SARS相关冠状病毒研究新进展[图]
![SARS相关冠状病毒研究新进展[图]//](/Images/2004/6/16/22/18/33/64_1.JPG) |
美国丹佛科罗拉多大学健康科学中心 Kathryn V,Holmes Ph D.
一种新型冠状病毒可能是最近被识别出的SARS的病因，这个发现是新出现人冠状病毒疾病的一个极具戏剧性的例子。尽管人冠状病毒可造成感冒中的30%，但它们极少导致下呼吸道疾病。相反，冠状病毒在家畜和家禽中能够引起很有破坏性的呼吸道和肠道流行病。
大多数冠状病毒只在一种宿主中引起疾病。目前已知的冠状病毒可分为血清学上不相关的3类。mRNA基因组和病毒核衣壳磷蛋白构成螺旋形的核衣壳(见图)。包膜上大的、特征性的刺状突起形成王冠样形态，使得冠状病毒在电子显微镜下很容易辨认。表面突起和突起糖蛋白的低聚体可以与宿主细胞受体结合，其后病毒包膜与宿主细胞膜融合。第2组冠状病毒也具有血凝素-乙酰酯酶(HE)糖蛋白，可以与宿主细胞膜上的糖基部分结合。让人好奇的是，HE蛋白的编码基因被带入冠状病毒祖先的基因组，似乎是通过冠状病毒与丙型流感病毒中编码HE的mRNA重组而形成的。冠状病毒特有的RNA依赖的RNA聚合酶在复制过程中经常改变模板，所以当细胞感染多种冠状病毒时，会导致病毒RNA重组。这种具有错配倾向的聚合酶也可能造成点突变、大量基因丢失或外源性RNA插入病毒基因组。
, 百拇医药
图:SARS相关冠状病毒示意图
可以推测，SARS相关冠状病毒可能是获得了新毒力因子的人冠状病毒变异株，或是能感染人体细胞的动物冠状病毒，或是两种人冠状病毒的重组体，或是一种人冠状病毒和一种动物冠状病毒的重组体。SARS恢复期病人血清标本中能检测到抗SARS相关冠状病毒抗体，但在SARS暴发以前人血清标本库中却检测不到这种抗体，这说明对人类来说，SARS相关冠状病毒是一种新型病毒。其基因组核苷酸序列与已知的任何冠状病毒基因组序列都有本质不同。
所以，SARS相关冠状病毒既不是任何已知冠状病毒的变种，也不是它们的重组体。它是一种以前未知的冠状病毒，可能源于非人类宿主，并通过某种方式获得了感染人体的能力。在SARS暴发最早出现的地区，可以对野生及家养的动物和鸟进行血清学检测，以寻找SARS相关冠状病毒的自然宿主。将从感染病人中分离出的SARS相关冠状病毒毒株与从自然宿主中分离出的动物冠状病毒毒株进行比较，或许可以揭示该病毒是如何进入人体的。在进入人体之后，病毒是否失去了再感染原始宿主的能力呢？如果动物不再能储存此种病毒，对人类来说消灭这种病毒就会相对简单一些。
, 百拇医药
由于冠状病毒S基因的变异，动物冠状病毒的宿主范围、组织趋向性及毒力都可能发生改变。SARS相关冠状病毒S基因序列可以提示S糖蛋白如何影响SARS的发病机制。已测出SARS相关冠状病毒S基因组序列不含编码HE的基因或来源于其他病毒或宿主细胞的大基因片段。能如此迅速地完成SARS相关冠状病毒的基因组完全测序是一个令人惊叹的成就。此种病毒能从猴肾细胞中轻易地分离出来，这个惊人的发现是能快速探明这种新型冠状病毒的分子生物学特征和研制SARS快速诊断方法的关键。SARS相关冠状病毒最近被证明是SARS的病因。用细胞培养的SARS相关冠状病毒接种猴子，可以引起下呼吸道疾病，这样就满足了科赫要点。
病毒和宿主的因素都会影响冠状病毒在动物体内的毒力。通常新生动物感染冠状病毒后病情最严重。处于免疫抑制状态的动物与免疫状态健全的动物在感染病毒后的症状不同；处于免疫抑制状态的动物排毒期可能也会延长，易蓄积并可能传播变异的病毒。在病人的粪便、血清及呼吸道标本中检测到SARS相关冠状病毒，这说明，这种病毒和许多动物冠状病毒一样，可以通过粪便污染和呼吸道飞沫传播。宿主影响病毒受体和病毒复制，对感染的免疫反应的基因会决定病毒感染后的转归，致使某些特定种类或株系对致命的感染高度易感。例如，家猫冠状病毒几乎总是能导致印度豹死亡。与其他病毒、寄生虫或细菌协同感染可以加重某些动物冠状病毒疾病的病情。SARS病人中3%～4%的病死率可能是由于宿主中加重病情的因素造成的。
, http://www.100md.com
尽管目前尚无被证实有效的针对冠状病毒的获准药物，但已存在一些新药开发的潜在目标。蛋白酶抑制剂能阻止RNA聚合酶的加工过程或病毒S糖蛋白的裂解。冠状病毒乙酰酯酶活性抑制剂可以抑制病毒复制，其机制如同神经氨酸酶抑制剂可以抑制甲型和乙型流感病毒复制。膜融合抑制剂能够阻止病毒穿入宿主细胞，其机制类似于几种治疗HIV的新药。抗病毒S糖蛋白抗体和目前尚未确定的SARS相关冠状病毒受体的抗体，可能也能够阻止病毒的吸附与穿入。
目前已有一些动物冠状病毒疫苗。减毒的病毒活疫苗能有效预防猪流行性腹泻病毒和禽传染性支气管炎病毒。可将疫苗病毒株的基因组与野生型冠状病毒基因重组，但在人体使用减毒的冠状病毒活疫苗具有潜在危险性。含有突起糖蛋白的、可能还含有其他蛋白的灭活或亚单位疫苗，也许能够预防冠状病毒引起的人类下呼吸道疾病。但是，一些猫科冠状病毒疫苗在被接种动物暴露野生型病毒时，确实能够加重动物的病情；另外，对疾病的抗体增强作用也是一种人SARS 疫苗的潜在危险。目前的暴发有可能会得到控制，隔离措施本身也许就能消灭病毒。尽管如此，尽快研制出安全有效的疫苗，仍是一种谨慎的做法。研制SARS疫苗和药物也可为预防及治疗其他动物和人冠状病毒疾病提供新对策。
N Engk J Med 2003 348201948, 百拇医药