尝试破解冠状病毒致命部位(图)[图]

http://www.100md.com 2003年5月23日 急救快车

    SARS冠状病毒蛋白酶结构，粉色

    为α螺旋结构，黄色为β片层结构

    蛋白质分子还原图

    我们科研攻关组对引起SARS的新型冠状病毒的基因组进行了深入的分析，发现了该病毒的一个蛋白酶结构，并通过同源建模法预测其空间结构。该蛋白酶将很可能成为开发针对SARS特效治疗药物的重要靶位点。

    一个药物起作用，必须要通过靶点发挥其功能。打个比喻，药物就像一把钥匙，靶点就像一把锁，钥匙只有插到与之匹配的锁里才能将其打开，而药物只有和特定结构的靶点相结合才能发挥药效。在生物体内，绝大多数靶点都是蛋白质，无论何种生物，这些蛋白质都起着重要的作用，某些至关重要的蛋白一旦被破坏，将对生命活动造成影响而且很可能是致命的。抗病毒药物的机理就是破坏那些发挥病毒生理功能的重要蛋白质，使病毒无法存活或繁殖。因此，找到发挥病毒生理功能的蛋白，是开发特效治疗药物的前提条件，找到后还要解析其结构，只有知“锁”的结构，才能配出“钥匙”----设计针对该靶点的有效药物。
, 百拇医药
    按照上述思路，我们把研究新型冠状病毒的工作分成两个部分，一是找到这种病毒发挥生理机能的关键蛋白作为药物设计的靶点；二是破解该蛋白的结构，从而针对其结构设计特效药物。

    通过我们自行研制的生物信息学系统分析，我们发现这种新型冠状病毒基因组的9972位到10887位编码有一个典型的蛋白酶结构，该蛋白酶有306个氨基酸残基，这一结构十分保守，很可能成为药物有效的靶点。具体的分析过程我们将发表在近期的学术期刊上。

    病毒中存在多蛋白质，但这些蛋白质在发挥功能前是连在一起的聚合物，聚合物是没有功能活性的。病毒蛋白质如果要充分发挥功能，就必须先从聚合物中分离出来。病毒蛋白酶的功能就是将蛋白质从聚合物中分离出来发挥作用，而其本身也是连在聚合物上的一种蛋白质。病毒在感染细胞的过程中，开始病毒颗粒因包含聚合物而无法感染健康的细胞，而后蛋白酶首先将自己割离出来激活，再去割离聚合物使其他蛋白质进入活性状态，这时病毒才具有了感染健康细胞的能力。因此蛋白酶是病毒发挥威力的关键环节，如果针对这个靶点设计药物破环蛋白酶的结构，即可达到阻止病毒成熟和复制的目的。
, http://www.100md.com
    确定了病毒的关键蛋白，接下来的工作就是破解其结构。对于蛋白质的解析，一直是热门的课题，历史上得到一个蛋白质的晶体结构就获得诺贝尔奖。例如Perutz和Kendrew分别解析出血红蛋白和肌红蛋白的结构而获得1962年的诺贝尔化学奖；Deisenhofer在1985年测出了第一个膜蛋白紫菌光合反应中心晶体结构，于1988年获得诺贝尔化学奖。蛋白质的结构之所以如此难于解析，关键原因在于纯的蛋白质晶体很难得到，膜蛋白的晶体就更难制备，而有很多膜蛋白都是药物作用的靶点，因此蛋白质的结构成为现代药物设计的瓶颈。

    但是，蛋白质的氨基酸序列决定其自然结构。因此，我们绕开了传统的蛋白质晶体X射线衍射法，通过蛋白质同源建模的方法对新型冠状病毒的蛋白酶序列进行研究，推测出了该蛋白质空间结构，模式图如下。推测过程同样将发表在近期的学术期刊上。

    此外，不久前来自香港的同行报道了SARS新型冠状病毒存在的六个变种。我们对这些源于香港、广州、北京、越南和加拿大的病毒样本进行了全基因组扫描，发现这些变种无一例外的存在有我们发现的蛋白酶结构。有专家曾推断，若病毒有6个成员，医护人员必须知道病人身上的病毒是哪一个成员，才可以采取最有效的治疗方案，而测试方法亦因此受到限制，这无疑对防治及康复等工作，倍添困难。但是这些病毒成员既然能够使人染上SARS，就必然存在共性，治疗药物应根据这些共性而设计。我们发现并解析的这一蛋白酶结构，就显示了这样的共性，如果针对这一靶点设计药物，就很可能能够对所有的SARS患者有效。
, 百拇医药
    本研究成果的意义：首次公布了SARS新型冠状病毒的致命部位，为针对该部位设计特效的治疗药物提供了依据，同时推测出了这一关键部位的结构，将大大缩短治疗SARS药物的研制周期。该结构在目前已知的所有病毒变种中均有发现，因此针对这一靶点设计的药物将对所有类型的SARS患者有效。(中国药科大学生物制药学院 王非)

    相关知识：

    HIV蛋白酶抑制剂的设计过程

    1996年，全球艾滋病患者的死亡率出现了前所未有的大幅下降，其主要原因是由于HIV蛋白酶抑制剂的上市和以这类药物为核心的鸡尾酒疗法的出现。

    艾滋病病毒HIV损害人体免疫系统须通过多个环节。阻断这些环节，有可能找到治疗艾滋病药物。HIV蛋白酶、逆转录酶、整合酶是其中的三个重要靶点。90年代初，HIV蛋白酶结构被成功解析，罗氏公司的研究人员首先设计了HIV蛋白酶的底物模拟物，在此基础上设计成功了抗艾滋病药物Saquinavir，该化合物有很强的HIV蛋白酶抑制作用，1995年被美国FDA批准上市。
, 百拇医药
    与此同时，Abbott实验室的研究人员通过HIV蛋白酶三维结构的研究，发现该酶具有轴对称性(如图)。针对这一特性，研究人员设计了另一种有效的抗艾滋病药物Ritonavir，该药于1996年经美国FDA批准上市。

    正是由于HIV蛋白酶结构的解析和蛋白酶抑制剂药物的发展，如今，在美国和其他西方国家，那些确诊为HIV感染患者的命运发生了巨大改变。1996年至1998年，HIV感染所导致的死亡人数降低了70%以上，艾滋病也不再被列为美国十大主要死亡原因之一。1998年艾滋病的死亡率是1987年开始有记录以来最低的，而且艾滋病的死亡率还有望继续下降。

    HIV蛋白酶结构

    抗流感病毒药物的突破

    流行感冒病毒具有高度的可变异性，因此治疗这类疾病存在严重的抗药性问题。流感病毒有时会在全球范围内肆意扩散，但一直找不到有效的药物。历史上有据可查的感冒流行分别是1918年的世界大流行、1957年的亚洲流感、1968年的香港流感和1977年的俄罗斯流感。其中1918年的世界大流行夺去两千万人的生命。而已知的药物只对某一种流感病毒其作用，而且对这些药物可能产生抗药性。

    流感新药开发的突破性进展是Laver等人在1983年成功解析了神经氨酸酐酶的结构，一系列的研究使科学家认识到神经氨酸酐酶的活性部位可能是所有流感病毒变种的唯一致命弱点。针对这一靶点设计的药物Zanamivit不仅能减轻流感的病状，而且可以有效地抑制流感的抗药性。, 百拇医药

    百拇医药网 http://www.100md.com/html/Dir/2003/05/23/41/53/43.htm