Tnk-Tpa治疗急性心肌梗死的关键临床资料 Assent Ii：一项成功的Ⅲ期等效临床试验
ASSENT-II是新溶栓剂安全性和疗效评估(ASsessment of Safety and Efficacy of a New Thrombokytic
agent)临床试验的简称。该试验第一次在急性心肌梗死溶栓治疗领域中显示试验药物与rt-PA具有相同疗效(rt-PA在欧洲和其他一些地区上市的商品名为Actikyse®)。3期ASSENT II临床试验实现了下列目标：根据临床疗效和统计学证实，单剂量TNK-tPA与快速输注rt-PA(Actikyse®)治疗时的30天病死率相同。
根据意向治疗分析法的结果，TNK-tPA组的30天病死率为6.18%，rt-PA(Actikyse®)组的病死率为6.15%，由此证实两种溶栓剂具有相同疗效(表1)。
表1.
TNK-tPA与rt-PA(Actilyes®)的30天病死率
, 百拇医药
30天病死率
TNK-tPA%
rt-PA
绝对差异
等效性P值
(Actilyes®)%
(90%可信区间)
6.18
6.15
0.03(-0.55,+0.61)
0.006
该临床试验采用了有统计学严格要求的等效标准：病死率高于7.2%时，绝对差异低于1%；病死率低于7.2%时，相对差异低于1%。
, 百拇医药
ASSENT II试验在比利时勒芬天主教大学内科教授、Gasthuisberg大学医院心内科主任、首席研究员Frans Van de Werf领导下完成。
分布多个大陆29个国家的1000多家医学中心参加了这项随机双盲临床试验，共纳入了17000例病人。该试验由德国的Boehringer Ingekheim Internationak GmbH与其销售合作伙伴美国加利福尼亚南圣弗朗西斯科的Genentech公司共同发起。
ASSENT II的主要特点 用药方法
TNK-tPA通过静脉给药，根据体重调整用药剂量(表2)，一次冲击剂量为30～50 mg；rt-PA(Actikyse®)以标准的快速输注方式给药(90分钟内静脉输注100 mg)。
, 百拇医药
表2
根据体重调整的TNK-tPA用药剂量
病人体重
(kg)
TNK-tPA
(U)
TNK-tPA
(mg)
相应注射溶液体积
(ml)
<60
6000
, http://www.100md.com
30
6
≥60～<70
7000
35
7
≥70～<80
8000
40
8
≥80～<90
9000
45
, 百拇医药
9
≥90
10000
50
10
主要疗效和安全性结果
每个治疗组的30天病死率都为6.2%，该病死率是迄今为止在溶栓治疗大规模随机临床试验中所见到的最低病死率。
颅内出血发生率几乎完全相同：TNK-tPA组为0.93%，rt-PA
(Actikyse®)组为0.94%。
总卒中发生率：TNK-tPA组为1.78%，rt-PA(Actikyse®)组为1.66%。
, http://www.100md.com
出血事件见表3。
输血单位数见表4。
表3
TNK-tPA与rt-PA治疗时出血发生率比较
TNK-tPA
rt-PA(Actilyes®)
P值
全部出血(%)
26.4
29.0
0.0003
, http://www.100md.com
大出血(%)
4.7
5.9
0.0002
表4
TNK-tPA与rt-PA治疗时输血发生率比较
TNK-tPA
rt-PA(Actilyes®)
P值
所有输血(%)
4.3
5.5
, http://www.100md.com
0.0002
1～2个单位(%)
2.6
3.2
>2个单位(%)
1.7
2.2
从疗效和安全性主要结果得出的结论
在降低急性心肌梗死病死率方面，TNK-tPA与金标准溶栓剂rt-PA
(Actikyse®)具有相同疗效。
在颅内出血方面，TNK-tPA与rt-PA(Actikyse®)一样安全。
, 百拇医药
在总脑卒中方面，TNK-tPA与rt-PA(Actikyse®)一样安全。
TNK-tPA比rt-PA(Actikyse®)较少发生严重出血事件。
亚组分析的结论
在各年龄组中，TNK-tPA均与rt-PA(Actikyse®)具相同疗效(表5)。根据开始治疗时间进行的分析显示，两种药物的病死率存在有统计学意义的显著差异。在较晚就诊的病人中，接受TNK-tPA治疗的病人转归较好。这种益处可能归因于TNK-tPA的纤维蛋白特异性高于rt-PA(Actikyse®)。
表5
TNK-tPA与rt-PA治疗时各亚组30天病死率的比较
, http://www.100md.com
TNK-tPA
rt-PA(Actilyes®)
P值
年龄≤75岁(%)
4.6
4.3
0.425
年龄≥75岁(%)
17.4
19.3
0.286
开始治疗时间
, http://www.100md.com
0～2小时(%)
5.0
4.9
0.897
2～4小时(%)
6.3
5.5
0.106
4～6小时
7.0
9.2
0.018
TNK-tPA的分子设计是如何让病人获益的？
, http://www.100md.com
TNK-tPA是一种野生型tPA分子的生物工程变异体。其特点是对3个位点的氨基酸进行了直接替换：在103位点上，苏氨酸(T)被天冬酰胺取代；在117位点上，天冬酰胺(N)被谷氨酰胺取代；在296～299位点上，赖氨酸(K)、组氨酸、精氨酸和精氨酸被4个丙氨酸取代。这些调整使分子发生了大量有利的变化(图1)。
TNK-tPA：
半衰期更长，可以单剂量给药
溶栓效价增加
对富含血小板的血块更有效
有更强的纤维蛋白特异性
更不易被PAI-1灭活, 百拇医药
agent)临床试验的简称。该试验第一次在急性心肌梗死溶栓治疗领域中显示试验药物与rt-PA具有相同疗效(rt-PA在欧洲和其他一些地区上市的商品名为Actikyse®)。3期ASSENT II临床试验实现了下列目标：根据临床疗效和统计学证实，单剂量TNK-tPA与快速输注rt-PA(Actikyse®)治疗时的30天病死率相同。
根据意向治疗分析法的结果，TNK-tPA组的30天病死率为6.18%，rt-PA(Actikyse®)组的病死率为6.15%，由此证实两种溶栓剂具有相同疗效(表1)。
表1.
TNK-tPA与rt-PA(Actilyes®)的30天病死率
, 百拇医药
30天病死率
TNK-tPA%
rt-PA
绝对差异
等效性P值
(Actilyes®)%
(90%可信区间)
6.18
6.15
0.03(-0.55,+0.61)
0.006
该临床试验采用了有统计学严格要求的等效标准：病死率高于7.2%时，绝对差异低于1%；病死率低于7.2%时，相对差异低于1%。
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ASSENT II试验在比利时勒芬天主教大学内科教授、Gasthuisberg大学医院心内科主任、首席研究员Frans Van de Werf领导下完成。
分布多个大陆29个国家的1000多家医学中心参加了这项随机双盲临床试验，共纳入了17000例病人。该试验由德国的Boehringer Ingekheim Internationak GmbH与其销售合作伙伴美国加利福尼亚南圣弗朗西斯科的Genentech公司共同发起。
ASSENT II的主要特点 用药方法
TNK-tPA通过静脉给药，根据体重调整用药剂量(表2)，一次冲击剂量为30～50 mg；rt-PA(Actikyse®)以标准的快速输注方式给药(90分钟内静脉输注100 mg)。
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表2
根据体重调整的TNK-tPA用药剂量
病人体重
(kg)
TNK-tPA
(U)
TNK-tPA
(mg)
相应注射溶液体积
(ml)
<60
6000
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30
6
≥60～<70
7000
35
7
≥70～<80
8000
40
8
≥80～<90
9000
45
, 百拇医药
9
≥90
10000
50
10
主要疗效和安全性结果
每个治疗组的30天病死率都为6.2%，该病死率是迄今为止在溶栓治疗大规模随机临床试验中所见到的最低病死率。
颅内出血发生率几乎完全相同：TNK-tPA组为0.93%，rt-PA
(Actikyse®)组为0.94%。
总卒中发生率：TNK-tPA组为1.78%，rt-PA(Actikyse®)组为1.66%。
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出血事件见表3。
输血单位数见表4。
表3
TNK-tPA与rt-PA治疗时出血发生率比较
TNK-tPA
rt-PA(Actilyes®)
P值
全部出血(%)
26.4
29.0
0.0003
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大出血(%)
4.7
5.9
0.0002
表4
TNK-tPA与rt-PA治疗时输血发生率比较
TNK-tPA
rt-PA(Actilyes®)
P值
所有输血(%)
4.3
5.5
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0.0002
1～2个单位(%)
2.6
3.2
>2个单位(%)
1.7
2.2
从疗效和安全性主要结果得出的结论
在降低急性心肌梗死病死率方面，TNK-tPA与金标准溶栓剂rt-PA
(Actikyse®)具有相同疗效。
在颅内出血方面，TNK-tPA与rt-PA(Actikyse®)一样安全。
, 百拇医药
在总脑卒中方面，TNK-tPA与rt-PA(Actikyse®)一样安全。
TNK-tPA比rt-PA(Actikyse®)较少发生严重出血事件。
亚组分析的结论
在各年龄组中，TNK-tPA均与rt-PA(Actikyse®)具相同疗效(表5)。根据开始治疗时间进行的分析显示，两种药物的病死率存在有统计学意义的显著差异。在较晚就诊的病人中，接受TNK-tPA治疗的病人转归较好。这种益处可能归因于TNK-tPA的纤维蛋白特异性高于rt-PA(Actikyse®)。
表5
TNK-tPA与rt-PA治疗时各亚组30天病死率的比较
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TNK-tPA
rt-PA(Actilyes®)
P值
年龄≤75岁(%)
4.6
4.3
0.425
年龄≥75岁(%)
17.4
19.3
0.286
开始治疗时间
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0～2小时(%)
5.0
4.9
0.897
2～4小时(%)
6.3
5.5
0.106
4～6小时
7.0
9.2
0.018
TNK-tPA的分子设计是如何让病人获益的？
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TNK-tPA是一种野生型tPA分子的生物工程变异体。其特点是对3个位点的氨基酸进行了直接替换：在103位点上，苏氨酸(T)被天冬酰胺取代；在117位点上，天冬酰胺(N)被谷氨酰胺取代；在296～299位点上，赖氨酸(K)、组氨酸、精氨酸和精氨酸被4个丙氨酸取代。这些调整使分子发生了大量有利的变化(图1)。
TNK-tPA：
半衰期更长，可以单剂量给药
溶栓效价增加
对富含血小板的血块更有效
有更强的纤维蛋白特异性
更不易被PAI-1灭活, 百拇医药