药品的残留溶剂分析
药品的残留溶剂，又称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药品生产过程中使用和产生的有机挥发性化学物质。药品还可被来自包装、运输、仓储中的有机溶剂污染。为了提高产(得)率，增加稳定性或满足结晶的需要，在药物成分和辅料的合成制备或药品生产过程中常使用一些有机溶剂。虽然这些溶剂很重要，但由于这些溶剂无治疗作用并可能对人体的健康和环境造成危害，在生产过程中完全去除又非常困难，所以必须选择使用，同时必须确保产品中没有这些溶剂的存在或其残留量我们可以接受。药品生产商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对人体无害。药品中残留溶剂的量不应高于安全数据支持的量。
除非在权衡利弊后认为是合理的，不应使用已知具有不可接受毒性的溶剂。
各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原则，为此国际组织展开了协调工作。经相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原则于1997年7月17日获得通过，被推荐至国际协调大会的指导委员会采用。
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该指导原则要求,如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进行检测，并且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂。根据使用量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的量。如果累加量低于或等于指导原则中的推荐量，则该药品无需进行残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，则必须对该药品进行残留溶剂检测。该指导原则适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。在某些情况如短期(小于30天)或局部应用下，视具体情况，溶剂的高残留量也可接受。
按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类(所列举的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进行评估)：第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如苯(2ppm)、四氯化碳(4ppm)、1，2-二氯乙烷(5ppm)、1，1-二氯乙烷(8ppm)、1，1，1-三氯乙烷(1500ppm)。第二类溶剂是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按每日用药10克计算的每日允许接触量如下，乙腈(410ppm)、氯苯(360ppm)、氯仿(60ppm)、环己烷(3880ppm)、二氯甲烷(600ppm)、二氧杂环己烷(380ppm)、1，1，2-三氯乙烯(80ppm)、1，2-二甲氧基乙烷(100ppm)、2-乙氧基乙醇(160ppm)、2-甲氧基乙醇(50ppm)、环丁砜(160ppm)、1，2，3，4-四氢化萘(100ppm)、嘧啶(200ppm)、甲苯(890ppm)、甲酰胺(220ppm)、1，2-二氯乙烯(1870ppm)、N，N-二甲基乙酰胺(1090ppm)、N，N-二甲基甲酰胺(880ppm)、乙烯基乙二醇(620ppm)、正己烷(290ppm)、甲醇(3000ppm)、甲基环己烷(1180ppm)、N-甲基吡咯烷酮(4840ppm)、二甲苯(2170ppm)。
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第三类溶剂是指对人体低毒的溶剂。急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据。在无需论证的情况下，残留溶剂的量不高于0.5%是可接受的，但高于此值则须证明其合理性。这类溶剂包括戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基异丁酮、2-甲基-1-丙醇、乙酸丙酯。
除上述这三类溶剂外，在药物、辅料和药品生产过程中还常用其他溶剂，如1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸。这些溶剂尚无基于每日允许剂量的毒理学资料，如需在生产中使用这些溶剂，必须证明其合理性。
美、日、欧洲的药典对这一问题的处理不一样，被列入清单的毒性有机溶剂的种类和相应的可接受限度也不相同。虽然国际协调大会关于药品中残留溶剂的指导原则在1997年就已生效，但《美国药典》至今尚未完全采纳该指导原则。《美国药典》的残留溶剂检测归在总则中的“有机挥发性杂质”篇，规定只有在生产商指出产品中可能有残留溶剂存在时才进行此检测，而当生产商根据其产品的生产、运输和储藏的相关知识可以保证产品中无某一种溶剂存在，并且保证如果进行此检测的话，产品能符合残留限度要求的时候，就可不进行此检测。同时还认为，装在气密性容器中的物品在运输过程中不受任何溶剂的污染。《美国药典》推荐进行苯、氯仿、二氧杂环己烷、亚甲基氯、三氯乙烯残留量检测。
此外，还在一些药品的各论中指定进行环氧乙烷的残留量检测，除非另有规定，环氧乙烷残留量的可接受限度为10ppm。除此以外，《美国药典》不考虑国际协调大会指导原则中的其他溶剂。第14版《日本药典》已采用国际协调大会的指导原则，将残留溶剂定义为存在于药品中，用气相色谱进行检测，限度符合国际协调大会指导原则规定的有机溶剂。
《欧洲药典》完全采纳国际协调大会关于残留溶剂的指导原则。第4版《欧洲药典》叙述了如何对第一类和第二类溶剂进行鉴别和定量分析的方法，试验方法还适用于第三类溶剂和限度大于1000ppm(0.1%)的第二类溶剂的定量分析。, http://www.100md.com(董智)
除非在权衡利弊后认为是合理的，不应使用已知具有不可接受毒性的溶剂。
各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原则，为此国际组织展开了协调工作。经相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原则于1997年7月17日获得通过，被推荐至国际协调大会的指导委员会采用。
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该指导原则要求,如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进行检测，并且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂。根据使用量的多少，可采用累加的方法计算药品中残留溶剂的量。如果累加量低于或等于指导原则中的推荐量，则该药品无需进行残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，则必须对该药品进行残留溶剂检测。该指导原则适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药物。在某些情况如短期(小于30天)或局部应用下，视具体情况，溶剂的高残留量也可接受。
按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类(所列举的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进行评估)：第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用这类溶剂。如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如苯(2ppm)、四氯化碳(4ppm)、1，2-二氯乙烷(5ppm)、1，1-二氯乙烷(8ppm)、1，1，1-三氯乙烷(1500ppm)。第二类溶剂是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按每日用药10克计算的每日允许接触量如下，乙腈(410ppm)、氯苯(360ppm)、氯仿(60ppm)、环己烷(3880ppm)、二氯甲烷(600ppm)、二氧杂环己烷(380ppm)、1，1，2-三氯乙烯(80ppm)、1，2-二甲氧基乙烷(100ppm)、2-乙氧基乙醇(160ppm)、2-甲氧基乙醇(50ppm)、环丁砜(160ppm)、1，2，3，4-四氢化萘(100ppm)、嘧啶(200ppm)、甲苯(890ppm)、甲酰胺(220ppm)、1，2-二氯乙烯(1870ppm)、N，N-二甲基乙酰胺(1090ppm)、N，N-二甲基甲酰胺(880ppm)、乙烯基乙二醇(620ppm)、正己烷(290ppm)、甲醇(3000ppm)、甲基环己烷(1180ppm)、N-甲基吡咯烷酮(4840ppm)、二甲苯(2170ppm)。
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第三类溶剂是指对人体低毒的溶剂。急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据。在无需论证的情况下，残留溶剂的量不高于0.5%是可接受的，但高于此值则须证明其合理性。这类溶剂包括戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基异丁酮、2-甲基-1-丙醇、乙酸丙酯。
除上述这三类溶剂外，在药物、辅料和药品生产过程中还常用其他溶剂，如1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸。这些溶剂尚无基于每日允许剂量的毒理学资料，如需在生产中使用这些溶剂，必须证明其合理性。
美、日、欧洲的药典对这一问题的处理不一样，被列入清单的毒性有机溶剂的种类和相应的可接受限度也不相同。虽然国际协调大会关于药品中残留溶剂的指导原则在1997年就已生效，但《美国药典》至今尚未完全采纳该指导原则。《美国药典》的残留溶剂检测归在总则中的“有机挥发性杂质”篇，规定只有在生产商指出产品中可能有残留溶剂存在时才进行此检测，而当生产商根据其产品的生产、运输和储藏的相关知识可以保证产品中无某一种溶剂存在，并且保证如果进行此检测的话，产品能符合残留限度要求的时候，就可不进行此检测。同时还认为，装在气密性容器中的物品在运输过程中不受任何溶剂的污染。《美国药典》推荐进行苯、氯仿、二氧杂环己烷、亚甲基氯、三氯乙烯残留量检测。
此外，还在一些药品的各论中指定进行环氧乙烷的残留量检测，除非另有规定，环氧乙烷残留量的可接受限度为10ppm。除此以外，《美国药典》不考虑国际协调大会指导原则中的其他溶剂。第14版《日本药典》已采用国际协调大会的指导原则，将残留溶剂定义为存在于药品中，用气相色谱进行检测，限度符合国际协调大会指导原则规定的有机溶剂。
《欧洲药典》完全采纳国际协调大会关于残留溶剂的指导原则。第4版《欧洲药典》叙述了如何对第一类和第二类溶剂进行鉴别和定量分析的方法，试验方法还适用于第三类溶剂和限度大于1000ppm(0.1%)的第二类溶剂的定量分析。, http://www.100md.com(董智)