白三烯拮抗剂对特应性皮炎的治疗作用
摘要
特应性皮炎是一种慢性复发性皮肤病,人群发病率超过2%。此病的病理生理学过程尚不完全清楚但免疫异常及因此引起炎性介质的释放在其病理机制中具有中心意义。应用糖皮质类固醇激素一直是治疗特应性皮炎的标准治疗，但由于这类药物众多的不良反应其应用受到限制。白三烯(LTB4，LTC4， LTD4，
LTE4)是花生四烯酸通过5-脂氧合酶途径代谢的产物它们在炎症和特应性疾病中具有重要的作用。白三烯调节剂治疗哮喘已获成功。近来，人们对白三烯受体拮抗剂治疗特应性皮炎的潜力越来越感兴趣。体外实验和体内试验都证明白三烯在特应性皮炎的发病中可能起关键性的作用。两类不同的白三烯调节剂是5-脂氧合酶抑制剂和白三烯受体拮抗剂。由于5-脂氧合酶抑制剂在白三烯合成的较早阶段发挥效应，因此
它可能改变所有白三烯的合成，包括LTB4；而受体拮抗剂只能作用于半胱氨酰类白三烯，如LTC4、LTD4和LTE4。因此在治疗特应性皮炎时
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应用白三烯合成抑制剂以降低LTB4的活性可能比用白三烯受体拮抗剂更有利。目前有关应用白三烯合成调节药物治疗特应性皮炎的临床证据还不多，但初步应用的效果令人振奋。可能有朝一日它的临床应用可以成功地减少特应性皮炎患者对皮质类固醇激素的需求。
特应性皮炎是一种慢性复发性皮肤病 人群发病率超过2%，常发生于有个人或家族特应病史的患者。特应性皮炎的病因尚不十分明了但免疫异常及因此引起炎性介质的释放在其病理机制中具有中心意义。特应性皮炎是一种变态反应现象患者血清中对多种变应原的抗原特异性IgE抗体常呈阳性，因此被认为与Ⅰ型变态反应有关。近年来研究发现许多特应性皮炎患者血清IgE水平升高 而升高的绝对值与疾病的严重程度并不平行，因此认为，IgE产生的紊乱和细胞免疫反应都可能在特应性皮炎的发病中起关键的作用。
特应性皮炎的典型病损是上皮的海绵层水肿和真皮的浸润 主要是单核细胞的浸润。特应性皮炎病损部位的组织学检查并不能为确定病因提供更多的线索。特应性皮炎的免疫反应涉及多种细胞因子和介质的释放 包括组胺、前列腺素和白三烯LT。这些介质进一步导致炎症反应和白细胞移行。如果有可能控制这些介质就可能缓解特应性皮炎的一些症状。直到最近 仍没有一种能针对白三烯起作用的药物。白三烯调节剂的临床应用是一种创新，应用这类药物治疗其他“特应性”疾病，如哮喘和变应性鼻炎已经获得成功。
, 百拇医药
白三烯是花生四烯酸通过5-脂氧合酶途径代谢的产物。它们由肥大细胞、嗜碱粒细胞和巨噬细胞分泌。具有生物学活性的白三烯有4类LTB4、LTC4、LTD4和
LTE4，后3种属于半胱氨酰白三烯，即过敏性慢反应物质SRS-A。每一种LT都有其独特的作用，但一般来说，半胱氨酰白三烯(LTC4、LTD4和LTE4)与支气管收缩、黏液分泌和黏膜水肿有关；而LTB4是一化学趋化物，可导致白细胞趋化、黏附、脱颗粒、细胞因子分泌和IgE合成。从白三烯参与特应性皮炎发病的观点出发， 特应性皮炎的特异治疗应该是应用白三烯受体阻断剂和白三烯合成抑制剂。
白三烯受体的生理学
白三烯受体可分为3类，包括LTB4受体和半胱氨酰白三烯的受体 后者又分为半胱氨酰LT1(CysLT1)和半胱氨酰LT2(CysLT2)受体两个亚类(图1)。白三烯受体拮抗剂只能特异性地阻断CysLT1受体，该受体与支气管痉挛、血浆渗出、血管扩张和嗜酸粒细胞浸润有关，与哮喘有关的多数表现都是通过这一受体表达出来的。CysLT2受体的作用尚未被充分阐明至今也没有特异性CysLT2受体拮抗剂问世。
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图1 白三烯(LT)的生物合成途径和不同白三烯的药理学效应。白三烯合成的抑制物齐留通在合成的早期阶段发挥作用，因而可以影响LTB4的生成。白三烯受体拮抗剂是半胱氨酰受体CysT1的竞争物，因此不能改变LTB4的生物合成。BLT＝LTB4受体；FLAP＝5-脂氧合酶活化蛋白；5-HPETE＝5-羟过氧化廿碳四烯酸。
白三烯在特应性皮炎中的作用
一些研究直接观察了白三烯在特应性皮炎患者皮肤中的作用。在皮内注射白三烯的研究中发现：白三烯可引起皮肤的风团和红晕反应。此外，组织学检查发现注射局部产生上皮水肿、 明显的毛细血管扩张和内皮细胞的激活。这种效应在注射半胱氨酰白三烯时更为明显，而注射LTB4更趋向于引起血管周围中性粒细胞的浸润。这种组织学的水肿和细胞浸润与在特应性皮炎皮肤损害部位所见的一样，因此我们可以假定在此两种情况中作用的介质是一样的。这提示LTB4作为引起特应性皮炎的介质，其作用可能比我们原来想象的更重要。
, 百拇医药
曾有一些体外实验研究了特应性皮炎患者白细胞释放白三烯的情况。其中一些研究发现：特应性皮炎患者白细胞LTB4和LTC4的自发释放增多和LTA4水解酶的激活增加，后者导致LTB4的生成；而另一些研究则没有发现特应性皮炎患者白三烯的产生有何差别。
一项研究观察了特应性皮炎患者用变应原激发后体内和体外LTB4的释放。体内试验是通过皮肤舱的方法在非病变部位进行的。研究者们发现，变应原激发当时和2～4小时后，患者组LTB4的释放量明显多于对照组，差别有统计学意义。LTB4的确实来源不清楚，但肥大细胞，可能还有巨噬细胞在其中起一定作用。研究者们通过皮肤活检还发现，特应性皮炎患者经变应原激发后更容易发生Ⅰ型变态反应的迟发相反应。总之，变应原激发后特应性皮炎患者释放更多量的LTB4，更容易发生迟发相反应。然而，这些结果与更早的一些研究结论相反，那些研究显示特应性皮炎患者经抗原激发后，皮肤LTB4的释放量并无增加。
有少数研究检测了特应性皮炎患者的全身白三烯水平。在日本进行的两项试验发现特应性皮炎患者经激发后血清LTB4增加但LTC4、LTD4和LTE4没有增加。而
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LTB4的增加与IgE水平和病情的严重程度无相关性。
白三烯与皮肤病
有关白三烯受体抑制剂对皮肤病疗效的临床证据不多。有个别病例报道应用白三烯受体拮抗剂治疗顽固性荨麻疹获得了明显的疗效。还有少许病例研究应用白三烯受体拮抗剂治疗特应性皮炎其中2例疗效令人鼓舞。除了这些病例以外，有关应用特异性白三烯受体拮抗剂治疗皮肤病的文章发表的很少。一些抗炎药物非特异性地影响血浆白三烯水平显示了对银屑病的治疗效果。然而 对这些病例中白三烯调节剂作用的特异性生化剖析还有待建立。
虽然应用白三烯受体拮抗剂治疗特应性皮炎的临床经验还不多，但医师们已经通过这种治疗方法获得了可喜的结果。我们曾报告有4例顽固性特应性皮炎患者应用扎福鲁卡斯特治疗有效。这4例患者特应性皮炎的病变占体表面积的25%～75%并对紫外线治疗、口服抗组胺药和强效皮质类固醇都不起反应。用扎福鲁卡斯特20 mg每天2次治疗2周后 症状戏剧性地缓解 皮肤病变的范围降至15%以下。不幸的是 这种短期的疗效不能长期保持。经过几个月的白三烯治疗，患者们的特应性皮炎重又恶化，以至多数不得不回复到原先的治疗。另一项最近的研究包括8例患者，按随机、安慰剂对照的方法用蒙的鲁卡斯特进行试验治疗。研究者发现经治疗后 患者的主观症状改善了30%，用非对照的方法对一些患者进行的随诊报告提示白三烯受体拮抗剂治疗有效。目前，患者仍在用此法继续治疗。
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关于应用白三烯受体拮抗剂和合成抑制剂治疗特应性皮炎的研究还需加强。由于对受体的确切类型和皮肤内特异性白三烯的了解还很有限，因此将探索白三烯合成抑制剂的治疗作用作为首要任务是完全合理的。利用白三烯受体拮抗剂并不能降低LTB4的活性，因此白三烯合成抑制剂治疗特应性皮炎可能比白三烯受体拮抗剂更具有临床优越性。此外，一些体外实验和体内皮肤舱试验显示LTB4增加可能是特应性皮炎发病的一个关键因素。今后对
LTB4受体拮抗剂的开发可能最终提供一个新的治疗选择。另外关于CysLT2受体的功能和作用还有待阐明，可能这一受体与皮肤病相关，就像CysLT1受体在哮喘中起的关键作用一样。还需要进一步进行体外实验以研究受体的生理学和不同类型白三烯在皮肤中的浓度。以后，我们还需要进行白三烯合成抑制剂和白三烯受体阻断剂治疗特应性皮炎及其他皮肤病的随机安慰剂对照研究。人们有理由期望：这些药物有朝一日会成为特应性皮炎的辅助用药或可以成功地减少特应性皮炎患者对皮质类固醇激素的需求。, 百拇医药(顾瑞金 译)
特应性皮炎是一种慢性复发性皮肤病,人群发病率超过2%。此病的病理生理学过程尚不完全清楚但免疫异常及因此引起炎性介质的释放在其病理机制中具有中心意义。应用糖皮质类固醇激素一直是治疗特应性皮炎的标准治疗，但由于这类药物众多的不良反应其应用受到限制。白三烯(LTB4，LTC4， LTD4，
LTE4)是花生四烯酸通过5-脂氧合酶途径代谢的产物它们在炎症和特应性疾病中具有重要的作用。白三烯调节剂治疗哮喘已获成功。近来，人们对白三烯受体拮抗剂治疗特应性皮炎的潜力越来越感兴趣。体外实验和体内试验都证明白三烯在特应性皮炎的发病中可能起关键性的作用。两类不同的白三烯调节剂是5-脂氧合酶抑制剂和白三烯受体拮抗剂。由于5-脂氧合酶抑制剂在白三烯合成的较早阶段发挥效应，因此
它可能改变所有白三烯的合成，包括LTB4；而受体拮抗剂只能作用于半胱氨酰类白三烯，如LTC4、LTD4和LTE4。因此在治疗特应性皮炎时
, http://www.100md.com
应用白三烯合成抑制剂以降低LTB4的活性可能比用白三烯受体拮抗剂更有利。目前有关应用白三烯合成调节药物治疗特应性皮炎的临床证据还不多，但初步应用的效果令人振奋。可能有朝一日它的临床应用可以成功地减少特应性皮炎患者对皮质类固醇激素的需求。
特应性皮炎是一种慢性复发性皮肤病 人群发病率超过2%，常发生于有个人或家族特应病史的患者。特应性皮炎的病因尚不十分明了但免疫异常及因此引起炎性介质的释放在其病理机制中具有中心意义。特应性皮炎是一种变态反应现象患者血清中对多种变应原的抗原特异性IgE抗体常呈阳性，因此被认为与Ⅰ型变态反应有关。近年来研究发现许多特应性皮炎患者血清IgE水平升高 而升高的绝对值与疾病的严重程度并不平行，因此认为，IgE产生的紊乱和细胞免疫反应都可能在特应性皮炎的发病中起关键的作用。
特应性皮炎的典型病损是上皮的海绵层水肿和真皮的浸润 主要是单核细胞的浸润。特应性皮炎病损部位的组织学检查并不能为确定病因提供更多的线索。特应性皮炎的免疫反应涉及多种细胞因子和介质的释放 包括组胺、前列腺素和白三烯LT。这些介质进一步导致炎症反应和白细胞移行。如果有可能控制这些介质就可能缓解特应性皮炎的一些症状。直到最近 仍没有一种能针对白三烯起作用的药物。白三烯调节剂的临床应用是一种创新，应用这类药物治疗其他“特应性”疾病，如哮喘和变应性鼻炎已经获得成功。
, 百拇医药
白三烯是花生四烯酸通过5-脂氧合酶途径代谢的产物。它们由肥大细胞、嗜碱粒细胞和巨噬细胞分泌。具有生物学活性的白三烯有4类LTB4、LTC4、LTD4和
LTE4，后3种属于半胱氨酰白三烯，即过敏性慢反应物质SRS-A。每一种LT都有其独特的作用，但一般来说，半胱氨酰白三烯(LTC4、LTD4和LTE4)与支气管收缩、黏液分泌和黏膜水肿有关；而LTB4是一化学趋化物，可导致白细胞趋化、黏附、脱颗粒、细胞因子分泌和IgE合成。从白三烯参与特应性皮炎发病的观点出发， 特应性皮炎的特异治疗应该是应用白三烯受体阻断剂和白三烯合成抑制剂。
白三烯受体的生理学
白三烯受体可分为3类，包括LTB4受体和半胱氨酰白三烯的受体 后者又分为半胱氨酰LT1(CysLT1)和半胱氨酰LT2(CysLT2)受体两个亚类(图1)。白三烯受体拮抗剂只能特异性地阻断CysLT1受体，该受体与支气管痉挛、血浆渗出、血管扩张和嗜酸粒细胞浸润有关，与哮喘有关的多数表现都是通过这一受体表达出来的。CysLT2受体的作用尚未被充分阐明至今也没有特异性CysLT2受体拮抗剂问世。
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图1 白三烯(LT)的生物合成途径和不同白三烯的药理学效应。白三烯合成的抑制物齐留通在合成的早期阶段发挥作用，因而可以影响LTB4的生成。白三烯受体拮抗剂是半胱氨酰受体CysT1的竞争物，因此不能改变LTB4的生物合成。BLT＝LTB4受体；FLAP＝5-脂氧合酶活化蛋白；5-HPETE＝5-羟过氧化廿碳四烯酸。
白三烯在特应性皮炎中的作用
一些研究直接观察了白三烯在特应性皮炎患者皮肤中的作用。在皮内注射白三烯的研究中发现：白三烯可引起皮肤的风团和红晕反应。此外，组织学检查发现注射局部产生上皮水肿、 明显的毛细血管扩张和内皮细胞的激活。这种效应在注射半胱氨酰白三烯时更为明显，而注射LTB4更趋向于引起血管周围中性粒细胞的浸润。这种组织学的水肿和细胞浸润与在特应性皮炎皮肤损害部位所见的一样，因此我们可以假定在此两种情况中作用的介质是一样的。这提示LTB4作为引起特应性皮炎的介质，其作用可能比我们原来想象的更重要。
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曾有一些体外实验研究了特应性皮炎患者白细胞释放白三烯的情况。其中一些研究发现：特应性皮炎患者白细胞LTB4和LTC4的自发释放增多和LTA4水解酶的激活增加，后者导致LTB4的生成；而另一些研究则没有发现特应性皮炎患者白三烯的产生有何差别。
一项研究观察了特应性皮炎患者用变应原激发后体内和体外LTB4的释放。体内试验是通过皮肤舱的方法在非病变部位进行的。研究者们发现，变应原激发当时和2～4小时后，患者组LTB4的释放量明显多于对照组，差别有统计学意义。LTB4的确实来源不清楚，但肥大细胞，可能还有巨噬细胞在其中起一定作用。研究者们通过皮肤活检还发现，特应性皮炎患者经变应原激发后更容易发生Ⅰ型变态反应的迟发相反应。总之，变应原激发后特应性皮炎患者释放更多量的LTB4，更容易发生迟发相反应。然而，这些结果与更早的一些研究结论相反，那些研究显示特应性皮炎患者经抗原激发后，皮肤LTB4的释放量并无增加。
有少数研究检测了特应性皮炎患者的全身白三烯水平。在日本进行的两项试验发现特应性皮炎患者经激发后血清LTB4增加但LTC4、LTD4和LTE4没有增加。而
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LTB4的增加与IgE水平和病情的严重程度无相关性。
白三烯与皮肤病
有关白三烯受体抑制剂对皮肤病疗效的临床证据不多。有个别病例报道应用白三烯受体拮抗剂治疗顽固性荨麻疹获得了明显的疗效。还有少许病例研究应用白三烯受体拮抗剂治疗特应性皮炎其中2例疗效令人鼓舞。除了这些病例以外，有关应用特异性白三烯受体拮抗剂治疗皮肤病的文章发表的很少。一些抗炎药物非特异性地影响血浆白三烯水平显示了对银屑病的治疗效果。然而 对这些病例中白三烯调节剂作用的特异性生化剖析还有待建立。
虽然应用白三烯受体拮抗剂治疗特应性皮炎的临床经验还不多，但医师们已经通过这种治疗方法获得了可喜的结果。我们曾报告有4例顽固性特应性皮炎患者应用扎福鲁卡斯特治疗有效。这4例患者特应性皮炎的病变占体表面积的25%～75%并对紫外线治疗、口服抗组胺药和强效皮质类固醇都不起反应。用扎福鲁卡斯特20 mg每天2次治疗2周后 症状戏剧性地缓解 皮肤病变的范围降至15%以下。不幸的是 这种短期的疗效不能长期保持。经过几个月的白三烯治疗，患者们的特应性皮炎重又恶化，以至多数不得不回复到原先的治疗。另一项最近的研究包括8例患者，按随机、安慰剂对照的方法用蒙的鲁卡斯特进行试验治疗。研究者发现经治疗后 患者的主观症状改善了30%，用非对照的方法对一些患者进行的随诊报告提示白三烯受体拮抗剂治疗有效。目前，患者仍在用此法继续治疗。
, http://www.100md.com
关于应用白三烯受体拮抗剂和合成抑制剂治疗特应性皮炎的研究还需加强。由于对受体的确切类型和皮肤内特异性白三烯的了解还很有限，因此将探索白三烯合成抑制剂的治疗作用作为首要任务是完全合理的。利用白三烯受体拮抗剂并不能降低LTB4的活性，因此白三烯合成抑制剂治疗特应性皮炎可能比白三烯受体拮抗剂更具有临床优越性。此外，一些体外实验和体内皮肤舱试验显示LTB4增加可能是特应性皮炎发病的一个关键因素。今后对
LTB4受体拮抗剂的开发可能最终提供一个新的治疗选择。另外关于CysLT2受体的功能和作用还有待阐明，可能这一受体与皮肤病相关，就像CysLT1受体在哮喘中起的关键作用一样。还需要进一步进行体外实验以研究受体的生理学和不同类型白三烯在皮肤中的浓度。以后，我们还需要进行白三烯合成抑制剂和白三烯受体阻断剂治疗特应性皮炎及其他皮肤病的随机安慰剂对照研究。人们有理由期望：这些药物有朝一日会成为特应性皮炎的辅助用药或可以成功地减少特应性皮炎患者对皮质类固醇激素的需求。, 百拇医药(顾瑞金 译)