脑靶向给药研究进展
靶向给药一直以来就是药剂研究人员的探索目标。近年来，脑靶向给药的研究正在成为除肿瘤靶向治疗以外最为热门的靶向研究领域。然而，脑靶向给药研究首先遇到的障碍即是血脑屏障(BBB)。由于BBB的存在，使得很多药物不能进入脑部，即使少量进入也难以在脑内达到有效的治疗浓度。因此，克服BBB是脑靶向研究的主要难点。对于脑靶向给药系统，目前的研究主要集中在脂质体、微粒、纳米囊和药质体等几种剂型上。通过对脂质体进行聚乙二醇(PEG)修饰，可延长其体循环时间，并逃避网状内皮系统(RES)的摄取。如果在脂质体膜上掺入脑内特殊受体或抗原决定簇的配体或抗体，即可提高脑靶向性。同样，对以高聚物为膜材的微粒、纳米粒进行表面修饰，也可提高它们的脑靶向性。如用亲水性表面活性剂对微粒进行“包衣”或将其与聚氧乙烯共价交联，可提高其趋脑性。而通过化学合成的方法在药物分子中引入烷烃链，然后再用物理化学的方法将这种药质体制成纳米囊，可使其亲脂性大大提高；同时，由于药质体具有柔性膜结构，可弹性变形“挤入”BBB，从而达到脑靶向给药的目的。
透过BBB实现脑靶向给药研究的策略主要有：①特殊载体转运。可利用存在于脑毛细血管内皮细胞上的具有保证脑生长功能的特殊受体转运。例如大鼠的转铁蛋白受体和人的胰岛素受体，均具备跨BBB转运某些药物分子的功能。将高丰度受体的单抗采用嵌合肽技术与载药脂质体偶联，经对应的特殊受体通道，就能跨BBB转运药物。同样，采用计算机辅助分子模拟方法识别生物蛋白表面进行了化学和分子生物学修饰的位点，然后用化学或分子生物学的方法把能够帮助蛋白分子跨膜的功能域融合或修饰到活性蛋白的表面，修饰后的生物活性分子即获得透过细胞膜和BBB的能力。②P-糖蛋白(P-gp)外排泵的抑制。P-gp是BBB的功能成分，其特点是底物的特异性低，可与多种底物结合，且多种底物与其存在着竞争性结合，亲和性大的底物与其结合后将被泵出BBB，亲和性小的底物将跨BBB转运。因此，采用P-gp抑制剂抵消BBB的外排功能，将药物输入脑实质是可行的。研究表明，通过这种方法被转运的药物的范围较广，其中有许多是临床上重要的药物，如抗癌药、免疫抑制剂、强心药、类固醇等。有学者经过比较多种药物透过脂膜的程度认为，由于P-gp的存在，并不是脂溶性高的药物都易透过BBB。
, 百拇医药
国内有人利用多奈呱齐这种脂溶性药物进行脑靶向研究，实验结果显示，多奈呱齐在给药初期向脑内快速转运，后期多奈呱齐的脑内转运和泵出逐渐达到平衡状态。因此，他们得出脑内确实存在着使多奈呱齐泵出的载体，即有可能是P-gp。③脑靶向前体药物。将药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学修饰等方法制成具有靶向作用的前体药物，是脑靶向给药的重要研究思路。如将药物与氮甲基四氢吡啶交联后，容易透过BBB达到脑靶向分布的目的。还有尚在研究中的抗艾滋病病毒感染药物齐夫多定(AZT)与糖基磷酸烷酯、核酸肽、反义寡脱氧核苷及鼠单克隆抗体OX26等的交联物以及多巴胺与二氢吡啶类化合物的前体药物等。除此之外，还有经鼻腔途径传输、吸附介导和脑植入等新方法。另外，研究具有促进药物透过BBB作用的助透剂也是值得关注的新动向。如由静脉注射的顺铂(DDP)难以直接进入脑组织，对治疗脑部肿瘤难以达到理想效果。国内就有人研究了利用冰片对DDP透过BBB的促进作用。他们通过用等离子体发射光谱仪测量给药后KM小鼠和Wistar大鼠脑中铂离子的浓度来验证冰片对DDP透过BBB的促进作用。
, 百拇医药
时效实验表明，冰片的促透作用能使DDP以较高浓度在小鼠脑中维持较长时间。给药方式研究表明，无论静脉或口服给药，均能增加DDP在小鼠脑中的含量。因此他们认为，冰片是颇具前景的有效DDP的助透剂。
人们在进行脑靶向给药实验研究的同时发现，进行体内药物如何透过BBB的评估确实具有困难，但这种评估又是研制和筛选脑靶向药物的关键环节。因此，体外建立BBB模型可以为药物对BBB的通透性提供一个定性和定量评价的工具。现在较为公认的是在脑交质细胞培养的基础上，脑微血管内皮细胞(BMEC)的分离和培养。BMEC的培养技术和特性观察是建立在脐静脉内皮细胞培养基础上的，目前国内外多采用牛和猪等大动物的脑或多个小动物的全部脑皮质进行血管内皮细胞培养。实验证实，体外培养的BMEC具备体内BBB的生理功能，完全可以与神经胶质细胞和基底膜等三种成分共同组成BBB体外模型而用于递药行为的相关研究。
由于脑部疾病是危害人类健康的重要病症之一，高靶度、高效率的治疗药物是人们期待的目标。因此，“趋脑性”和有效透过“血脑屏障”成为脑靶向给药研究的必然重点。我们欣喜地发现，利用脑靶向给药技术和方法对一些药物的开发正在进行之中，如卡氮芥的聚合物在脑瘤中的植入治疗，两性霉素B脂质体复合制剂在中枢神经系统真菌感染的治疗，用于巨细胞病毒性脑炎的更昔洛韦/化学传递系统以及用于细菌性脑膜炎的青霉素/化学传递系统等的临床应用等，都为我们战胜脑部疾病展示了可观的前景。, http://www.100md.com(吕工)
透过BBB实现脑靶向给药研究的策略主要有：①特殊载体转运。可利用存在于脑毛细血管内皮细胞上的具有保证脑生长功能的特殊受体转运。例如大鼠的转铁蛋白受体和人的胰岛素受体，均具备跨BBB转运某些药物分子的功能。将高丰度受体的单抗采用嵌合肽技术与载药脂质体偶联，经对应的特殊受体通道，就能跨BBB转运药物。同样，采用计算机辅助分子模拟方法识别生物蛋白表面进行了化学和分子生物学修饰的位点，然后用化学或分子生物学的方法把能够帮助蛋白分子跨膜的功能域融合或修饰到活性蛋白的表面，修饰后的生物活性分子即获得透过细胞膜和BBB的能力。②P-糖蛋白(P-gp)外排泵的抑制。P-gp是BBB的功能成分，其特点是底物的特异性低，可与多种底物结合，且多种底物与其存在着竞争性结合，亲和性大的底物与其结合后将被泵出BBB，亲和性小的底物将跨BBB转运。因此，采用P-gp抑制剂抵消BBB的外排功能，将药物输入脑实质是可行的。研究表明，通过这种方法被转运的药物的范围较广，其中有许多是临床上重要的药物，如抗癌药、免疫抑制剂、强心药、类固醇等。有学者经过比较多种药物透过脂膜的程度认为，由于P-gp的存在，并不是脂溶性高的药物都易透过BBB。
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国内有人利用多奈呱齐这种脂溶性药物进行脑靶向研究，实验结果显示，多奈呱齐在给药初期向脑内快速转运，后期多奈呱齐的脑内转运和泵出逐渐达到平衡状态。因此，他们得出脑内确实存在着使多奈呱齐泵出的载体，即有可能是P-gp。③脑靶向前体药物。将药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学修饰等方法制成具有靶向作用的前体药物，是脑靶向给药的重要研究思路。如将药物与氮甲基四氢吡啶交联后，容易透过BBB达到脑靶向分布的目的。还有尚在研究中的抗艾滋病病毒感染药物齐夫多定(AZT)与糖基磷酸烷酯、核酸肽、反义寡脱氧核苷及鼠单克隆抗体OX26等的交联物以及多巴胺与二氢吡啶类化合物的前体药物等。除此之外，还有经鼻腔途径传输、吸附介导和脑植入等新方法。另外，研究具有促进药物透过BBB作用的助透剂也是值得关注的新动向。如由静脉注射的顺铂(DDP)难以直接进入脑组织，对治疗脑部肿瘤难以达到理想效果。国内就有人研究了利用冰片对DDP透过BBB的促进作用。他们通过用等离子体发射光谱仪测量给药后KM小鼠和Wistar大鼠脑中铂离子的浓度来验证冰片对DDP透过BBB的促进作用。
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时效实验表明，冰片的促透作用能使DDP以较高浓度在小鼠脑中维持较长时间。给药方式研究表明，无论静脉或口服给药，均能增加DDP在小鼠脑中的含量。因此他们认为，冰片是颇具前景的有效DDP的助透剂。
人们在进行脑靶向给药实验研究的同时发现，进行体内药物如何透过BBB的评估确实具有困难，但这种评估又是研制和筛选脑靶向药物的关键环节。因此，体外建立BBB模型可以为药物对BBB的通透性提供一个定性和定量评价的工具。现在较为公认的是在脑交质细胞培养的基础上，脑微血管内皮细胞(BMEC)的分离和培养。BMEC的培养技术和特性观察是建立在脐静脉内皮细胞培养基础上的，目前国内外多采用牛和猪等大动物的脑或多个小动物的全部脑皮质进行血管内皮细胞培养。实验证实，体外培养的BMEC具备体内BBB的生理功能，完全可以与神经胶质细胞和基底膜等三种成分共同组成BBB体外模型而用于递药行为的相关研究。
由于脑部疾病是危害人类健康的重要病症之一，高靶度、高效率的治疗药物是人们期待的目标。因此，“趋脑性”和有效透过“血脑屏障”成为脑靶向给药研究的必然重点。我们欣喜地发现，利用脑靶向给药技术和方法对一些药物的开发正在进行之中，如卡氮芥的聚合物在脑瘤中的植入治疗，两性霉素B脂质体复合制剂在中枢神经系统真菌感染的治疗，用于巨细胞病毒性脑炎的更昔洛韦/化学传递系统以及用于细菌性脑膜炎的青霉素/化学传递系统等的临床应用等，都为我们战胜脑部疾病展示了可观的前景。, http://www.100md.com(吕工)