-6-PD缺陷者，NADPH生成减少，在美蓝递氢加速磷酸戊糖途径代谢的条件下，MHb还原速度显著减慢，故本试验是通过NADPH还原MHb的能力来间接测定G-6-PD活性。定量法：还原率>75%为正常；74%～31%为中间数值(杂合子)；<31%为显著缺陷(显性表现者)。定性法：红色为正常；棕色为显著缺陷；棕红色为中间型(杂合子)。此试验假阳性率较高，应予注意。
(5)高铁血红蛋白玻片洗脱试验：本试验是利用组织化学方法以观察每个红细胞中MHb被还原的能力。从而间接反映G-6-PD活性。红细胞内血红蛋白被亚硝酸钠氧化为MHb，再用美蓝孵育后，G-6-PD缺陷红细胞内MHb不能还原，当加入氰化钾后形成氰化MHb，而被H2O2洗脱呈不着色空影(空影红细胞)。正常人空影红细胞<2%；若>80%为G-6-PD显著缺陷；20%～79%为中间型(杂合子)。此法可作为临床筛选试验。
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(6)荧光斑点试验：NADH在长波紫外线照射下能显示荧光，而NADP则无此作用。红细胞G-6-PD减少时，紫外线照射时的荧光减弱。此法特异性高，方法简便，是较好的过筛试验。
(7)氰化物抗坏血酸试验：血红蛋白与抗坏血酸接触时产生过氧化氢，正常红细胞能防止血红蛋白被氧化，但缺乏G-6-PD的红细胞则不能，当过氧化氢将血红蛋白氧化成高铁血红蛋白后，变为棕色。此法简便，可作为过筛试验，但在红细胞GSH缺陷，不稳定血红蛋白病，丙酮酸激酶缺乏时，亦呈阳性。
(8)红细胞G-6-PD活性测定：直接测定酶活性，是确诊的重要根据。方法是采用酶促反应中单位时间生成NADPH的量来反映G-6PD活性。G-6-PD活性的正常平均值：正常成人为5单位(范围2.8～9.6)，正常新生儿(脐血)为6.9单位(范围3.4～11.6)。G-6-PD缺陷者活性减低，显著缺陷者的活性单位降至0～0.6单位。
【诊断说明】
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根据急性溶血的临床特征(贫血、黄疸及血红蛋白尿)，溶血与诱发因素(药物、感染、蚕豆等)有关，及/或阳性家族史或过去史，再结合实验室检查一般可以诊断。准确的诊断方法是G-6-PD活性测定。
【治疗说明】
本病有自限性，轻症患者在急性溶血期，用一般支持疗法和补液，可以奏效。如溶血及贫血较重者，除应去除诱因，注意水电解质平衡、纠正酸中毒等治疗措施外，对严重贫血者及时输全血是抢救的重要措施，对昏迷、抽搐患儿除对症治疗外也应输注全血抢救，以挽救生命，应注意避免输入G-6-PD缺乏的血液，以防加重溶血。糖皮质激素的疗效尚有争论，对危重病人可短程大剂量应用。此外，应及时防治休克、急性肾功能不全及心功能不全。此外，可试用维生素E30～35mg/kg·d可起到抗氧化作用，延长红细胞生命。
对非球形细胞性溶血性贫血现尚无特殊疗法，脾切除偶有疗效。
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对新生儿G-6-PD缺陷溶血症的治疗，应注意避免使用氧化性药物，纠正缺氧、酸中毒和防治感染。
要控制高胆红素血症，以预防核黄疸的发生，可用光线疗法，在此疗法时要补充核黄素，因维生素B2易受光氧化而丧失，致GSH还原酶活性降低，加重溶血。
【预防说明】
在蚕豆病高发区要进行群体普查，宣传预防蚕豆病的知识，发现患者，嘱其勿吃蚕豆及有关药物，及时防治感染，是预防发病的有效方法。在散发地区，对有本病家族史者，同样应宣传预防蚕豆病的知识，对已确诊者，在病历中加以注明，以引起医生用药时注意。开展遗传咨询，G-6-PD缺乏的孕妇，于产前2～4周，每晚服鲁米那0.03～0.06g，可减轻新生儿出生后的高胆红素血症或降低其发病率。此外中药茵陈15g、玉米须15g、车前草10g、钩藤10g、蝉蜕3g，于孕期28～30周起每日煎服一剂，直至分娩，对防止新生儿发生核黄疸有较好效果。孕妇及婴儿忌用氧化性药物或使用樟脑丸贮存衣服，哺乳母亲忌吃蚕豆及其制品对预防母及子的发病均有实际意义。, http://www.100md.com