他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大进展 从4S到Hps
从4S到HPS确定了他汀类预防动脉粥样硬化的作用
1999年北欧公布的4S(Scandinavian Simvastatin Survivak Study)试验结果，揭开了调脂药物预防动脉粥样硬化漫长研究历程的崭新一页，证实对已患冠心病，且总胆固醇(TC)水平为(5.5～8.0)mmok/L的患者，采用(20～40) mg/d辛伐他汀(舒降之)治疗，并平均随坊5.4年后的结果显示，显著降低了总死亡率、冠心病死亡率，减少了患者对血管重建术治疗的需要。英国历时8年研究后发表HPS(Heart Protect Study)时，正值刚刚公布了美国的ATPⅢ之后。在这8年中及更近期的大量RCT，充分确定了他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大作用。以下介绍数项有关研究结果。
1. CARE和LIPID试验延展了4S的研究成果并显示，基线TC无明显增高的冠心病患者，采用他汀类药物作为二级预防是有益的，不但可减少冠心病事件的发生，也可显著降低发生脑卒中的危险。
, 百拇医药
2. WOSCOPS和AFCAPS/TexCAPS分别证明，对于基线TC明显升高与无明显升高的人群，他汀类药物对冠心病的一级预防有明确的效果。
3. Post-CABG与LIPS说明，无论是经介入方式还是手术方式接受血管重建的患者，只有联合使用他汀类药物，才能真正地、更有效地改善预后，减少主要心血管事件的发生和再次行血管重建术。
4. MIRACL的研究结果初步显示，无ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者早期使用他汀类药物，可减少缺血的发生，并且用药是安全的。
5. PROSPER表明，他汀类药物对老年病人冠心病的一级与二级预防安全有效。
6. HPS入选了20536例患者，年龄为40～80岁。他们中除冠心病患者外，还有脑卒中、周围血管疾病、糖尿病或高血压病人(图1)，其基线TC和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平不高或轻中度升高(LDL-C≥3.5 mmok/L)。对这些患者平均随访5年。结果显示，与安慰剂组相比，使用辛伐他汀40 mg/d的患者组总死亡率下降了13%(P＝0.0003)，因血管事件死亡减少了27%(P<0.0001)，主要冠心病事件减少了27%(P<0.0001)，脑卒中减少了25%(P<0.0001)(图2)。非心血管事件与死亡率两组间无显著差异。各亚组分析结果(包括糖尿病、高血压、高龄、脑卒中或周围血管病史)与总的结果高度一致。尤其对不同基线LDL-C水平的亚组，包括LDL-C<3.0 mmok/L的6793例病人的研究结果与总结果一致，提示：使用40 mg/d的辛伐他汀安全。横纹肌溶解症的发生率，在辛伐汀组与安慰剂组分别为0.05%和0.03%。
, 百拇医药
冠心病预防干预是针对危险分层而不是单一危险因素
从4S到HPS为他汀类药物干预动脉粥样硬化提供了令人信服的证据，大大改变了对动脉粥样硬化的预防策略，其间公布的ATPⅢ是贯彻医学原则，指导血脂干预，预防动脉粥样硬化的指南。
仅就二级预防的概念而论，它起初仅针对心肌梗死后的病人，之后它的对象扩展到有冠状动脉、脑血管和周围血管病的患者。最近ATPⅢ提出，将10年心血管事件危险>20%的人群称为冠心病等危症，其中包括糖尿病或多重危险因素并存者，即使目前尚无心血管疾病史，但已进入现代二级预防的范围。
预防性干预针对总的危险度分层，而不仅仅是单一危险因素(如LDL-C或TC)的基线水平。HPS、MIRACL、POST-CABG、AVERT等的研究结果显示，使用他汀类药物将LDL-C降至ATPⅢ确定的目标水平——2.6 mmok/L100 mg/dk以下是安全的，并仍然获益。
, http://www.100md.com
尽管西立伐他汀因引起的致死性横绞肌溶解症，明显多于其他同类他汀类药物(多16～18倍)而被撤市。但其他的他汀类药物的安全性不但在临床试验中，而且在上市后的临床应用中均获得证实。根据至2001年FDA数据库资料显示，他汀类药物所致的致命性横纹肌溶解症的发生率为：每百万处方0.15例。
舒降之40 mg可进一步提高LDL-C达标率
辛伐他汀在我国的应用，经历了从早期的每日5 mg剂量至20 mg剂量(片剂)，直至美国FDA批准40 mg剂量(片剂)的过程。我们曾随机比较了20 mg/d(99例)和10 mg/d 98例剂量辛伐他汀，用于48小时以内的急性冠状动脉综合征(基线LDL-C≥2.6 mmok/L，TC≥4.68 mmok/L患者的疗效与安全性，并随访1年。研究的第3个月和1年时的LDL-C达标率(<2.6 mmok/L)，20 mg与10 mg组分别为29.9%比19.6%，P<0.05；40.3%比 28.2%，P<0.001。20 mg组的再次心肌梗死、再次住院或再次接受血管重建术的患者数均明显低于10 mg组。两个剂量组均未发生横纹肌溶解症。20 mg组中有1例患者用药1个月时肝酶增高至正常上限的3倍，减量至5 mg/d后，肝酶降为正常。
最近，我们对基线LDL-C未达标的稳定的冠心病患者，随机分别给予辛伐他汀40 mg/d和20 mg/d，并随访3个月。结果显示，两组的LDL-C达标率分别为64.3%和 45.2%，P<0.05。两组未见横纹肌溶解症，没有肝酶增高至正常上限的3倍或3倍以上者。我们的初步观察表明，将(10～20) mg/d的辛伐他汀用于冠心病的二级预防时，LDL-C达标率不足50%，而40 mg/d的剂量可进一步提高达标率，并且用药安全。目前，我们仍在继续探索他汀类药物的安全有效剂量范围。, 百拇医药(北京大学人民医院 首都医科大学北京同仁医院 胡大一)
1999年北欧公布的4S(Scandinavian Simvastatin Survivak Study)试验结果，揭开了调脂药物预防动脉粥样硬化漫长研究历程的崭新一页，证实对已患冠心病，且总胆固醇(TC)水平为(5.5～8.0)mmok/L的患者，采用(20～40) mg/d辛伐他汀(舒降之)治疗，并平均随坊5.4年后的结果显示，显著降低了总死亡率、冠心病死亡率，减少了患者对血管重建术治疗的需要。英国历时8年研究后发表HPS(Heart Protect Study)时，正值刚刚公布了美国的ATPⅢ之后。在这8年中及更近期的大量RCT，充分确定了他汀类药物预防动脉粥样硬化的重大作用。以下介绍数项有关研究结果。
1. CARE和LIPID试验延展了4S的研究成果并显示，基线TC无明显增高的冠心病患者，采用他汀类药物作为二级预防是有益的，不但可减少冠心病事件的发生，也可显著降低发生脑卒中的危险。
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2. WOSCOPS和AFCAPS/TexCAPS分别证明，对于基线TC明显升高与无明显升高的人群，他汀类药物对冠心病的一级预防有明确的效果。
3. Post-CABG与LIPS说明，无论是经介入方式还是手术方式接受血管重建的患者，只有联合使用他汀类药物，才能真正地、更有效地改善预后，减少主要心血管事件的发生和再次行血管重建术。
4. MIRACL的研究结果初步显示，无ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者早期使用他汀类药物，可减少缺血的发生，并且用药是安全的。
5. PROSPER表明，他汀类药物对老年病人冠心病的一级与二级预防安全有效。
6. HPS入选了20536例患者，年龄为40～80岁。他们中除冠心病患者外，还有脑卒中、周围血管疾病、糖尿病或高血压病人(图1)，其基线TC和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平不高或轻中度升高(LDL-C≥3.5 mmok/L)。对这些患者平均随访5年。结果显示，与安慰剂组相比，使用辛伐他汀40 mg/d的患者组总死亡率下降了13%(P＝0.0003)，因血管事件死亡减少了27%(P<0.0001)，主要冠心病事件减少了27%(P<0.0001)，脑卒中减少了25%(P<0.0001)(图2)。非心血管事件与死亡率两组间无显著差异。各亚组分析结果(包括糖尿病、高血压、高龄、脑卒中或周围血管病史)与总的结果高度一致。尤其对不同基线LDL-C水平的亚组，包括LDL-C<3.0 mmok/L的6793例病人的研究结果与总结果一致，提示：使用40 mg/d的辛伐他汀安全。横纹肌溶解症的发生率，在辛伐汀组与安慰剂组分别为0.05%和0.03%。
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冠心病预防干预是针对危险分层而不是单一危险因素
从4S到HPS为他汀类药物干预动脉粥样硬化提供了令人信服的证据，大大改变了对动脉粥样硬化的预防策略，其间公布的ATPⅢ是贯彻医学原则，指导血脂干预，预防动脉粥样硬化的指南。
仅就二级预防的概念而论，它起初仅针对心肌梗死后的病人，之后它的对象扩展到有冠状动脉、脑血管和周围血管病的患者。最近ATPⅢ提出，将10年心血管事件危险>20%的人群称为冠心病等危症，其中包括糖尿病或多重危险因素并存者，即使目前尚无心血管疾病史，但已进入现代二级预防的范围。
预防性干预针对总的危险度分层，而不仅仅是单一危险因素(如LDL-C或TC)的基线水平。HPS、MIRACL、POST-CABG、AVERT等的研究结果显示，使用他汀类药物将LDL-C降至ATPⅢ确定的目标水平——2.6 mmok/L100 mg/dk以下是安全的，并仍然获益。
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尽管西立伐他汀因引起的致死性横绞肌溶解症，明显多于其他同类他汀类药物(多16～18倍)而被撤市。但其他的他汀类药物的安全性不但在临床试验中，而且在上市后的临床应用中均获得证实。根据至2001年FDA数据库资料显示，他汀类药物所致的致命性横纹肌溶解症的发生率为：每百万处方0.15例。
舒降之40 mg可进一步提高LDL-C达标率
辛伐他汀在我国的应用，经历了从早期的每日5 mg剂量至20 mg剂量(片剂)，直至美国FDA批准40 mg剂量(片剂)的过程。我们曾随机比较了20 mg/d(99例)和10 mg/d 98例剂量辛伐他汀，用于48小时以内的急性冠状动脉综合征(基线LDL-C≥2.6 mmok/L，TC≥4.68 mmok/L患者的疗效与安全性，并随访1年。研究的第3个月和1年时的LDL-C达标率(<2.6 mmok/L)，20 mg与10 mg组分别为29.9%比19.6%，P<0.05；40.3%比 28.2%，P<0.001。20 mg组的再次心肌梗死、再次住院或再次接受血管重建术的患者数均明显低于10 mg组。两个剂量组均未发生横纹肌溶解症。20 mg组中有1例患者用药1个月时肝酶增高至正常上限的3倍，减量至5 mg/d后，肝酶降为正常。
最近，我们对基线LDL-C未达标的稳定的冠心病患者，随机分别给予辛伐他汀40 mg/d和20 mg/d，并随访3个月。结果显示，两组的LDL-C达标率分别为64.3%和 45.2%，P<0.05。两组未见横纹肌溶解症，没有肝酶增高至正常上限的3倍或3倍以上者。我们的初步观察表明，将(10～20) mg/d的辛伐他汀用于冠心病的二级预防时，LDL-C达标率不足50%，而40 mg/d的剂量可进一步提高达标率，并且用药安全。目前，我们仍在继续探索他汀类药物的安全有效剂量范围。, 百拇医药(北京大学人民医院 首都医科大学北京同仁医院 胡大一)