先天性高氨血症
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【概述】
先天性高氨血症(congenital hyperammonemia)可见于多种先天性代谢异常(表32-24)。本节仅就尿素循环障碍引起的高氨血症做简单叙述。
体内氨基酸分解而产生的氨，以及由肠管吸收的氨，是体液的正常成分，但过量的氨具有神经毒性。人体对氨的主要解毒方式是在肝内将氨合成尿素，再随尿排出。合成尿素的代谢途径称为尿素循环(urea cycle)。通过尿素循环和其他解毒方式，血氨得以维持于正常水平，一般为27～82μmol/L(50～130μg/dl)。
尿素循环有5个重要的代谢步骤，每一步都有一种特异的酶参与催化。当该循环中某一种酶有先天性缺陷时，由氨合成尿素的过程发生障碍，游离的氨蓄积体内，形成高氨血症，临床上表现为严重的脑功能障碍。尿素循环障碍有五种主要疾病，各为一种酶的缺陷引起，各代表一个代谢步骤发生阻滞。
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表32-24先天性高氨血症的病因
1.先天性尿素循环的酶缺陷
(1)氨甲酰磷酸合成酶缺乏
(2)鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏
(3)瓜氨酸血症
(4)精氨基琥珀酸尿症
(5)精氨酸血症
2.N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏
3.先天性有机酸尿症伴继发性高氨血症
(1)甲基丙二酸血症
(2)丙酸血症
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(3)异戊酸血症
(4)生物素酶缺乏
4.氨基酸或脂肪酸代谢缺陷
(1)先天性赖氨酸不耐症
(2)高氨血症-高鸟氨酸血症-同型瓜氨酸尿症
(3)鸟氨酸酮酸转氨酶缺陷
5.全身性肉碱缺乏症
【遗传方式】
尿素循环障碍引起的先天性高氨血症有两种不同的遗传方式。一是常染色体隐性遗传，见于①氨甲酰磷酸合成酶(CPS)缺陷，②精氨基琥珀酸合成酶(AS)缺陷，即瓜氨酸血症(citrullinemia)，③精氨基琥珀酸裂解酶(AL)缺陷，即精氨基琥珀酸尿症(argininsuccinic aciduria)，④精氨酸酶(arginase)缺陷，即精氨酸血症(argininemia)。
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另一种遗传方式是X连锁隐性遗传(也有人认为是显性)，只见于鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)缺陷，是最常见的尿素循环障碍。该酶的基因编码于X染色体短臂，即Xp21.1。
【临床表现】
尿素循环疾病的临床表现主要是高氨血症的毒性现象，所以各型疾病之间症状互相重叠。
临床症状的严重程度与酶活性缺陷的程度相平行。当有完全性酶缺陷时，症状严重，起病早，新生儿期即出现暴发性高氨血症的表现。初生时正常，但因哺乳而来的外源性氨和体内蛋白分解的内源性氨均因酶的缺乏而不能合成尿素，故而出现高氨血症，生后数日内开始嗜睡、拒哺乳、呕吐。随着血氨蓄积的增加，出现过度换气、呼吸性碱中毒、体温不升、呼吸暂停、肌张力低下或增高。可有惊厥发作。常致昏迷，进行性脑干功能减弱，颅内压增高，多在婴儿期死亡。
部分性酶缺乏时，多在生后数月或更晚些起病。儿童期起病的高氨血症症状较轻，呈间歇性出现。对蛋白质不耐受，在食入较多蛋白或间发感染时血氨明显升高，出现阵发性急性呕吐、厌食、头痛、共济失调。可有嗜睡、神智模糊，甚至昏迷。有的有惊厥、行为异常、易激惹、多动或攻击行为。慢性病程，可有发育不良，进行性脑变性症状，智力落后。
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当有特殊的毛发异常，结节性脆发症(trichorrhexis nodosa)时，应考虑为精氨基琥珀酸尿症。
【病理变化】
高氨血症昏迷者，有脑水肿。脑内有广泛星形细胞肿胀。肝的线粒体呈多形性。慢性期可有脑皮质萎缩、脑室扩大、髓鞘生成不良、海绵样变性。
【临床表现】
尿素循环疾病的临床表现主要是高氨血症的毒性现象，所以各型疾病之间症状互相重叠。
【诊断】
第一步是根据临床表现疑及本病时，应检查血氨以及血和尿中氨基酸定量来诊断高氨血症。然后再进行其他生化检查以鉴别病因。必要时需做酶活性测定或DNA分析以确诊。
, 百拇医药 (1)血氨增高。本病时血氨常为234.8～587μmol/L(400～1000μg/dl)，正常值为27～82μmol/L(46～139μg/dl)。高氨血症昏迷时，血氨可高达352.2～1526.2μmol/L(600～2600μg/dl)。
(2)氨基酸定量分析。检查血和尿的氨基酸，以判定有无特异性增高。应特别注意谷氨酸、谷酰胺、丙氨酸、瓜氨酸、精氨酸和精氨基琥珀尿的定量分析，以区别尿素循环的酶缺陷部位(表3216)。
(3)尿中乳清酸定量。尿素循环障碍中最常见的OTC缺乏，因有大量氨甲酰磷酸蓄积，在CPS酶的作用下变为乳清酸，并由尿排出。
(4)蛋白负荷试验。尿素循环障碍时，对蛋白食不耐受，可做蛋白负荷试验以供临床诊断和杂合子检出。早餐自然进食。给蛋白质1g/kg，观察血氨以及血、尿中氨基酸和乳清酸的变化，每2小时测一次，共三次。
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(5)测血葡萄糖，酸碱平衡，尿中有机酸。尿素循环障碍时常有呼吸性碱中毒。有机酸尿症也常伴高氨血症，但与尿素循环疾病不同，因其血糖降低，有代谢性酸中毒，尿中排出特异的有机酸。
(6)酶活性测定。氨甲酰磷酸合成酶(CPS)活性缺乏引起的高氨血症需经皮做肝活检以测定CPS活性。鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)缺乏的诊断也需测肝细胞OTC活性。瓜氨酸血症的诊断应测精氨基琥珀酸合成酶(AS)的活性是否缺乏，此时可用肝细胞或皮肤成纤维细胞的酶。精氨基琥珀酸尿症时，可测肝细胞、末梢红细胞、皮肤成纤维细胞内精氨基琥珀酸裂解酶(AL)的活性。疑为精氨酸血症时，应测肝、红细胞、白细胞精氨酸酶的活性。
(7)基因分析。可以用分子遗传学方法进行DNA诊断的有OTC缺乏和CPS缺乏。
(8)产前诊断。羊水细胞或绒毛做基因分析，可以早期诊断OTC缺乏。测羊水细胞或绒毛的酶活性，可诊断AL缺乏和AS缺乏；测羊水中特殊的氨基酸水平，可助诊断。
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(9)杂合子检出。可根据不同病种采用家系分析，蛋白负荷试验，基因分析或酶活性检查。
表32-25尿素循环病时高氨血症的生化特点
-疾病
血氨基酸
尿乳清酸
谷
丙
瓜
精
精-琥
CPS缺乏
↑
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↑
↓
↓
-
-
OTC缺乏
↑
↑
↓
↓
-
↑
AS缺乏
-
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-
↑
↓
-
-
AL缺乏
-
-
-
↓
↑
-
精氨酸血症
-
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-
-
↑
-
-
↑增高↓减少 -无明显改变
【鉴别诊断】
1.新生儿一过性高氨血症(neonataltransient hvperammonemia)主要见于早产儿。血氨极高者症状出现早，有严重神经系统抑制症状，呼吸困难。如及早血液透析，可在5天内症状缓解，预后较好。低体重儿也可见到无症状性高氨血症，原因不明。
2.有机酸尿症(organic acidurias) 常伴高氨血症。其特点是：血氨基酸定量正常，尿乳清酸不高，尿中有特异的有机酸增多，血糖低，血甘氨酸增高，有代谢性酸中毒。
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3.赖氨酸尿性蛋白不耐症(lysinuricprotein intolerance)伴有高氨血症。由于肾小管和肠上皮对精氨酸、赖氨酸及鸟氨酸的转运缺陷，血中有上述各氨基酸的增高，影响尿素循环的代谢功能。
4.高氨血症-高鸟氨酸血症-同型瓜氨酸尿症(hyperammonemia-hyperornithinemiahomocitrullinuria) 即HHH综合征，病因是鸟氨酸向线粒体内的转运障碍。
【治疗说明】
1.急性高氨血症性昏迷的治疗 为急症，与治疗之同时，立即做氨基酸定量分析。
(1)禁蛋白摄入。静脉输入葡葡糖和胰岛素，以补充热卡，减少体内蛋白分解。
(2)做血液透析或腹腔透析，以清除过多的氨。
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(3)静脉注入苯甲酸钠0.25g/kg，随之每日0.25～0.5g/kg；或用同量的苯乙酸钠。
(4)盐酸精氨酸0.8g/kg即刻给，以后每日0.2～0.8g/kg。
2.长期治疗 尿素循环缺陷时的高氨血症常需长期治疗。
(1)饮食疗法。给低蛋白食。OTC缺乏时，蛋白入量每日0.6g/kg，补充必需氨基酸每日0.5～0.7g/kg、瓜氨酸每日0.18mg/kg。精氨基琥珀酸尿症时，蛋白入量每日1.2～1.5g/kg，补充精氨酸0.4～0.7g/kg。
(2)用药物建立代谢旁路，以排出过多的氨，使血氨近于正常。可用的药物有①苯甲酸钠，每日0.25g/kg，可与甘氨酸结合，形成马尿酸，很快由尿排出。②苯乙酸钠，可与谷酰胺结合为苯乙酰谷酰胺，很快由尿排出。③精氨酸，是尿素循环的底物，可促氮产物(氨)的排出。一般日量0.4～0.7g/kg。④氨甲酰谷氨酸，可提供N-乙酰谷氨酸，以活化尿素循环第一步所需的CPS酶。
3.其他治疗 肝移植曾用于CPS缺乏和OTC缺乏，有一定效果。应避免应激反应和间发感染，以防高氨血症加剧。有惊厥者，不宜应用丙戊酸，因可能诱发严重的高氨血症。, 百拇医药
先天性高氨血症(congenital hyperammonemia)可见于多种先天性代谢异常(表32-24)。本节仅就尿素循环障碍引起的高氨血症做简单叙述。
体内氨基酸分解而产生的氨，以及由肠管吸收的氨，是体液的正常成分，但过量的氨具有神经毒性。人体对氨的主要解毒方式是在肝内将氨合成尿素，再随尿排出。合成尿素的代谢途径称为尿素循环(urea cycle)。通过尿素循环和其他解毒方式，血氨得以维持于正常水平，一般为27～82μmol/L(50～130μg/dl)。
尿素循环有5个重要的代谢步骤，每一步都有一种特异的酶参与催化。当该循环中某一种酶有先天性缺陷时，由氨合成尿素的过程发生障碍，游离的氨蓄积体内，形成高氨血症，临床上表现为严重的脑功能障碍。尿素循环障碍有五种主要疾病，各为一种酶的缺陷引起，各代表一个代谢步骤发生阻滞。
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表32-24先天性高氨血症的病因
1.先天性尿素循环的酶缺陷
(1)氨甲酰磷酸合成酶缺乏
(2)鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏
(3)瓜氨酸血症
(4)精氨基琥珀酸尿症
(5)精氨酸血症
2.N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏
3.先天性有机酸尿症伴继发性高氨血症
(1)甲基丙二酸血症
(2)丙酸血症
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(3)异戊酸血症
(4)生物素酶缺乏
4.氨基酸或脂肪酸代谢缺陷
(1)先天性赖氨酸不耐症
(2)高氨血症-高鸟氨酸血症-同型瓜氨酸尿症
(3)鸟氨酸酮酸转氨酶缺陷
5.全身性肉碱缺乏症
【遗传方式】
尿素循环障碍引起的先天性高氨血症有两种不同的遗传方式。一是常染色体隐性遗传，见于①氨甲酰磷酸合成酶(CPS)缺陷，②精氨基琥珀酸合成酶(AS)缺陷，即瓜氨酸血症(citrullinemia)，③精氨基琥珀酸裂解酶(AL)缺陷，即精氨基琥珀酸尿症(argininsuccinic aciduria)，④精氨酸酶(arginase)缺陷，即精氨酸血症(argininemia)。
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【临床表现】
尿素循环疾病的临床表现主要是高氨血症的毒性现象，所以各型疾病之间症状互相重叠。
临床症状的严重程度与酶活性缺陷的程度相平行。当有完全性酶缺陷时，症状严重，起病早，新生儿期即出现暴发性高氨血症的表现。初生时正常，但因哺乳而来的外源性氨和体内蛋白分解的内源性氨均因酶的缺乏而不能合成尿素，故而出现高氨血症，生后数日内开始嗜睡、拒哺乳、呕吐。随着血氨蓄积的增加，出现过度换气、呼吸性碱中毒、体温不升、呼吸暂停、肌张力低下或增高。可有惊厥发作。常致昏迷，进行性脑干功能减弱，颅内压增高，多在婴儿期死亡。
部分性酶缺乏时，多在生后数月或更晚些起病。儿童期起病的高氨血症症状较轻，呈间歇性出现。对蛋白质不耐受，在食入较多蛋白或间发感染时血氨明显升高，出现阵发性急性呕吐、厌食、头痛、共济失调。可有嗜睡、神智模糊，甚至昏迷。有的有惊厥、行为异常、易激惹、多动或攻击行为。慢性病程，可有发育不良，进行性脑变性症状，智力落后。
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当有特殊的毛发异常，结节性脆发症(trichorrhexis nodosa)时，应考虑为精氨基琥珀酸尿症。
【病理变化】
高氨血症昏迷者，有脑水肿。脑内有广泛星形细胞肿胀。肝的线粒体呈多形性。慢性期可有脑皮质萎缩、脑室扩大、髓鞘生成不良、海绵样变性。
【临床表现】
尿素循环疾病的临床表现主要是高氨血症的毒性现象，所以各型疾病之间症状互相重叠。
【诊断】
第一步是根据临床表现疑及本病时，应检查血氨以及血和尿中氨基酸定量来诊断高氨血症。然后再进行其他生化检查以鉴别病因。必要时需做酶活性测定或DNA分析以确诊。
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(2)氨基酸定量分析。检查血和尿的氨基酸，以判定有无特异性增高。应特别注意谷氨酸、谷酰胺、丙氨酸、瓜氨酸、精氨酸和精氨基琥珀尿的定量分析，以区别尿素循环的酶缺陷部位(表3216)。
(3)尿中乳清酸定量。尿素循环障碍中最常见的OTC缺乏，因有大量氨甲酰磷酸蓄积，在CPS酶的作用下变为乳清酸，并由尿排出。
(4)蛋白负荷试验。尿素循环障碍时，对蛋白食不耐受，可做蛋白负荷试验以供临床诊断和杂合子检出。早餐自然进食。给蛋白质1g/kg，观察血氨以及血、尿中氨基酸和乳清酸的变化，每2小时测一次，共三次。
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(5)测血葡萄糖，酸碱平衡，尿中有机酸。尿素循环障碍时常有呼吸性碱中毒。有机酸尿症也常伴高氨血症，但与尿素循环疾病不同，因其血糖降低，有代谢性酸中毒，尿中排出特异的有机酸。
(6)酶活性测定。氨甲酰磷酸合成酶(CPS)活性缺乏引起的高氨血症需经皮做肝活检以测定CPS活性。鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)缺乏的诊断也需测肝细胞OTC活性。瓜氨酸血症的诊断应测精氨基琥珀酸合成酶(AS)的活性是否缺乏，此时可用肝细胞或皮肤成纤维细胞的酶。精氨基琥珀酸尿症时，可测肝细胞、末梢红细胞、皮肤成纤维细胞内精氨基琥珀酸裂解酶(AL)的活性。疑为精氨酸血症时，应测肝、红细胞、白细胞精氨酸酶的活性。
(7)基因分析。可以用分子遗传学方法进行DNA诊断的有OTC缺乏和CPS缺乏。
(8)产前诊断。羊水细胞或绒毛做基因分析，可以早期诊断OTC缺乏。测羊水细胞或绒毛的酶活性，可诊断AL缺乏和AS缺乏；测羊水中特殊的氨基酸水平，可助诊断。
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(9)杂合子检出。可根据不同病种采用家系分析，蛋白负荷试验，基因分析或酶活性检查。
表32-25尿素循环病时高氨血症的生化特点
-疾病
血氨基酸
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精氨酸血症
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↑增高↓减少 -无明显改变
【鉴别诊断】
1.新生儿一过性高氨血症(neonataltransient hvperammonemia)主要见于早产儿。血氨极高者症状出现早，有严重神经系统抑制症状，呼吸困难。如及早血液透析，可在5天内症状缓解，预后较好。低体重儿也可见到无症状性高氨血症，原因不明。
2.有机酸尿症(organic acidurias) 常伴高氨血症。其特点是：血氨基酸定量正常，尿乳清酸不高，尿中有特异的有机酸增多，血糖低，血甘氨酸增高，有代谢性酸中毒。
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3.赖氨酸尿性蛋白不耐症(lysinuricprotein intolerance)伴有高氨血症。由于肾小管和肠上皮对精氨酸、赖氨酸及鸟氨酸的转运缺陷，血中有上述各氨基酸的增高，影响尿素循环的代谢功能。
4.高氨血症-高鸟氨酸血症-同型瓜氨酸尿症(hyperammonemia-hyperornithinemiahomocitrullinuria) 即HHH综合征，病因是鸟氨酸向线粒体内的转运障碍。
【治疗说明】
1.急性高氨血症性昏迷的治疗 为急症，与治疗之同时，立即做氨基酸定量分析。
(1)禁蛋白摄入。静脉输入葡葡糖和胰岛素，以补充热卡，减少体内蛋白分解。
(2)做血液透析或腹腔透析，以清除过多的氨。
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(3)静脉注入苯甲酸钠0.25g/kg，随之每日0.25～0.5g/kg；或用同量的苯乙酸钠。
(4)盐酸精氨酸0.8g/kg即刻给，以后每日0.2～0.8g/kg。
2.长期治疗 尿素循环缺陷时的高氨血症常需长期治疗。
(1)饮食疗法。给低蛋白食。OTC缺乏时，蛋白入量每日0.6g/kg，补充必需氨基酸每日0.5～0.7g/kg、瓜氨酸每日0.18mg/kg。精氨基琥珀酸尿症时，蛋白入量每日1.2～1.5g/kg，补充精氨酸0.4～0.7g/kg。
(2)用药物建立代谢旁路，以排出过多的氨，使血氨近于正常。可用的药物有①苯甲酸钠，每日0.25g/kg，可与甘氨酸结合，形成马尿酸，很快由尿排出。②苯乙酸钠，可与谷酰胺结合为苯乙酰谷酰胺，很快由尿排出。③精氨酸，是尿素循环的底物，可促氮产物(氨)的排出。一般日量0.4～0.7g/kg。④氨甲酰谷氨酸，可提供N-乙酰谷氨酸，以活化尿素循环第一步所需的CPS酶。
3.其他治疗 肝移植曾用于CPS缺乏和OTC缺乏，有一定效果。应避免应激反应和间发感染，以防高氨血症加剧。有惊厥者，不宜应用丙戊酸，因可能诱发严重的高氨血症。, 百拇医药