中药的肾毒性与肾保护
中药作为中医治疗疾病的药物，在化学合成药物毒副作用日益棘手之时，以其天然、副作用小和疗效好而赢得全世界的青睐，在世界性“回归大自然”热潮中，不少国家出现了学习、研究和应用中医药的热潮，甚至有人象食品一样地使用中药来养生延寿、美容减肥，相当多人认为：“中药副作用少，治不好也不会有害处，可长期使用。”然而近年来对应用中药时出现的异常现象甚至致死的报道亦逐渐增多，某些中药引起的肾毒性损害就是其中之一，已引起了国内外学者的高度关注，相当多的国家如比利时、英国、美国、加拿大、西班牙、奥地利、埃及、马来西亚、菲律宾、日本等已限制了含马兜铃酸的中药进口，使中医药的国际化和现代化进程受到负面影响。然而不能就此否定中药的疗效，事实上，大量研究还证实相当多的中药具有肾保护的作用。本文就中药的肾毒性与肾保护作用进行一些探讨，以冀对中药的使用有一个全面正确的认识。
一、中药的肾毒性
近10年中药引起的肾损害已越来越引起国内外学者的重视，有些甚至是急性或亚急性进行性肾功能损害，这种损害呈不可逆性，停药后肾功能仍不能恢复，往往在数月或1～2年内发展为终末期肾病。1993年比利时Vanherweghem首先发现(1) 9名妇女接受含有中药成分的减肥处方后，出现快速进展的间质纤维化肾炎，其中8例经肾活检证实为广泛间质纤维化肾炎而无肾小球损害，9例中2例初诊即被发现为终末期肾衰立即进行透析治疗。由于这些患者都有长期服用中草药的历史，被发现上述病例的减肥诊所开业15年从未出现过类似问题，只是从1990年他们在处方中加入中药汉防己和厚朴后，肾功能损害问题才逐渐发现。因而认为这些病例的肾间质纤维化与中草药有关，故命名为中草药肾病(Chinese Herb Nephropathy，CHN)，后经薄层色谱仪分析发现减肥中草药肾病主要是由于防己内含有对肾脏具有较高毒性的马兜铃酸(Aristolochic Acid，AA)所引起，故国内学者建议用马兜铃酸肾病(Aristolochic Acid Nephropathy，AAN)来取代中草药肾病(2)。目前文献已报道可能导致肾损害的中药有(3)：防己、木通、天仙藤、寻骨风、马兜铃、厚朴、棉酚、益母草、苍耳子、苦楝皮、天花粉、牵牛子、金樱子、土贝母、土荆芥、巴豆、芦荟、使君子、铁脚威灵仙、大枫子、草乌、含羞草、草鱼胆及一些矿物类药物如砒石、雄黄、朱砂、轻粉和铅丹等。但对于中药肾毒性的机理目前尚未明了，研究较多的是以木通为代表的马兜铃酸类。马兜铃酸是马兜铃属植物的主要成分，其中作药用的有马兜铃(北马兜铃的果实)、天仙藤(马兜铃的茎)、青木香(马兜铃的根)、汉防己(异叶马兜铃)、关木通(木通马兜铃)、寻骨风(锦毛马兜铃)等。这些药物的用途涉及止咳化痰平喘、利湿消肿、祛风除湿止痛等，多为常用中药。另外木通在八正冲剂(八正散改制)、龙胆泻肝丸、甘露消毒丹中为组成成分之一，而这些中成药在临床应用很普遍，也应引起重视。
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马兜铃酸肾损害的临床特点为(4)：贫血出现得早且严重，其程度与肾功能损害的程度不一致。部分病人可出现轻度高血压。尿中多有肾小管性低分子蛋白，约40%的病人有肾性糖尿、无菌性白细胞尿。病理特征为快速进展性肾间质纤维化(Rapidly Progressive Renal Interstitial Fibosis，RRRIF)，另有部分病人可发生主动脉瓣病变及输尿管、膀胱细胞恶变。
中草药引起的肾损害多与用药剂量的大小、持续时间的长短及性别、个体敏感性(病人特异性体质)有关(4)。当长期或过量服用，在体内可蓄积中毒而引起肾损害。上述的减肥处方所致肾损害就属长期服用含马兜铃酸的汉防己慢性中毒引起。此外若过量使用亦可导致肾损害，《中国药典》规定木通和汉防己常用量分别为3-6g和4.5-9g，如有报道(5)， 3例因服用单剂木通(剂量分别为10、20和30克)造成严重的肾小管间质病变，临床出现非少尿型肾功能衰竭，随访8个月到1年，3例患者均呈持续性进展，停药后未见恢复。
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矿物药中亦有一部分具有明显的肾毒性(6)，如砒石及其制剂三品一条枪(明矾、雄黄、乳香、白砒)含有三氧化二砷，雄黄含硫化砷，遇热易分解成剧毒的三氧化二砷，砷化物主要从肾脏排泄，砷有原浆毒作用，对肾小球和肾小管均有破坏作用；朱砂、轻粉或升汞及其制剂安宫牛黄丸、磁朱丸、朱砂安神丸、天王补心丹、参荣卫生丸等含有汞离子，汞离子对巯基和二巯基具有高度的亲和力，影响体内巯基酶活性，使细胞代谢发生障碍而在1-2天发生坏死性肾病，汞中毒性肾病，出现少尿、尿闭、蛋白尿、管型尿和镜下血尿，严重者可引起急性肾衰；铅丹及其含铅制剂如黑锡丹、羊痫风丸对肾血管和肾小管上皮细胞具有毒性作用，引起少尿、无尿、管型尿和血尿，病情严重者可导致中毒性肾病、急性肾功能衰竭。
因此，应加强中药的合理使用，首先要在中医理论(理、法、方、药)指导下进行，严格按照药典规定剂量使用，不可随意加大剂量，有报道只要合理控制关木通的用量，不致引起马兜铃酸中毒(7)，对有肾毒性的矿物药也应严格掌握适应症、给药途径、剂量和疗程；其次考虑到个体不同的敏感性，可根据病情尽量不用含有马兜铃酸的中药，而选用替代品，非用不可时应小剂量，短疗程，或进行炮制以减少马兜铃酸的含量。
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二、具有肾保护作用的中药
(一)大黄：苦寒，具有泻下攻积、清热泻火、解毒、活血化瘀的功效，目前大部分治疗急、慢性肾衰竭的中药单方或复方制剂中均有大黄，大黄的肾保护作用主要表现在(8) ①抑制肾小球系膜细胞及其基质的增殖，延缓肾小球的硬化；②缓解肾损伤后残余肾的高滤过和代偿性肥大；③升高超氧化物歧化酶的活性，减轻自由基所致脂质过氧化对肾脏的损伤；④降低血中胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，从而减轻高脂血症所致的肾小球硬化和基质增生。
(二)冬虫夏草：甘温，具有补肺益肾、止血化痰的作用。(9)①促进损伤坏死的肾小管修复及刺激肾小管上皮细胞增殖；②具有阻抑肾小球的代偿性肥大，减轻肾脏的病理改变，尤其对肾小管间质病变具有明显的防治作用；③提高机体的免疫力，降血脂，减轻脂质过氧化损伤，抗缺氧，对缺血性肾损害具有保护作用。临床常用于急、慢性肾衰的治疗，特别是对环胞素A或庆大霉素等氨基糖甙类抗生素所致的肾小管损伤疗效可靠。
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(三)川芎：辛温，具有活血行气、祛风止痛的作用，常用于防治急、慢性肾衰竭、肾病综合征和IgA肾病。其肾保护作用主要与其含有川芎嗪有关，川芎嗪被称为中药的钙通道阻滞剂，川芎嗪可改善实验动物的肾功能，降低肾小管的损害，机理(10)可能与其拮抗钙离子内流，提高人肾成纤维细胞分泌的Ⅰ型胶原酶活性，抑制人肾成纤维细胞增殖及Ⅰ型胶原的表达，抗肾间质纤维化，抑制氧自由基，减轻肾脂质过氧化损伤，抗血小板聚集及降低血液的粘稠度有关。
(四)雷公藤：辛凉，具有祛风除湿、消肿止痛及通经活络之功效。对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用。该药有明显缓解尿蛋白作用，主要用于慢性肾炎、原发性肾病综合征、IgA肾病、狼疮性肾炎的治疗，实验研究也证实雷公藤具有降低毛细血管通透性、抑制炎症浸润渗出、抑制或对抗炎症介质释放以及抗凝、抗栓塞等减少组织损伤的作用，对微小病变性肾炎、系膜增生性肾炎、膜性肾炎、抗肾抗体性肾炎均有不同程度治疗作用(11)。但亦有报道雷公藤有一定的肾毒性(12)，表现为肾小管和肾间质受损，使用时应特别注意。
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(五)黄芪：甘微温，具有益气升阳、益卫固表、托毒生肌、利水退肿的功能，其肾保护作用主要表现在(13)①富含黄芪皂甙、黄芪多糖、异黄酮类化合物、21种氨基酸及硒元素，其中谷氨酸、甘氨酸是合成谷胱甘肽的前体物质，能清除自由基，清除过氧化脂质，改善脂质过氧化异常所造成的进行性肾损害，阻止肾小球硬化；②改变体内环核苷酸水平，抑制磷酸二酯酶，保护和双向调节T细胞和B细胞以增强机体的非特异性免疫功能，使机体的体液免疫和细胞免疫趋于正常，从而减少肾脏系膜区的免疫复合物沉积，减轻肾脏的病理损害。③具有扩张血管、降压和利尿作用，反馈性抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，有类似血管紧张素转换酶抑制剂的作用，降低肾小球的高滤过，防止肾小球的硬化及肾间质基质的沉积。目前常用于各种急慢性肾炎、肾病及肾衰的防治。
【参考文献】
(1)Vanherwehem JL， Depierreux M， Tielemans C， et al. Rapid progressive interstitial renal fibrosis in young woman: association with slimming regimen including Chinese herbs. Lancet 1993；341:387-391.
, http://www.100md.com
(2)胡世林，许有铃 . 从马兜铃酸问题看中药国际化. 世界科学技术-中医药现代化 2001；3(2)：5-8 .
(3)陈裕盛，韩启光 . 中草药的肾毒性 . 中国中西医结合肾病杂志 2001；2(5)：303-306 .
(4)张晓明，郑法雷 . 马兜铃酸引起的肾脏损害. 国外医学·泌尿系统分册 2000；20(3)：101-103 .
(5)尹广，胡伟新，黎磊石 . 木通中毒的肾脏损害 . 肾脏病与透析肾移植杂志 1999；8(1)：10-14 .
(6)朱天忠，卢长云 . 慎用具有肾毒性的矿物药及其制剂 . 中医药信息 1994；(4)：35-37 .
(7)尚明英、李军、胡波，等 . 中药关木通中的总马兜铃酸的含量测定 . 中草药2000；31(12)：899-900 .
, http://www.100md.com
(8)周恩超，王钢 . 大黄为主灌肠治疗慢性肾衰的临床和实验研究概况 . 南京中医药大学学报(自然科学版) 2000；12(2)：127-129 .
(9)戴春笋、刘志红、李恒，等 . 冬虫夏草防治环胞素 A肾毒性的体内和体外实验研究 . 肾脏病与透析肾移植杂志 2000；9(4)：322-328 .
(10)郑朝霞，王景梅，段丽平 . 川芎嗪治疗慢性肾衰竭临床疗效观察 . 中国中西医结合肾病杂志 2001；2(2)：100 .
(11)黎磊石，刘志红 . 雷公藤治疗肾小球疾病的理论与实践 . 中药药理与临床研究进展(第一册). 第一版 . 北京：中国科学技术出版社，1992：104-120 .
(12)王淑芬，刘玉春，王海燕，等 . 雷公藤肾毒性的临床观察 . 中国中药杂志 1996；21(1)：52-54.
(13)孔庆志、黄涛、费雁，等 . 黄芪对大剂量顺铂所致肾毒性防护的实验研究 . 中国肿瘤临床与康复 1999；6(3)：9-11 ., http://www.100md.com(吕崇山)
一、中药的肾毒性
近10年中药引起的肾损害已越来越引起国内外学者的重视，有些甚至是急性或亚急性进行性肾功能损害，这种损害呈不可逆性，停药后肾功能仍不能恢复，往往在数月或1～2年内发展为终末期肾病。1993年比利时Vanherweghem首先发现(1) 9名妇女接受含有中药成分的减肥处方后，出现快速进展的间质纤维化肾炎，其中8例经肾活检证实为广泛间质纤维化肾炎而无肾小球损害，9例中2例初诊即被发现为终末期肾衰立即进行透析治疗。由于这些患者都有长期服用中草药的历史，被发现上述病例的减肥诊所开业15年从未出现过类似问题，只是从1990年他们在处方中加入中药汉防己和厚朴后，肾功能损害问题才逐渐发现。因而认为这些病例的肾间质纤维化与中草药有关，故命名为中草药肾病(Chinese Herb Nephropathy，CHN)，后经薄层色谱仪分析发现减肥中草药肾病主要是由于防己内含有对肾脏具有较高毒性的马兜铃酸(Aristolochic Acid，AA)所引起，故国内学者建议用马兜铃酸肾病(Aristolochic Acid Nephropathy，AAN)来取代中草药肾病(2)。目前文献已报道可能导致肾损害的中药有(3)：防己、木通、天仙藤、寻骨风、马兜铃、厚朴、棉酚、益母草、苍耳子、苦楝皮、天花粉、牵牛子、金樱子、土贝母、土荆芥、巴豆、芦荟、使君子、铁脚威灵仙、大枫子、草乌、含羞草、草鱼胆及一些矿物类药物如砒石、雄黄、朱砂、轻粉和铅丹等。但对于中药肾毒性的机理目前尚未明了，研究较多的是以木通为代表的马兜铃酸类。马兜铃酸是马兜铃属植物的主要成分，其中作药用的有马兜铃(北马兜铃的果实)、天仙藤(马兜铃的茎)、青木香(马兜铃的根)、汉防己(异叶马兜铃)、关木通(木通马兜铃)、寻骨风(锦毛马兜铃)等。这些药物的用途涉及止咳化痰平喘、利湿消肿、祛风除湿止痛等，多为常用中药。另外木通在八正冲剂(八正散改制)、龙胆泻肝丸、甘露消毒丹中为组成成分之一，而这些中成药在临床应用很普遍，也应引起重视。
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马兜铃酸肾损害的临床特点为(4)：贫血出现得早且严重，其程度与肾功能损害的程度不一致。部分病人可出现轻度高血压。尿中多有肾小管性低分子蛋白，约40%的病人有肾性糖尿、无菌性白细胞尿。病理特征为快速进展性肾间质纤维化(Rapidly Progressive Renal Interstitial Fibosis，RRRIF)，另有部分病人可发生主动脉瓣病变及输尿管、膀胱细胞恶变。
中草药引起的肾损害多与用药剂量的大小、持续时间的长短及性别、个体敏感性(病人特异性体质)有关(4)。当长期或过量服用，在体内可蓄积中毒而引起肾损害。上述的减肥处方所致肾损害就属长期服用含马兜铃酸的汉防己慢性中毒引起。此外若过量使用亦可导致肾损害，《中国药典》规定木通和汉防己常用量分别为3-6g和4.5-9g，如有报道(5)， 3例因服用单剂木通(剂量分别为10、20和30克)造成严重的肾小管间质病变，临床出现非少尿型肾功能衰竭，随访8个月到1年，3例患者均呈持续性进展，停药后未见恢复。
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矿物药中亦有一部分具有明显的肾毒性(6)，如砒石及其制剂三品一条枪(明矾、雄黄、乳香、白砒)含有三氧化二砷，雄黄含硫化砷，遇热易分解成剧毒的三氧化二砷，砷化物主要从肾脏排泄，砷有原浆毒作用，对肾小球和肾小管均有破坏作用；朱砂、轻粉或升汞及其制剂安宫牛黄丸、磁朱丸、朱砂安神丸、天王补心丹、参荣卫生丸等含有汞离子，汞离子对巯基和二巯基具有高度的亲和力，影响体内巯基酶活性，使细胞代谢发生障碍而在1-2天发生坏死性肾病，汞中毒性肾病，出现少尿、尿闭、蛋白尿、管型尿和镜下血尿，严重者可引起急性肾衰；铅丹及其含铅制剂如黑锡丹、羊痫风丸对肾血管和肾小管上皮细胞具有毒性作用，引起少尿、无尿、管型尿和血尿，病情严重者可导致中毒性肾病、急性肾功能衰竭。
因此，应加强中药的合理使用，首先要在中医理论(理、法、方、药)指导下进行，严格按照药典规定剂量使用，不可随意加大剂量，有报道只要合理控制关木通的用量，不致引起马兜铃酸中毒(7)，对有肾毒性的矿物药也应严格掌握适应症、给药途径、剂量和疗程；其次考虑到个体不同的敏感性，可根据病情尽量不用含有马兜铃酸的中药，而选用替代品，非用不可时应小剂量，短疗程，或进行炮制以减少马兜铃酸的含量。
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二、具有肾保护作用的中药
(一)大黄：苦寒，具有泻下攻积、清热泻火、解毒、活血化瘀的功效，目前大部分治疗急、慢性肾衰竭的中药单方或复方制剂中均有大黄，大黄的肾保护作用主要表现在(8) ①抑制肾小球系膜细胞及其基质的增殖，延缓肾小球的硬化；②缓解肾损伤后残余肾的高滤过和代偿性肥大；③升高超氧化物歧化酶的活性，减轻自由基所致脂质过氧化对肾脏的损伤；④降低血中胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，从而减轻高脂血症所致的肾小球硬化和基质增生。
(二)冬虫夏草：甘温，具有补肺益肾、止血化痰的作用。(9)①促进损伤坏死的肾小管修复及刺激肾小管上皮细胞增殖；②具有阻抑肾小球的代偿性肥大，减轻肾脏的病理改变，尤其对肾小管间质病变具有明显的防治作用；③提高机体的免疫力，降血脂，减轻脂质过氧化损伤，抗缺氧，对缺血性肾损害具有保护作用。临床常用于急、慢性肾衰的治疗，特别是对环胞素A或庆大霉素等氨基糖甙类抗生素所致的肾小管损伤疗效可靠。
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(三)川芎：辛温，具有活血行气、祛风止痛的作用，常用于防治急、慢性肾衰竭、肾病综合征和IgA肾病。其肾保护作用主要与其含有川芎嗪有关，川芎嗪被称为中药的钙通道阻滞剂，川芎嗪可改善实验动物的肾功能，降低肾小管的损害，机理(10)可能与其拮抗钙离子内流，提高人肾成纤维细胞分泌的Ⅰ型胶原酶活性，抑制人肾成纤维细胞增殖及Ⅰ型胶原的表达，抗肾间质纤维化，抑制氧自由基，减轻肾脂质过氧化损伤，抗血小板聚集及降低血液的粘稠度有关。
(四)雷公藤：辛凉，具有祛风除湿、消肿止痛及通经活络之功效。对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用。该药有明显缓解尿蛋白作用，主要用于慢性肾炎、原发性肾病综合征、IgA肾病、狼疮性肾炎的治疗，实验研究也证实雷公藤具有降低毛细血管通透性、抑制炎症浸润渗出、抑制或对抗炎症介质释放以及抗凝、抗栓塞等减少组织损伤的作用，对微小病变性肾炎、系膜增生性肾炎、膜性肾炎、抗肾抗体性肾炎均有不同程度治疗作用(11)。但亦有报道雷公藤有一定的肾毒性(12)，表现为肾小管和肾间质受损，使用时应特别注意。
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(五)黄芪：甘微温，具有益气升阳、益卫固表、托毒生肌、利水退肿的功能，其肾保护作用主要表现在(13)①富含黄芪皂甙、黄芪多糖、异黄酮类化合物、21种氨基酸及硒元素，其中谷氨酸、甘氨酸是合成谷胱甘肽的前体物质，能清除自由基，清除过氧化脂质，改善脂质过氧化异常所造成的进行性肾损害，阻止肾小球硬化；②改变体内环核苷酸水平，抑制磷酸二酯酶，保护和双向调节T细胞和B细胞以增强机体的非特异性免疫功能，使机体的体液免疫和细胞免疫趋于正常，从而减少肾脏系膜区的免疫复合物沉积，减轻肾脏的病理损害。③具有扩张血管、降压和利尿作用，反馈性抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，有类似血管紧张素转换酶抑制剂的作用，降低肾小球的高滤过，防止肾小球的硬化及肾间质基质的沉积。目前常用于各种急慢性肾炎、肾病及肾衰的防治。
【参考文献】
(1)Vanherwehem JL， Depierreux M， Tielemans C， et al. Rapid progressive interstitial renal fibrosis in young woman: association with slimming regimen including Chinese herbs. Lancet 1993；341:387-391.
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(7)尚明英、李军、胡波，等 . 中药关木通中的总马兜铃酸的含量测定 . 中草药2000；31(12)：899-900 .
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(8)周恩超，王钢 . 大黄为主灌肠治疗慢性肾衰的临床和实验研究概况 . 南京中医药大学学报(自然科学版) 2000；12(2)：127-129 .
(9)戴春笋、刘志红、李恒，等 . 冬虫夏草防治环胞素 A肾毒性的体内和体外实验研究 . 肾脏病与透析肾移植杂志 2000；9(4)：322-328 .
(10)郑朝霞，王景梅，段丽平 . 川芎嗪治疗慢性肾衰竭临床疗效观察 . 中国中西医结合肾病杂志 2001；2(2)：100 .
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