正如开头所说的那样,“全方位人体”抗体现在进入医药生产线,目前有两种方法开发这些药物。第一种方法:研究人员从人体B细胞中移去全部抗体基因,把它们植入称为“噬菌体”特殊细菌的病毒中,该病毒从新得的基因中迅速产生合适的抗体,然后,在每一噬菌体一个抗体表面,显示出多个抗体。
“现在,我们把所有嗜菌体放入一根试管,”David chiswell——一个在英国剑桥的抗体技术共同发现者这样说,“任何时候我们需对一种特殊靶点进行抗体时,我们基本上把靶点浸入试管——它能被设想为一种抗体实验室——吊钩出束缚於靶点的1000亿个抗体子集。”
第二种方法是制造具备人类免疫系统的转基因鼠,这是个Lonberg在Medarex 的原先梦想,也为竟争对手Abgenix所追寻。把靶点分子放入鼠中,你将得到人体抗体而不会出现所担心的人体抗鼠抗体。为了制造这种鼠模型,研究人员克隆出担负几百万人类抗体的基因片段,然后把它们植入鼠的胚胎干细胞中并让其长成成年鼠。“这是一种挑战,”Abgenix’s Davis 说,“因为从没有人把这么多DNA植入一只转基因鼠中”。他们还需培养出另一组鼠模型,这是一组产生鼠抗体的惰性(inactivate)基因鼠,然后把这两类鼠合在一起饲养。
一方面,转基因是未来市场的最先进抗体技术,另一方面仍有需解决的问题,即这种最新技术是否比生产新抗体药物的其它工艺更好,“所有这些技术在人体使用时可能产生药效基本相同的抗体,”负责商业开发的蛋白质设计实验室付主席Robert Kirkman 说,“你如何得到对抗给定靶点的最好抗体是一个最终结果问题,不可能总是采用相同的技术”。
不管采用何种技术结局来衡量这一领域,抗体的安全在基因工程和生物工程中起到相当重要的作用,毫无疑问,Longberg说,在把单克隆抗体药物带向市场能给医药公司开辟一条对付疾病道路的同时,他们有必要花很多年去试验开发一种起到同样功能的小分子药物。
药物制造者正在寻找分离方法,因为单克隆抗体比起小分子药物仍有两个严重的缺陷,一个是它们是分子蛋白质,这就是说,它们必须经静脉注射而不是片状口服,所以,它们不能经咀嚼后进入消化系统——虽然研究人员希望很快解决这个问题,(相反一面的意见是它们最终在人体中存在相当长,这就意味着它们能经历一个月而不是一天时间。)第二个缺陷是生产成本昂贵。
过去没有哪种生产奇特、人源性、全方位抗体药物的方法能达到商业化数量。此刻,公司正在通过先把特殊抗体基因嵌入从鼠卵巢中挑选出来的细胞中,然后通过不象过去制造啤酒那样的发酵工艺让其在一个大容器中成长成上百亿个细胞。
在每一容器中的细胞,每隔几个月就成为丰产的、单一型号的抗体,然而,这种工艺是昂贵的。所以,研究人员为完成同一任务一直在追寻激动人心的生物技术答案。尤其,他们正在创造基因工程水果和蔬菜,例如玉米、苜宿和香蕉,使它们生产出所期望的抗体。或者,甚至用转基因动物作为活的单克隆抗体因子去为人体服务。
在Massachusetls中心附近,有一座采用酶转基因方发建造的“生物医药生产设备”,而该公司不喜欢说出确切的地点,只是说除了有归属于农场的2000只山羊外,看上去与许多任何其它的农场没什么两样,这山羊采用基因工程方法具备了表达单克隆抗体的人类基因,或在山羊奶内包含其它大分子蛋白的药物。
按照酶转基因主管财经官员Jack Grren的说法,产生单克隆抗体山羊奶乳的一年产量能达到鼠细胞全发酵罐的产量。具有了嵌入先进技术的山羊,在药物突然比目前有更大市场的话,你不必花费几百万美元去造完整的新发酵罐。你只要饲养更多的山羊,新一代山羊的周期是七个月就达到性成熟期,所以,一年中,你能得到许多山羊,不管什么时候你都能得到你所期望的产量。
经过四分之一个世纪的努力,单克隆抗体已经重新崛起,成为成熟而又激动人心的技术。持怀疑态度的人可永远休兮!现在的问题是21世纪将更多地进入分子研究水平,“突然,所有的一切看上去象真的,”Lonberg说,“单克隆抗体用于人体不再是幻想。”
Antibodies on the Attack
Company | Drug/Target Disease | Stage |
Ortho Biotech (Raritan, NJ) | Orthoclone/Heart, liver and kidney transplant rejection | Approved June 1986 |
Centocor (Malvern, PA)/Eli Lilly (Indianapolis,IN) | ReoPro/Post-cardiovascular-surgery clotting | Approved December 1994 |
Genentech (South San Francisco, CA)/Idec Pharmaceuticals (San Diego, CA) | Rituxan/Non-Hodgkin’s lymphoma | Approved November 1997 |
Centocor | Remicade/Crohn’s disease, rheumatoid arthritis | Approved August 1998 |
Genentech | Herceptin/Metastatic breast cancer | Approved September 1998 |
Millennium Pharmaceuticals (Cambridge, MA) | Campath/Chronic lymphocytic leukemia Campath/Multiple sclerosis | Approved May 2001 Phase II clinical trials |
ImClone Systems (New York, NY) | Erbitux/Various cancers | Phase II and III clinical trials |
Abgenix (Fremont, CA) | ABX-CBL/Transplant rejection | Phase II/III clinical trials |
Tanox (Houston, TX) | AD-439/HIV, AIDS | Phase II clinical trials |
GlaxoSmithKline (Middlesex, U.K.) | SB-240563/Asthma, allergy | Phase II clinical trials |
Medarex (Princeton, NJ) | MDX-010/Malignant melanoma, prostate cancer | Phase I clinical trials |
BioTransplant (Charlestown, MA) | AlloMune/Non-Hodgkin’s lymphoma, Hodgkin's disease | Phase I clinical trials |
Monoclonal Antibodies on the Market
Type | Product | Marketer | Approved |
Murine | Orthoclone OKT3 Allograft rejection | Johnson & Johnson | June 1986 |
Chimeric | ReoPro PTCA adjunct | Lilly | December 1994 |
Chimeric | Rituxan Non-Hodgkin's lymphoma | Genentech | November 1997 |
Chimeric | Simulect Organ rejection prophylaxis | Novartis | May 1998 |
Chimeric | Remicade Rheumatoid arthritis,Crohn's disease | Johnson&Johnson | August 1998 |
CDR-grafted | Zenapax Organ rejection prophylaxis | Roche | December 1997 |
CDR-grafted | Synagis Respiratory syncytial virus (RSV) | Medimmune | June 1998 |
CDR-grafted | Herceptin Metastatic breast cancer | Genentech | September 1998 |
CDR-grafted | Mylotarg Acute myeloid leukemia | American Home Products | May 2000 |
CDR-grafted | Campath Chronic lymphocytic leukemia | Millennium | July 2001 |
These monoclonal antibody products are marketed by the companies listed and are not in any way connected with Medarex except as may be disclosed from time to time in the public filings of Medarex with the SEC., http://www.100md.com