乌司他丁抑制SIRS、MODS作用研究进展
1. 背景简介
1.1 多器官功能障碍综合征和全身性炎症反应综合征研究现状
由于实验医学和临床医学的发展，人们对许多疾病的本质有了更深入的了解。近年来，在急救医学和危重医学的研究和临床中，MODS(多器官功能障碍综合征) 和SIRS(全身性炎症反应综合征)两个概念的提出和研究进展1-2，对该领域的研究和临床起了极大的推动作用，由于其涉及许多临床危重症的基本过程，影响重大，是危重患者死亡的主要原因之一，现已成为全球医学中研究的热点。
目前普遍认为1-2：当机体受到各种严重感染、创伤(包括手术)、烧伤、休克、胰腺炎及再灌注损伤等感染与非感染等因素刺激产生时，损伤或打击过大，机体的炎症反应容易失控，从而形成失控的全身性炎症反应综合征(SIRS)，这种连锁性的反应，一旦触发，即使原发因素消除或减弱，反应仍可继续。最终可发展为低血压或多器官功能不全(MODS)，后者是导致死亡的主要原因。
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近年来对炎症、各种介质、感染、宿主抵抗力及其它可导致远隔器官损伤的因素的认识不断加深，普遍认为MODS与SIRS存在密切的联系，对MODS采用了诸如有效地控制感染、器官支持、加强营养支持、改善循环支持、抗炎及免疫治疗、早期抗凝治疗、皮质激素治疗、血管活性药物治疗等多种治疗手段，取得了较大进展2。但实践中仍有不少患者在创伤、疾病及手术后，因发生了MODS而死亡。Zimmerman JE3等1996年在总结了美国60多家ICU中心(重症监护中心)82-90年MODS的发病率和存活率后，发现这8年中并没有明显变化，但报告中强调了两个观点：更好的监护(器官支持)是有益的，治疗MOF和MODS的关键在于预防。
1.2 乌司他丁
乌司他丁是一种从人尿中分离纯化的蛋白酶抑制剂，是一种分子量67000D的糖蛋白。大量研究显示4：当人体受到感染、发热、肿瘤、妊娠、休克、手术、给予糖皮质激素等刺激时，人体尿液中UTI(尿胰蛋白酶抑制剂)活性升高。进一步研究发现，在人血浆内存在较高浓度的蛋白酶抑制剂，而在机体受到严重损伤时，其被消耗，浓度明显下降，但随机体的恢复，其浓度又回升。这表明UTI可能具有抵抗外来刺激，减少外界损伤因子对机体的损伤，维持人体内环境平衡的作用。
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随后的研究充分证实了这一点，大量药理药效学研究和临床研究表明：UTI具有抑制多种蛋白、糖和脂类的水解酶的活性；抑制炎症介质的过度释放；改善微循环和组织灌注等重要的药理作用，从而在机体受到外界损伤时起到保护作用。
乌司他丁上述药理作用符合SIRS、MODS的一些主要治疗原则：减少组织、细胞的损伤；改善循环、改善组织灌注；抗炎、抑制过度炎症反应。加上在急性胰腺炎和急性循环衰竭的良好的实验室和临床效果，尤其是在重大手术中对器官功能的保护作用，引起了实验和临床广泛的兴趣。针对乌司他丁对SIRS、MODS的抑制作用，国内外进行了大量的药理药效学研究和临床研究，现作一简要综述。
2. 乌司他丁抑制SIRS、MODS作用实验室和临床研究
SIRS是机体对感染、外伤、烧伤、胰腺炎、低灌注和缺血再灌注等多种损伤的常见反应，血浆中炎症介质浓度明显升高，血管内皮细胞、嗜中性粒细胞被血液中高浓度的炎症介质所活化，导致嗜中性粒细胞向全身远距离其他的重要脏器集结。通过嗜中性粒细胞产生弹性蛋白酶、氧自由基、炎症介质等引发器官功能损伤，向器官功能不全发展5。就各种损伤下，乌司他丁对各种炎症介质的影响，国内外进行了大量的研究，取得了积极的结果：
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2.1 急性胰腺炎
急性胰腺炎在发病早期是一个多种炎症因子及炎症介质(如TNF-α、血小板活化因子、氧自由基、磷脂酶A2、一氧化碳等)参与的SIRS反应，重症者可导致MODS，而启动全身性炎性反应与胰酶的大量释放和激活直接相关6。Okumura Y等7对小鼠急性胰腺炎诱导的肺损伤中多型核白细胞积累的研究显示：乌司他丁明显抑制了中性粒细胞在小鼠肺的积累。王春友等6采用逆行性胰管注射5%牛磺胆酸钠建立大鼠重症急性胰腺炎模型，观察到血清中肿瘤坏死因子(TNFα)、淀粉酶、氧自由基、一氧化氮含量明显增高。给予乌司他丁后，血清中肿瘤坏死因子、淀粉酶、氧自由基、一氧化氮明显下降，并显著降低重症急性胰腺炎实验动物的死亡率。对40例急性胰腺炎患者给予乌司他丁30万U/d治疗，也观察到对血清TNF-α水平升高的抑制作用，乌司他丁在临床上对重症胰腺炎的治疗也证实了对器官功能的保护效果7。
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2.2 脓毒症
脓毒症一直被视为MODS的主要危险因素。Tani T等8用大肠杆菌诱导孟加拉狗产生脓毒性休克动物模型，乌司他丁治疗组一周存活率为84%，而对照组仅为16%，呈显著性差异。Okano S9等观察到乌司他丁(25,000U/Kg，iv)对内毒素诱导的休克犬的血液动力学、花生四烯酸级联代谢产物与肺表面活性有改善趋势。Aibiki M等10利用从人体分离的白细胞进行体外试验，证实乌司他丁能明显减少内毒素刺激的血栓素B2的产生。Htwe T 等11在盲肠结扎和穿刺(CLP)诱导的G—败血症小鼠中，观察到脂质过氧化反应减弱，脂质过氧化的主要产物过氧化氢磷脂酰胆碱(PCOOH)浓度明显降低(P<0.001)。Aosasa S等12观察到用乌司他丁能抑制内毒素活化的单核细胞TNFα的产生，TNFα是炎症反应中一种重要的细胞因子，目前普遍认为该因子是整个炎症瀑布式反应中重要的启动因子之一。
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Kawai S等13-14的试验证实了乌司他丁在实验室和临床上对脓毒症诱导的急性呼吸窘迫综合症(ARDS)的有效性，12例ARDS患者中10例治疗效果满意，优于甲基强的松龙。Sakamoto K等15也报道了一例用乌司他丁成功治疗金黄色葡萄球菌感染引起的败血症导致的ARDS的个案。Ogawa K.等16—18报道了用乌司他丁配合抗真菌剂治疗慢性肺曲霉病的临床疗效，认为对有严重咳血和咯血临床症状的病人有益。铃木等19在短时间内对感染性休克患者给予大量的MR-20，对于肺泡-动脉血氧分压差(A-aDO2)的扩大，显示出有益的影响。改善临床病例休克评分的效果。张泓等，55观察到乌司他丁对感染性休克患者TNF、MDA、NO及β-葡萄糖醛酸酶的有明显的抑制作用。
2.3 低灌注
Ohnishi H等20在试验性休克动物中，静脉给予乌司他丁5万/kg 防止了犬出血性休克中全身血液循环的恶化，对多发性创伤休克小鼠明显抑制了血清β葡萄糖苷酶和胰蛋白酶活性的增加和肝ATP的减少，对血清尿酸水平的升高有一定抑制。Notoya A等22观察到乌司他丁能改善兔大出血和过量输液治疗下微循环状况。
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林晃纪等21选取在全身麻醉状态下接受手术，术中出血量超过1000ml、出血速度快，导致血压下降的手术患者24名，乌司他丁用量为每次20万单位，除3名患者使用乌司他丁2次，其余给药1次。观察到给药后不久，血压即恢复正常并维持稳定。排尿量也令人满意，认为乌司他丁改善了组织的灌注。
Tani T23等对有产生急性循环障碍危险的消化系统肿瘤病人，围手术期使用乌司他丁，病人IL-8、PMNE/WBC、ADH、尿NAG、BUN的升高被明显抑制，AT-Ⅱ和ET-1，有被抑制的倾向，显示对微循环的改善和对手术后过度反应的抑制。在国内外进行的一些关于重大手术中器官功能的保护的研究也证实了乌司他丁对改善微循环、改善组织灌注的作用。
参考文献
1. Bone RC,et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992;101:1644-1655
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2. 林洪远，盛志勇.全身炎症反应和MODS认识的变化及现状.中国危重病急救医学，2001，18(11)：643-646
3. Zimmerman JE et al, A comparison of risks and outcomes for patients with organ system failure: 1982-1990 Crit Care Med 1996 Oct;24(10):1633-41
4. 大西冶夫等.蛋白分解酵素阻害Urinastatin(Miraclid®)の藥理作用.应用藥理(日)，1986，31(3)：663—75
5. Nobuya Murakami et al,Ulinastatin(UTI),Novel Clinical application and recent results obtained from the UTI-knockout mouse，組織培養工学(日)，2001，27(9)：22-28
, http://www.100md.com
6. 秦仁义，王春友，邹声泉。乌司他丁治疗急性胰腺炎的实验及临床研究。中国普通外科杂志，2001；10(4)：292
7. 上海乌司他丁临床试验协作组.国产乌司他丁治疗急性胰腺炎的多中心临床研究.中华消化杂志,2001,21(5):293-296
8. Tani T et al，Treatment of septic shock with a protease inhibitor in a canine model: a prospective, randomized, controlled trial，Crit Care Med 1993 Jun;21(6):925-30
9. Okano S et al，Effects of ulinastatin on endotoxin shock in dogs，麻醉(日) 1992 Mar;41(3):413-20
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10. Aibiki M, Cook JA. Ulinastatin, a human trypsin inhibitor, inhibits endotoxin-induced thromboxane B2 production in human monocytes，Crit Care Med 1997 Mar；25(3)：430-4
11. Htwe T et al，Effects of urinastatin and free radical scavengers on hepatic lipid peroxidation in endotoxemia. J Surg Res 1996 Feb 15;61(1):206-14
12. Aosasa S et al，Mechanism of the inhibitory effect of protease inhibitor on tumor necrosis factor alpha production of monocytes，Shock 2001 Feb;15(2):101-5
, 百拇医药
13. Kawai S，Sepsis and ARDS，日本胸部疾患学会杂志 1991 Feb;29(2):153-8
14. Kawai S et al，Usefulness of a protease inhibitor (urinastatin) in ARDS with infectious diseases，日本胸部疾患学会杂志 1990 Jun;28(6):843-51
15. Sakamoto K et al A cured case of adult respiratory distress syndrome caused by septicemia of Staphylococcus aureus，日本胸部疾患学会杂志 1989 Dec：27(12)：1551-5
16. Ogawa K. Treatment of chronic pulmonary aspergillosis (fungus ball type, mural thickness type)，结核(日) 1997 Feb;72(2):119-24
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17. Taira M et al，A case of chronic necrotizing pulmonary aspergillosis successfully treated with combination therapy of antifungal drugs and ulinastatin，日本胸部疾患学会杂志 1997 Sep;35(9):991-5
18. Sugimura S，Two cases of invasive pulmonary aspergillosis in non-immunocompromised hosts，日本胸部疾患学会杂志 1994 Oct;32(10):1032-7
19. 铃木 宏昌等，乌司他丁(MR-20)对感染性休克的疗效—特别是对呼吸、循环状况的影响，《急救医学》(日)，1985；9(3)：357-361
20. Ohnishi H，et al Protective effects of urinary trypsin inhibitor in experimental shock，Jpn J Pharmacol 1985 Oct;39(2):137-44
, 百拇医药
21. 林晃纪等，乌司他丁对失血所致低血压患者的临床作用研究，《急救医学》(日)1988，12(2)；187～192
22. Notoya A，Effect of ulinastatin on microcirculation under excessive hemorrhage and fluid therapy，麻醉(日) 1991 Sep;40(9):1387-93
23. Tani T et al.Effects of a urinary trypsin inhibitor on acute circulatory insufficiency after surgical operation. Am J Surg 1998 Feb;175(2):142-5
55. 张泓等，乌司他丁对感染性休克患者TNF、MDA、NO及β-葡萄糖醛酸酶的影响，中华实验外科杂志，2001，18(增刊), 百拇医药
1.1 多器官功能障碍综合征和全身性炎症反应综合征研究现状
由于实验医学和临床医学的发展，人们对许多疾病的本质有了更深入的了解。近年来，在急救医学和危重医学的研究和临床中，MODS(多器官功能障碍综合征) 和SIRS(全身性炎症反应综合征)两个概念的提出和研究进展1-2，对该领域的研究和临床起了极大的推动作用，由于其涉及许多临床危重症的基本过程，影响重大，是危重患者死亡的主要原因之一，现已成为全球医学中研究的热点。
目前普遍认为1-2：当机体受到各种严重感染、创伤(包括手术)、烧伤、休克、胰腺炎及再灌注损伤等感染与非感染等因素刺激产生时，损伤或打击过大，机体的炎症反应容易失控，从而形成失控的全身性炎症反应综合征(SIRS)，这种连锁性的反应，一旦触发，即使原发因素消除或减弱，反应仍可继续。最终可发展为低血压或多器官功能不全(MODS)，后者是导致死亡的主要原因。
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近年来对炎症、各种介质、感染、宿主抵抗力及其它可导致远隔器官损伤的因素的认识不断加深，普遍认为MODS与SIRS存在密切的联系，对MODS采用了诸如有效地控制感染、器官支持、加强营养支持、改善循环支持、抗炎及免疫治疗、早期抗凝治疗、皮质激素治疗、血管活性药物治疗等多种治疗手段，取得了较大进展2。但实践中仍有不少患者在创伤、疾病及手术后，因发生了MODS而死亡。Zimmerman JE3等1996年在总结了美国60多家ICU中心(重症监护中心)82-90年MODS的发病率和存活率后，发现这8年中并没有明显变化，但报告中强调了两个观点：更好的监护(器官支持)是有益的，治疗MOF和MODS的关键在于预防。
1.2 乌司他丁
乌司他丁是一种从人尿中分离纯化的蛋白酶抑制剂，是一种分子量67000D的糖蛋白。大量研究显示4：当人体受到感染、发热、肿瘤、妊娠、休克、手术、给予糖皮质激素等刺激时，人体尿液中UTI(尿胰蛋白酶抑制剂)活性升高。进一步研究发现，在人血浆内存在较高浓度的蛋白酶抑制剂，而在机体受到严重损伤时，其被消耗，浓度明显下降，但随机体的恢复，其浓度又回升。这表明UTI可能具有抵抗外来刺激，减少外界损伤因子对机体的损伤，维持人体内环境平衡的作用。
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随后的研究充分证实了这一点，大量药理药效学研究和临床研究表明：UTI具有抑制多种蛋白、糖和脂类的水解酶的活性；抑制炎症介质的过度释放；改善微循环和组织灌注等重要的药理作用，从而在机体受到外界损伤时起到保护作用。
乌司他丁上述药理作用符合SIRS、MODS的一些主要治疗原则：减少组织、细胞的损伤；改善循环、改善组织灌注；抗炎、抑制过度炎症反应。加上在急性胰腺炎和急性循环衰竭的良好的实验室和临床效果，尤其是在重大手术中对器官功能的保护作用，引起了实验和临床广泛的兴趣。针对乌司他丁对SIRS、MODS的抑制作用，国内外进行了大量的药理药效学研究和临床研究，现作一简要综述。
2. 乌司他丁抑制SIRS、MODS作用实验室和临床研究
SIRS是机体对感染、外伤、烧伤、胰腺炎、低灌注和缺血再灌注等多种损伤的常见反应，血浆中炎症介质浓度明显升高，血管内皮细胞、嗜中性粒细胞被血液中高浓度的炎症介质所活化，导致嗜中性粒细胞向全身远距离其他的重要脏器集结。通过嗜中性粒细胞产生弹性蛋白酶、氧自由基、炎症介质等引发器官功能损伤，向器官功能不全发展5。就各种损伤下，乌司他丁对各种炎症介质的影响，国内外进行了大量的研究，取得了积极的结果：
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2.1 急性胰腺炎
急性胰腺炎在发病早期是一个多种炎症因子及炎症介质(如TNF-α、血小板活化因子、氧自由基、磷脂酶A2、一氧化碳等)参与的SIRS反应，重症者可导致MODS，而启动全身性炎性反应与胰酶的大量释放和激活直接相关6。Okumura Y等7对小鼠急性胰腺炎诱导的肺损伤中多型核白细胞积累的研究显示：乌司他丁明显抑制了中性粒细胞在小鼠肺的积累。王春友等6采用逆行性胰管注射5%牛磺胆酸钠建立大鼠重症急性胰腺炎模型，观察到血清中肿瘤坏死因子(TNFα)、淀粉酶、氧自由基、一氧化氮含量明显增高。给予乌司他丁后，血清中肿瘤坏死因子、淀粉酶、氧自由基、一氧化氮明显下降，并显著降低重症急性胰腺炎实验动物的死亡率。对40例急性胰腺炎患者给予乌司他丁30万U/d治疗，也观察到对血清TNF-α水平升高的抑制作用，乌司他丁在临床上对重症胰腺炎的治疗也证实了对器官功能的保护效果7。
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2.2 脓毒症
脓毒症一直被视为MODS的主要危险因素。Tani T等8用大肠杆菌诱导孟加拉狗产生脓毒性休克动物模型，乌司他丁治疗组一周存活率为84%，而对照组仅为16%，呈显著性差异。Okano S9等观察到乌司他丁(25,000U/Kg，iv)对内毒素诱导的休克犬的血液动力学、花生四烯酸级联代谢产物与肺表面活性有改善趋势。Aibiki M等10利用从人体分离的白细胞进行体外试验，证实乌司他丁能明显减少内毒素刺激的血栓素B2的产生。Htwe T 等11在盲肠结扎和穿刺(CLP)诱导的G—败血症小鼠中，观察到脂质过氧化反应减弱，脂质过氧化的主要产物过氧化氢磷脂酰胆碱(PCOOH)浓度明显降低(P<0.001)。Aosasa S等12观察到用乌司他丁能抑制内毒素活化的单核细胞TNFα的产生，TNFα是炎症反应中一种重要的细胞因子，目前普遍认为该因子是整个炎症瀑布式反应中重要的启动因子之一。
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Kawai S等13-14的试验证实了乌司他丁在实验室和临床上对脓毒症诱导的急性呼吸窘迫综合症(ARDS)的有效性，12例ARDS患者中10例治疗效果满意，优于甲基强的松龙。Sakamoto K等15也报道了一例用乌司他丁成功治疗金黄色葡萄球菌感染引起的败血症导致的ARDS的个案。Ogawa K.等16—18报道了用乌司他丁配合抗真菌剂治疗慢性肺曲霉病的临床疗效，认为对有严重咳血和咯血临床症状的病人有益。铃木等19在短时间内对感染性休克患者给予大量的MR-20，对于肺泡-动脉血氧分压差(A-aDO2)的扩大，显示出有益的影响。改善临床病例休克评分的效果。张泓等，55观察到乌司他丁对感染性休克患者TNF、MDA、NO及β-葡萄糖醛酸酶的有明显的抑制作用。
2.3 低灌注
Ohnishi H等20在试验性休克动物中，静脉给予乌司他丁5万/kg 防止了犬出血性休克中全身血液循环的恶化，对多发性创伤休克小鼠明显抑制了血清β葡萄糖苷酶和胰蛋白酶活性的增加和肝ATP的减少，对血清尿酸水平的升高有一定抑制。Notoya A等22观察到乌司他丁能改善兔大出血和过量输液治疗下微循环状况。
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林晃纪等21选取在全身麻醉状态下接受手术，术中出血量超过1000ml、出血速度快，导致血压下降的手术患者24名，乌司他丁用量为每次20万单位，除3名患者使用乌司他丁2次，其余给药1次。观察到给药后不久，血压即恢复正常并维持稳定。排尿量也令人满意，认为乌司他丁改善了组织的灌注。
Tani T23等对有产生急性循环障碍危险的消化系统肿瘤病人，围手术期使用乌司他丁，病人IL-8、PMNE/WBC、ADH、尿NAG、BUN的升高被明显抑制，AT-Ⅱ和ET-1，有被抑制的倾向，显示对微循环的改善和对手术后过度反应的抑制。在国内外进行的一些关于重大手术中器官功能的保护的研究也证实了乌司他丁对改善微循环、改善组织灌注的作用。
参考文献
1. Bone RC,et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992;101:1644-1655
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