植物雌激素结构类型与资源分布、药理活性和临床应用
作者：潘瑞乐 陈迪华
目前，一些内分泌代谢疾病，如骨质疏松、更年期综合症、老年性痴呆等，使用雌激素替代疗法取得了较好的疗效。但是，雌激素不仅有副作用和禁忌症，而且长期使用有诱发乳腺癌和子宫内膜癌的危险。因此，从天然植物中寻找毒副作用小、具有雌激素样作用的天然品代替化学合成品，具有重要的现实意义和广阔的应用前景。现将近20年来国内外发现的植物雌激素的结构类型、资源分布、药理活性及临床应用综述如下。
1. 结构类型与资源分布
迄今，已发现具有雌激素样作用的植物成分40多种，主要分布于38个科的植物中，大致可归纳为10种结构类型，包括黄酮类、苯丙素类、菧类、内脂或香豆素类芳香醚类、生物碱类、三萜类、甾醇类、醌类、环酞类等。
1.1 黄酮类
其中的染料木素(genistein)、染料木苷(genistin)、大豆黄酮(daidzein)、大豆苷(daidzin)、鸡豆黄素A(biochanin A)、芒柄花黄素(formononetin)分布于豆科植物中；槲皮素(quercetin)分布于壳斗科、小檗科、金丝桃科、夹竹桃科、菊科、鼠李科等科植物中；山柰酚(kaempferol)分布于姜科、小檗科、檀香科、大戟科、豆科等科植物中；汉黄芩素(wogonin)分布于唇形科植物中；麦黄酮(tricin)分布于禾本科、豆科、棕榈科、莎草科植物中；根皮苷(phloridzin)、根皮素(phloretin)分布于蔷薇科、杜鹃花科、山矾科植物中；光果甘草宁(glabranin)分布于伞形科、豆科植物中；葛雌素(miroestrol)分布于豆科植物中。
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1.2 苯丙素类
罗汉松脂素(matairesinol)分布于罗汉松科、松科、菊科、夹竹桃科植物中；顺式-扁柏树脂酚分布于柏科、杉科、百合科植物中；蜂斗菜酸(fukinolic acid)分布于毛茛科植物中。
1.3 菧类
白藜芦醇(resveratrol)分布于蓼科、百合科、松科、桃金娘科、山毛榉科、豆科、桑科、葡萄科植物中。
1.4 内脂或香豆素类
苜蓿酚(medicagol)分布于豆科；前胡素(peucedanin)、前胡宁素(peuceolanin)分布于伞形科植物中；大豆酚内脂(sojagol)分布于豆科植物中；香豆雌醇(coumestrol)分布于豆科、菊科植物中；滨蒿内脂(scoparone)分布于菊科、芸香科、伞形科、木兰科、兰科、龙胆科等科植物中；赤霉酸(gibberellic acid)分布于旋花科植物中；杯苋甾酮(cyasterone)分布于苋科、唇形科、百合科植物中；玉米赤霉烯酮(zearalenone)分布于真菌中。
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1.5 芳香醚类
茴香脑(anethole)分布于伞形科、木兰科、柏科、唇形科、菊科植物中；茴香醚(anisole)分布于唇形科植物中。
1.6 生物碱类
秋水仙碱(colchincine)分布于百合科、十字花科、天南星科植物中；冠狗牙花定(coronaridine)、长春文碱(vinervine)、长春蔓胺(vincamine)分布于夹竹桃科植物中。
1.7 三萜类
人参皂甙分布于五加科植物中。
1.8 甾醇类
薯蓣皂苷元(diosgenin)分布于姜科、薯蓣科植物中；雌二醇(estradiol)分布于石榴科植物中；雌三醇(estriol)分布于豆科植物中；雌酮(estrone)分布于棕榈科、石榴科植物中。
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1.9 醌类
丹参酮Ⅰ(tanshinone)分布于唇形科植物中；环肽A(segetalin A)、环肽B(segetalin B)分布于石竹科植物中。
2 药理活性
植物雌激素除具有雌激素样作用外，还具有抗肿瘤、抗骨质疏松、改善更年期综合症状、预防心血管疾病及早老性痴呆等作用。
2.1 雌激素样作用
已发现的植物雌激素中，葛雌素和冠狗牙花定具有很强的雌激素作用。小鼠试验表明：葛雌素的活性为17β-雌二醇的1.3倍；皮下注射的作用强度与17β-雌二醇相当，为雌酮的2.2倍；口服给药促进子宫生活为己烯雌酚的3倍。大鼠皮下注射葛雌素，导管试验活性为17β-雌二醇的70%，阴道角化活性为25%；口服给药的阴道角化活性为己烯雌酚的67%。成年雌性大鼠口服冠狗牙花定盐酸盐5mg/(kg·d)，有阻止受孕的作用。
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2.2 抗肿瘤
染料木素、大豆黄酮、鸡豆黄素A、香豆雌醇对T-47D、MCF-7、MDA-MB-231等人乳腺癌细胞具有较强的抑制作用。染料木素和槲皮素对人乳腺癌细胞，MDA-MB-468也有抑制作用，并能促进该细胞的凋亡。
鸡豆黄素A、大豆黄酮、染料木素、染料木苷对PNT-1-A、PNT-2、PC-3、DU145等前列腺癌细胞均有抑制作用。将植物雌激素与人结肠癌细胞株Colo205一起培养，发现染料木素、鸡豆黄素A和香豆雌醇可大大提高苯醌还原酶的活性，而大豆黄酮和芒柄花黄素的影响不大。其mRNA的表达与苯醌还原酶的活性显著相关，这些结果为植物雌激素预防结肠癌提供了新的依据。香豆雌醇具有较强的抑制女性胰腺癌细胞株Su86.86的活性，刺激男性胰腺癌细胞株HPA-11的生长；染料木素可刺激男性胰腺癌细胞的生长，对女性胰腺癌细胞株作用较弱；鸡豆黄素A对男、女胰腺癌细胞均有抑制作用。香豆雌醇、染料木素和大豆黄酮对预防子宫内膜癌也具有一定的作用。鸡豆黄素A、染料木素对人鼻咽癌细胞有一定的细胞毒活性；前胡素对小鼠腹水癌细胞、人黑色素瘤和肉芽瘤细胞均有抑制作用。
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2.3 防止骨质疏松
染料木素、大豆黄酮和香豆雌醇等均能防止大鼠卵巢切除引起的骨质丢失，且大豆黄酮比染料木素的作用更强。染料木素防止骨质丢失主要是通过调节细胞的功能，刺激骨质形成，而不是抑制骨质吸收，说明染料木素防止骨质丢失可能是通过非雌激素机理发挥作用。白藜芦醇也具有抗骨质疏松作用，可直接刺激成骨细胞MC3T3-E1的增殖和分化，并可提高碱性磷酸酶和脯氨酸羟化酶的活性。
2.4 对心血管的作用
大豆黄酮和染料木素与油酸结合成脂后，再与低密度脂蛋白混合，将提高低密度脂蛋白抗氧化能力。染料木素、根皮素、鸡豆黄素A对收缩的动脉环呈非内皮依赖性舒张作用，其作用机理可能与钙拮抗有关。白藜芦醇、染料木素、大豆黄酮等对凝血酶诱导的血小板聚集有抑制作用，其机理可能是直接刺激血小板Ca通道的活性。鸡豆黄素A、染料木素等可抑制心脏大动脉平滑肌细胞和心肌细胞的生长，抑制细胞增殖、细胞运动、总蛋白合成及促细胞分裂活性蛋白激酶的活性。
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2.5 对神经系统的作用
雄性大鼠食用含植物雌激素的食物1个月，其血浆和下丘脑视前区的雌激素水平分别较对照组高78倍和8倍，大脑雄激素合成酶、5α-还原酶及钙调蛋白(calretin)没有太大变化，但钙结合酶(calbindin)却显著降底。也有报道认为5α-还原酶在基部下丘脑有较大变化。卵巢切除的老年大鼠和幼年大鼠食用富含异黄酮的大豆蛋白8周后，老年大鼠皮质前区的神经生长因子和乙酰胆碱转移酶较对照组有较大的提高；幼年大鼠海马区神经生长因子较对照组有所提高，皮质前区的乙酰胆碱转移酶却没有变化。大鼠怀孕期间食用含植物雌激素较多的食物，在基底下丘脑及视前区，雄性胎儿较雌性胎儿有较高钙调蛋白水平；反之，雌性胎儿较雄性胎儿有较高钙调蛋白水平。由于雄激素代谢酶影响神经内分泌和生殖功能，钙调蛋白对神经退行变性有保护作用，而植物雌激素可以进入大脑，并影响大脑雄激素代谢酶和钙调蛋白水平，因此植物雌激素对预防老年性痴呆有一定的作用。
2.6 对内分泌系统的作用
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染料木素及香豆雌醇对胸腺细胞产生胸腺激素具有较强的抑制作用，其作用机理可能是通过雌激素受体直接起作用。染料木素和大豆黄酮可降低胎儿及婴儿肾上腺皮质细胞乙酰胆碱刺激的皮质醇的产生及降低人肾上腺细胞株H295由cAMP刺激的皮质醇的合成，同时还能提高婴儿肾上腺细胞和成人肾上腺细胞株的去氢表雄酮和去氢表雄酮硫酸盐的水平。说明植物雌激素可以改变肾上腺细胞的功能，降低皮质醇的产生，增加雄激素的合成。猕猴在怀孕期间服用染料木素，其血液中的雌二醇及雌酮水平提高，作用机理可能是染料木素是肠中雌酮去共轭，重吸收进入血液转变成雌二醇。
2.7 对生殖系统的作用
雌性大鼠长时间大剂量食用大豆蛋白，将导致性早熟、子宫重量增加、水肿、内皮增生、白细胞浸润、阴道发炎、角膜细胞增殖、角化不良、卵泡分布变化。母羊长期食用含植物雌激素较多的食物，将导致不孕。雌性大鼠在出生1～5天内分别食用香豆雌醇和牛尿酚(equol)，最初腺体发育早熟，子宫重量增加，然后子宫重量降低，香豆雌醇组大鼠雌激素受体受到严重抑制，牛尿酚组雌激素受体的水平不受影响。
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3 临床应用
3.1 预防和治疗肿瘤
Ingram等的研究表面食用含牛尿酚和enterolactone较多的食物，将显著降低妇女乳腺癌的发生。统计资料显示，食用豆制品、蔬菜、水果等富含植物雌激素食物的亚洲妇女，其乳腺癌的发病率远远低于食用以牛奶、肉类及精制碳水化合物为主的西方妇女。Strom等研究表明，香豆雌醇和大豆黄酮与前列腺癌的发生呈负相关，而菜油甾醇和豆甾醇则呈正相关，染料木素对前列腺细胞有轻微的保护作用。秋水仙碱对乳腺癌、皮肤癌、白血病等都有一定的治疗作用，雌三醇对胃癌也有一定的预防作用。
3.2 预防心血管疾病
绝经前妇女或高血脂病人每天食用大豆蛋白33g(含植物异黄酮86mg)，持续1～2个月，其尿液中异黄酮含量大大增加，血液中氧化的低密度脂蛋白、血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇的含量显著降低，舒张压也有所降低，而高密度脂蛋白胆固醇有增加趋势。说明大豆黄酮对心血管疾病有一定的预防作用。
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3.3 治疗痤疮
丹参酮Ⅰ是一种较好的治疗痤疮的药物，用其治疗比较严重的病人20例。其中脓包性痤疮18例，全部获得一定的疗效。
4 小结
植物雌激素主要存在于植物中，具有多种生理活性，特别是对妇女绝经后因雌激素减少引起的骨质疏松、更年期综合症、心血管疾病及激素依赖性肿瘤等有较好的预防和治疗作用。但目前对植物雌激素的认识多数是来自统计学资料和体外试验的结果，在体内及人体方面的研究还比较少，且多数没有进行深入研究。至今尚未研制出合成雌激素的替代产品。因此，要正确开发利用植物雌激素，还需要进行大量的研究工作，必须搞清其作用机理，并建立完善的质量评价方法，才能更好地应用植物雌激素为人类健康服务。, 百拇医药
目前，一些内分泌代谢疾病，如骨质疏松、更年期综合症、老年性痴呆等，使用雌激素替代疗法取得了较好的疗效。但是，雌激素不仅有副作用和禁忌症，而且长期使用有诱发乳腺癌和子宫内膜癌的危险。因此，从天然植物中寻找毒副作用小、具有雌激素样作用的天然品代替化学合成品，具有重要的现实意义和广阔的应用前景。现将近20年来国内外发现的植物雌激素的结构类型、资源分布、药理活性及临床应用综述如下。
1. 结构类型与资源分布
迄今，已发现具有雌激素样作用的植物成分40多种，主要分布于38个科的植物中，大致可归纳为10种结构类型，包括黄酮类、苯丙素类、菧类、内脂或香豆素类芳香醚类、生物碱类、三萜类、甾醇类、醌类、环酞类等。
1.1 黄酮类
其中的染料木素(genistein)、染料木苷(genistin)、大豆黄酮(daidzein)、大豆苷(daidzin)、鸡豆黄素A(biochanin A)、芒柄花黄素(formononetin)分布于豆科植物中；槲皮素(quercetin)分布于壳斗科、小檗科、金丝桃科、夹竹桃科、菊科、鼠李科等科植物中；山柰酚(kaempferol)分布于姜科、小檗科、檀香科、大戟科、豆科等科植物中；汉黄芩素(wogonin)分布于唇形科植物中；麦黄酮(tricin)分布于禾本科、豆科、棕榈科、莎草科植物中；根皮苷(phloridzin)、根皮素(phloretin)分布于蔷薇科、杜鹃花科、山矾科植物中；光果甘草宁(glabranin)分布于伞形科、豆科植物中；葛雌素(miroestrol)分布于豆科植物中。
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1.2 苯丙素类
罗汉松脂素(matairesinol)分布于罗汉松科、松科、菊科、夹竹桃科植物中；顺式-扁柏树脂酚分布于柏科、杉科、百合科植物中；蜂斗菜酸(fukinolic acid)分布于毛茛科植物中。
1.3 菧类
白藜芦醇(resveratrol)分布于蓼科、百合科、松科、桃金娘科、山毛榉科、豆科、桑科、葡萄科植物中。
1.4 内脂或香豆素类
苜蓿酚(medicagol)分布于豆科；前胡素(peucedanin)、前胡宁素(peuceolanin)分布于伞形科植物中；大豆酚内脂(sojagol)分布于豆科植物中；香豆雌醇(coumestrol)分布于豆科、菊科植物中；滨蒿内脂(scoparone)分布于菊科、芸香科、伞形科、木兰科、兰科、龙胆科等科植物中；赤霉酸(gibberellic acid)分布于旋花科植物中；杯苋甾酮(cyasterone)分布于苋科、唇形科、百合科植物中；玉米赤霉烯酮(zearalenone)分布于真菌中。
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1.5 芳香醚类
茴香脑(anethole)分布于伞形科、木兰科、柏科、唇形科、菊科植物中；茴香醚(anisole)分布于唇形科植物中。
1.6 生物碱类
秋水仙碱(colchincine)分布于百合科、十字花科、天南星科植物中；冠狗牙花定(coronaridine)、长春文碱(vinervine)、长春蔓胺(vincamine)分布于夹竹桃科植物中。
1.7 三萜类
人参皂甙分布于五加科植物中。
1.8 甾醇类
薯蓣皂苷元(diosgenin)分布于姜科、薯蓣科植物中；雌二醇(estradiol)分布于石榴科植物中；雌三醇(estriol)分布于豆科植物中；雌酮(estrone)分布于棕榈科、石榴科植物中。
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丹参酮Ⅰ(tanshinone)分布于唇形科植物中；环肽A(segetalin A)、环肽B(segetalin B)分布于石竹科植物中。
2 药理活性
植物雌激素除具有雌激素样作用外，还具有抗肿瘤、抗骨质疏松、改善更年期综合症状、预防心血管疾病及早老性痴呆等作用。
2.1 雌激素样作用
已发现的植物雌激素中，葛雌素和冠狗牙花定具有很强的雌激素作用。小鼠试验表明：葛雌素的活性为17β-雌二醇的1.3倍；皮下注射的作用强度与17β-雌二醇相当，为雌酮的2.2倍；口服给药促进子宫生活为己烯雌酚的3倍。大鼠皮下注射葛雌素，导管试验活性为17β-雌二醇的70%，阴道角化活性为25%；口服给药的阴道角化活性为己烯雌酚的67%。成年雌性大鼠口服冠狗牙花定盐酸盐5mg/(kg·d)，有阻止受孕的作用。
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2.2 抗肿瘤
染料木素、大豆黄酮、鸡豆黄素A、香豆雌醇对T-47D、MCF-7、MDA-MB-231等人乳腺癌细胞具有较强的抑制作用。染料木素和槲皮素对人乳腺癌细胞，MDA-MB-468也有抑制作用，并能促进该细胞的凋亡。
鸡豆黄素A、大豆黄酮、染料木素、染料木苷对PNT-1-A、PNT-2、PC-3、DU145等前列腺癌细胞均有抑制作用。将植物雌激素与人结肠癌细胞株Colo205一起培养，发现染料木素、鸡豆黄素A和香豆雌醇可大大提高苯醌还原酶的活性，而大豆黄酮和芒柄花黄素的影响不大。其mRNA的表达与苯醌还原酶的活性显著相关，这些结果为植物雌激素预防结肠癌提供了新的依据。香豆雌醇具有较强的抑制女性胰腺癌细胞株Su86.86的活性，刺激男性胰腺癌细胞株HPA-11的生长；染料木素可刺激男性胰腺癌细胞的生长，对女性胰腺癌细胞株作用较弱；鸡豆黄素A对男、女胰腺癌细胞均有抑制作用。香豆雌醇、染料木素和大豆黄酮对预防子宫内膜癌也具有一定的作用。鸡豆黄素A、染料木素对人鼻咽癌细胞有一定的细胞毒活性；前胡素对小鼠腹水癌细胞、人黑色素瘤和肉芽瘤细胞均有抑制作用。
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2.3 防止骨质疏松
染料木素、大豆黄酮和香豆雌醇等均能防止大鼠卵巢切除引起的骨质丢失，且大豆黄酮比染料木素的作用更强。染料木素防止骨质丢失主要是通过调节细胞的功能，刺激骨质形成，而不是抑制骨质吸收，说明染料木素防止骨质丢失可能是通过非雌激素机理发挥作用。白藜芦醇也具有抗骨质疏松作用，可直接刺激成骨细胞MC3T3-E1的增殖和分化，并可提高碱性磷酸酶和脯氨酸羟化酶的活性。
2.4 对心血管的作用
大豆黄酮和染料木素与油酸结合成脂后，再与低密度脂蛋白混合，将提高低密度脂蛋白抗氧化能力。染料木素、根皮素、鸡豆黄素A对收缩的动脉环呈非内皮依赖性舒张作用，其作用机理可能与钙拮抗有关。白藜芦醇、染料木素、大豆黄酮等对凝血酶诱导的血小板聚集有抑制作用，其机理可能是直接刺激血小板Ca通道的活性。鸡豆黄素A、染料木素等可抑制心脏大动脉平滑肌细胞和心肌细胞的生长，抑制细胞增殖、细胞运动、总蛋白合成及促细胞分裂活性蛋白激酶的活性。
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2.5 对神经系统的作用
雄性大鼠食用含植物雌激素的食物1个月，其血浆和下丘脑视前区的雌激素水平分别较对照组高78倍和8倍，大脑雄激素合成酶、5α-还原酶及钙调蛋白(calretin)没有太大变化，但钙结合酶(calbindin)却显著降底。也有报道认为5α-还原酶在基部下丘脑有较大变化。卵巢切除的老年大鼠和幼年大鼠食用富含异黄酮的大豆蛋白8周后，老年大鼠皮质前区的神经生长因子和乙酰胆碱转移酶较对照组有较大的提高；幼年大鼠海马区神经生长因子较对照组有所提高，皮质前区的乙酰胆碱转移酶却没有变化。大鼠怀孕期间食用含植物雌激素较多的食物，在基底下丘脑及视前区，雄性胎儿较雌性胎儿有较高钙调蛋白水平；反之，雌性胎儿较雄性胎儿有较高钙调蛋白水平。由于雄激素代谢酶影响神经内分泌和生殖功能，钙调蛋白对神经退行变性有保护作用，而植物雌激素可以进入大脑，并影响大脑雄激素代谢酶和钙调蛋白水平，因此植物雌激素对预防老年性痴呆有一定的作用。
2.6 对内分泌系统的作用
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染料木素及香豆雌醇对胸腺细胞产生胸腺激素具有较强的抑制作用，其作用机理可能是通过雌激素受体直接起作用。染料木素和大豆黄酮可降低胎儿及婴儿肾上腺皮质细胞乙酰胆碱刺激的皮质醇的产生及降低人肾上腺细胞株H295由cAMP刺激的皮质醇的合成，同时还能提高婴儿肾上腺细胞和成人肾上腺细胞株的去氢表雄酮和去氢表雄酮硫酸盐的水平。说明植物雌激素可以改变肾上腺细胞的功能，降低皮质醇的产生，增加雄激素的合成。猕猴在怀孕期间服用染料木素，其血液中的雌二醇及雌酮水平提高，作用机理可能是染料木素是肠中雌酮去共轭，重吸收进入血液转变成雌二醇。
2.7 对生殖系统的作用
雌性大鼠长时间大剂量食用大豆蛋白，将导致性早熟、子宫重量增加、水肿、内皮增生、白细胞浸润、阴道发炎、角膜细胞增殖、角化不良、卵泡分布变化。母羊长期食用含植物雌激素较多的食物，将导致不孕。雌性大鼠在出生1～5天内分别食用香豆雌醇和牛尿酚(equol)，最初腺体发育早熟，子宫重量增加，然后子宫重量降低，香豆雌醇组大鼠雌激素受体受到严重抑制，牛尿酚组雌激素受体的水平不受影响。
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3 临床应用
3.1 预防和治疗肿瘤
Ingram等的研究表面食用含牛尿酚和enterolactone较多的食物，将显著降低妇女乳腺癌的发生。统计资料显示，食用豆制品、蔬菜、水果等富含植物雌激素食物的亚洲妇女，其乳腺癌的发病率远远低于食用以牛奶、肉类及精制碳水化合物为主的西方妇女。Strom等研究表明，香豆雌醇和大豆黄酮与前列腺癌的发生呈负相关，而菜油甾醇和豆甾醇则呈正相关，染料木素对前列腺细胞有轻微的保护作用。秋水仙碱对乳腺癌、皮肤癌、白血病等都有一定的治疗作用，雌三醇对胃癌也有一定的预防作用。
3.2 预防心血管疾病
绝经前妇女或高血脂病人每天食用大豆蛋白33g(含植物异黄酮86mg)，持续1～2个月，其尿液中异黄酮含量大大增加，血液中氧化的低密度脂蛋白、血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇的含量显著降低，舒张压也有所降低，而高密度脂蛋白胆固醇有增加趋势。说明大豆黄酮对心血管疾病有一定的预防作用。
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3.3 治疗痤疮
丹参酮Ⅰ是一种较好的治疗痤疮的药物，用其治疗比较严重的病人20例。其中脓包性痤疮18例，全部获得一定的疗效。
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植物雌激素主要存在于植物中，具有多种生理活性，特别是对妇女绝经后因雌激素减少引起的骨质疏松、更年期综合症、心血管疾病及激素依赖性肿瘤等有较好的预防和治疗作用。但目前对植物雌激素的认识多数是来自统计学资料和体外试验的结果，在体内及人体方面的研究还比较少，且多数没有进行深入研究。至今尚未研制出合成雌激素的替代产品。因此，要正确开发利用植物雌激素，还需要进行大量的研究工作，必须搞清其作用机理，并建立完善的质量评价方法，才能更好地应用植物雌激素为人类健康服务。, 百拇医药