生物治疗对防止恶性肿瘤转移的作用
在外科手术的基础上，合理地施行放射治疗或化学治疗，对恶性肿瘤患者进行综合治疗，有提高疗效、改善预后之效，这已经得到人们的充分肯定。但是，如何发挥生物治疗在恶性肿瘤综合治疗中的作用，因实践时间尚短，目前还没有公认的合理方案。
笔者在本文中，将探讨在对大多数恶性肿瘤患者治疗中，如何与外科手术治疗有机地配合生物治疗。到目前为止，手术切除恶性肿瘤仍是首选的治疗方法。然而，手术切除恶性肿瘤仅是一种局部治疗，它不能清除已经播散到远处的癌细胞。即使早期患者，微小的恶性肿瘤亚临床转移也可能已经发生。因此，手术辅以整体治疗是非常必要的。化疗作为整体治疗，能辅助手术治疗的不足，即所谓的辅助化疗，已有成熟的经验。近年来，有专家又提出新辅助化疗的概念，并得到广泛重视。生物治疗也是一种整体性辅助治疗手段，适于清除为数不多的散在恶性肿瘤病灶。它应如何与手术切除原发癌相配合?
事实上，有相当数量的恶性肿瘤患者在初次确诊时，就已发生了远处转移，只是还没有出现临床表现。例如，肾癌患者在初诊时，尽管肺部影像学检查正常，而在术后1～2年内却常常出现肺转移。可见，其肺转移发生在原发瘤切除之前。用上皮细胞特异性单克隆抗体做免疫细胞化学染色，在多种类型早期癌症患者的骨髓里即可检出恶性肿癌细胞。骨髓转移主要是恶性肿瘤血源播散所致，这已为从外周血中能检测到癌细胞所证实。
, 百拇医药
采用灵敏度高的RT-PCR技术，已有相当比例临床较早期的非小细胞肺癌、前列腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌患者，在手术切除原发癌之前，在外周血中就已能检测到癌细胞，其中一部分患者的不良预后与此相关。血源播散的癌细胞在流经肺脏时易在肺毛细血管滞留，成为形成肺转移灶的“种子”。对于这些尚无临床征象的微转移灶，或称亚临床转移，应尽早采取积极的治疗措施，以遏制其发展。及早的治疗还有助于防止恶性肿瘤二次转移，避免恶性肿瘤进一步扩散到脑、骨骼等其他组织。通常仅在切除原发恶性肿瘤之后再实施辅助治疗的做法并不可取，因为外科手术本身也有两面性。它既是消除或降低恶性肿瘤负荷的有效手段，但又有促进其转移的倾向。对这种促转移现象，国外学者早有报道，手术引起的癌细胞播散，显然有利于转移的形成。国外学者研究表明，恶性肿瘤血管生成抑制因子是恶性肿瘤浸润正常组织后，在巨噬细胞分泌的金属弹性蛋白酶作用下，形成的纤维蛋白溶酶原降解产物。切除恶性肿瘤后，血管生成抑制因子的来源大量减少，可促使转移灶的形成并加速其发展。因此，待到术后转移灶业已确立之时再开始治疗，便贻误了最佳的治疗时机。这提示了，手术前开始施行整体治疗的必要性。由于转移到骨髓的癌细胞多处于未进入周期的休眠状态，对化疗药物并不敏感，因此术前采用生物治疗可能是较适合的选择。
, 百拇医药
具体的生物治疗包括两个方面：
一是，全身性治疗，消灭循环中的癌细胞和在身体其他部位“落户”的癌细胞。可静脉输注白细胞介素2、白细胞介素12或干扰素α，用以激活NK细胞和巨噬细胞。干扰素α还有降低癌细胞转移潜能的作用，而干扰素γ则相反。干扰素α和白细胞介素12均能抑制新生血管形成和抑制转移灶形成。
二是，区域性治疗，指的是治疗作用局限于某个区域或脏器，如消灭滞留在肺脏的癌细胞和微转移灶，可将超声雾化的白细胞介素2吸入肺脏，通过诱导肺泡巨噬细胞分泌一氧化氮抑制癌细胞肺转移。这种治疗没有明显的毒副作用，对人的初步试验也证明是安全的。
早已有报道，在外科手术过程中，可在患者外周血中找到癌细胞。近年来用RT-PCR技术确定，有的患者术前血中虽未找到癌细胞，术中却出现血中癌细胞数明显增多。术中癌细胞血循播散会明显加重，与手术操作不当以及组织损伤、出血、疼痛和情绪紧张等所致的应激性免疫抑制有密切关系。因此，除需不断改进手术操作，在不影响麻醉和支持手术所必须的各项措施这一大前提下，术中继续施行生物治疗看来是可取的。因此，可以考虑将术前的全身性和区域性治疗延续到手术的全过程，以及术后的若干天。还可静脉输注癌细胞表达的特异标志物的人源化单克隆抗体。这样，通过补体介导细胞溶解作用或抗体依赖细胞介导细胞溶解作用，将循环中表达相应标志物的癌细胞清除。
, http://www.100md.com
一般来说，已从恶性肿瘤母体游离的单个癌细胞，犹如散兵游勇，比实体瘤中的癌细胞更容易被消灭。因此，应该抓住这一时机，采取有效的术中治疗措施，以收事半功倍之效。
恶性肿瘤切除后是施行主动性免疫治疗的良好时机，因为肿瘤的免疫抑制作用已基本消除，宿主的免疫应答能力也从手术应激状态下恢复。可以选择适合恶性肿瘤的相关抗原或抗原肽，以不同方式为术后患者进行主动免疫治疗，激发宿主以CD8加细胞毒性T细胞为主要效应细胞的特异性免疫反应，消灭散在的残余癌细胞。术后一旦出现恶性肿瘤复发、转移迹象，如恶性肿瘤标志物的血清浓度有上升趋势，可重复施行免疫治疗以增加免疫反应的强度。基于免疫的记忆性，特异的抗恶性肿瘤免疫反应能较快再次出现。
综上所述，笔者提出的手术前、术中、术后“一条龙”式生物治疗，可称之为“围手术生物治疗”。其主要着眼点在于解决恶性肿瘤治疗中最棘手的转移问题。为达到“除恶务尽”的目的，抗恶性肿瘤转移治疗必须从术前尽早开始，根据术前、术中和术后恶性肿瘤播散和复发的特点，采取针对性的防治措施。有的患者可能不愿接受术前生物治疗，指望尽早接受手术，惟恐恶性肿瘤长大甚至扩散。其实，即使恶性肿瘤有所增大，也不致影响恶性肿瘤的切除；何况术前生物治疗，正是要消灭血循中迁徙的癌细胞，消灭那些流经及滞留在肺脏的癌细胞，以及已形成的微转移灶。经验证明，恶性肿瘤患者接受首次治疗的疗效，在很大程度上决定以后的疾病进程。治疗不当，后患无穷。其疗效主要取决于治疗的彻底性。而要做到彻底，在患者接受首次治疗时，应根据对病情的预见性判断，实施超前的，即在临床指征出现之前预防性的治疗，以达到防微杜渐的目的。
随着医学技术的进步，检测血循癌细胞和微转移灶将成为临床常规检查项目，围手术生物治疗将建立在更确实的基础之上。, 百拇医药( 张友会)
笔者在本文中，将探讨在对大多数恶性肿瘤患者治疗中，如何与外科手术治疗有机地配合生物治疗。到目前为止，手术切除恶性肿瘤仍是首选的治疗方法。然而，手术切除恶性肿瘤仅是一种局部治疗，它不能清除已经播散到远处的癌细胞。即使早期患者，微小的恶性肿瘤亚临床转移也可能已经发生。因此，手术辅以整体治疗是非常必要的。化疗作为整体治疗，能辅助手术治疗的不足，即所谓的辅助化疗，已有成熟的经验。近年来，有专家又提出新辅助化疗的概念，并得到广泛重视。生物治疗也是一种整体性辅助治疗手段，适于清除为数不多的散在恶性肿瘤病灶。它应如何与手术切除原发癌相配合?
事实上，有相当数量的恶性肿瘤患者在初次确诊时，就已发生了远处转移，只是还没有出现临床表现。例如，肾癌患者在初诊时，尽管肺部影像学检查正常，而在术后1～2年内却常常出现肺转移。可见，其肺转移发生在原发瘤切除之前。用上皮细胞特异性单克隆抗体做免疫细胞化学染色，在多种类型早期癌症患者的骨髓里即可检出恶性肿癌细胞。骨髓转移主要是恶性肿瘤血源播散所致，这已为从外周血中能检测到癌细胞所证实。
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采用灵敏度高的RT-PCR技术，已有相当比例临床较早期的非小细胞肺癌、前列腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌患者，在手术切除原发癌之前，在外周血中就已能检测到癌细胞，其中一部分患者的不良预后与此相关。血源播散的癌细胞在流经肺脏时易在肺毛细血管滞留，成为形成肺转移灶的“种子”。对于这些尚无临床征象的微转移灶，或称亚临床转移，应尽早采取积极的治疗措施，以遏制其发展。及早的治疗还有助于防止恶性肿瘤二次转移，避免恶性肿瘤进一步扩散到脑、骨骼等其他组织。通常仅在切除原发恶性肿瘤之后再实施辅助治疗的做法并不可取，因为外科手术本身也有两面性。它既是消除或降低恶性肿瘤负荷的有效手段，但又有促进其转移的倾向。对这种促转移现象，国外学者早有报道，手术引起的癌细胞播散，显然有利于转移的形成。国外学者研究表明，恶性肿瘤血管生成抑制因子是恶性肿瘤浸润正常组织后，在巨噬细胞分泌的金属弹性蛋白酶作用下，形成的纤维蛋白溶酶原降解产物。切除恶性肿瘤后，血管生成抑制因子的来源大量减少，可促使转移灶的形成并加速其发展。因此，待到术后转移灶业已确立之时再开始治疗，便贻误了最佳的治疗时机。这提示了，手术前开始施行整体治疗的必要性。由于转移到骨髓的癌细胞多处于未进入周期的休眠状态，对化疗药物并不敏感，因此术前采用生物治疗可能是较适合的选择。
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具体的生物治疗包括两个方面：
一是，全身性治疗，消灭循环中的癌细胞和在身体其他部位“落户”的癌细胞。可静脉输注白细胞介素2、白细胞介素12或干扰素α，用以激活NK细胞和巨噬细胞。干扰素α还有降低癌细胞转移潜能的作用，而干扰素γ则相反。干扰素α和白细胞介素12均能抑制新生血管形成和抑制转移灶形成。
二是，区域性治疗，指的是治疗作用局限于某个区域或脏器，如消灭滞留在肺脏的癌细胞和微转移灶，可将超声雾化的白细胞介素2吸入肺脏，通过诱导肺泡巨噬细胞分泌一氧化氮抑制癌细胞肺转移。这种治疗没有明显的毒副作用，对人的初步试验也证明是安全的。
早已有报道，在外科手术过程中，可在患者外周血中找到癌细胞。近年来用RT-PCR技术确定，有的患者术前血中虽未找到癌细胞，术中却出现血中癌细胞数明显增多。术中癌细胞血循播散会明显加重，与手术操作不当以及组织损伤、出血、疼痛和情绪紧张等所致的应激性免疫抑制有密切关系。因此，除需不断改进手术操作，在不影响麻醉和支持手术所必须的各项措施这一大前提下，术中继续施行生物治疗看来是可取的。因此，可以考虑将术前的全身性和区域性治疗延续到手术的全过程，以及术后的若干天。还可静脉输注癌细胞表达的特异标志物的人源化单克隆抗体。这样，通过补体介导细胞溶解作用或抗体依赖细胞介导细胞溶解作用，将循环中表达相应标志物的癌细胞清除。
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一般来说，已从恶性肿瘤母体游离的单个癌细胞，犹如散兵游勇，比实体瘤中的癌细胞更容易被消灭。因此，应该抓住这一时机，采取有效的术中治疗措施，以收事半功倍之效。
恶性肿瘤切除后是施行主动性免疫治疗的良好时机，因为肿瘤的免疫抑制作用已基本消除，宿主的免疫应答能力也从手术应激状态下恢复。可以选择适合恶性肿瘤的相关抗原或抗原肽，以不同方式为术后患者进行主动免疫治疗，激发宿主以CD8加细胞毒性T细胞为主要效应细胞的特异性免疫反应，消灭散在的残余癌细胞。术后一旦出现恶性肿瘤复发、转移迹象，如恶性肿瘤标志物的血清浓度有上升趋势，可重复施行免疫治疗以增加免疫反应的强度。基于免疫的记忆性，特异的抗恶性肿瘤免疫反应能较快再次出现。
综上所述，笔者提出的手术前、术中、术后“一条龙”式生物治疗，可称之为“围手术生物治疗”。其主要着眼点在于解决恶性肿瘤治疗中最棘手的转移问题。为达到“除恶务尽”的目的，抗恶性肿瘤转移治疗必须从术前尽早开始，根据术前、术中和术后恶性肿瘤播散和复发的特点，采取针对性的防治措施。有的患者可能不愿接受术前生物治疗，指望尽早接受手术，惟恐恶性肿瘤长大甚至扩散。其实，即使恶性肿瘤有所增大，也不致影响恶性肿瘤的切除；何况术前生物治疗，正是要消灭血循中迁徙的癌细胞，消灭那些流经及滞留在肺脏的癌细胞，以及已形成的微转移灶。经验证明，恶性肿瘤患者接受首次治疗的疗效，在很大程度上决定以后的疾病进程。治疗不当，后患无穷。其疗效主要取决于治疗的彻底性。而要做到彻底，在患者接受首次治疗时，应根据对病情的预见性判断，实施超前的，即在临床指征出现之前预防性的治疗，以达到防微杜渐的目的。
随着医学技术的进步，检测血循癌细胞和微转移灶将成为临床常规检查项目，围手术生物治疗将建立在更确实的基础之上。, 百拇医药( 张友会)