Swog 9504研究显示放化疗后多西紫杉醇(泰索帝)巩固化疗 提高局部晚期Nsclc患者生存率
近日，一项刊登在 J Clin Oncol(2003，21：2004)上的重要研究提示，局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者标准放化疗后接受抗肿瘤药多西紫杉醇(泰索帝)巩固化疗，3年生存率可接近40%。该研究是在美国加利福尼亚大学David R. Gandara教授牵头下由美国西南肿瘤组(SWOG)完成，是目前为止在晚期NSCLC患者中生存率最长的报告。
David R. Gandara
加利福尼亚大学Davis医学院医学教授，现任Davis癌症中心临床研究主任，西南肿瘤组(SWOG)肺癌委员会主席，NCI下属肺脏科学委员会主席，国立癌症研究所(NCI)临床肿瘤研究审查委员会和肺部生化标志物委员会成员。已发表学术论文200多篇。目前担任许多肺癌研究课题、药物临床研究和西南肿瘤组研究的主要负责人。
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目前许多随机临床研究和荟萃分析证实，与单纯放疗相比，应用以顺铂为基础的化疗联合放疗可改善手术不可切除的III期NSCLC患者的生存率。放化疗联合的依据是，化疗具有细胞毒作用，可清除远处微转移；此外还具有放疗增敏作用(见图1)，可以提高局部控制，化疗可同时具有上述两个作用。通常，在胸部放疗前应用以铂类为基础化疗的序贯治疗，通过清除远处转移可提高疗效。一项Ⅲ期研究显示，应用小剂量顺铂的同步放化疗通过降低局部复发而改善生存，但对于远处复发无影响。
图1
泰索帝放疗增敏作用机制
鉴于这些结果，将放疗增敏药物与清除微转移的剂量水平化疗药物相结合的放化疗策略将可能被证实是最有效的。由于远处转移是治疗失败的主要原因，所以需要应用更为有效的化疗或其它全身抗肿瘤药物以进一步提高疗效与生存水平。幸运的是，许多全新的化疗药物不但具有治疗NSCLC较高的疗效，而且具有放疗增敏作用，这是将这些药物与综合治疗相结合的临床试验设计的基础。
, 百拇医药
基于这些临床前数据，一系列的临床试验已经被启动以评估这些新的化疗药物联合放疗治疗III期NSCLC的疗效。在这些试验设计中所考虑的临床因素包括 ①新药物的剂量(小剂量放疗增敏作用或大剂量细胞毒作用)，② 新药方案(每天、每周 或更长)，③与放疗联合的顺序，序贯、同步、诱导化疗后同步放化疗或同步放化疗后巩固化疗。
SWOG
9540:研究设计和合理性
泰索帝是从欧洲紫杉树针叶中提取的无活性前体经化学合成的新一代紫杉类化疗药物，它通过“冻结”微管的组成部分——细胞内骨架，而抑制细胞分裂，导致细胞亡。2002年11月底，美国FDA批准泰索帝联合顺铂作为晚期NSCLC肺癌的一线药物。2003年1月，欧盟也正式批准泰索帝联合顺铂一线治疗晚期NSCLC。研究表明，同接受长春瑞滨/顺铂方案的患者相比，泰索帝/顺铂方案在明显延长晚期患者长期生存的同时，还可显著改善患者的生活质量和临床效益体重下降、疼痛评分和体能状态评分。
, 百拇医药
鉴于泰索帝分子作用机制和作为一线、二线药物治疗转移性NSCLC的疗效，目前许多学者已将其结合入放化疗方案中。泰索帝不但在同步放化疗中(小剂量每周给药)被评估治疗局部晚期NSCLC的疗效，而且在最近完成的SWOG 9504研究中，研究者也评估了在依托泊苷/顺铂同步放化疗后应用泰索帝全剂量巩固化疗的疗效。并将该结果与先前的研究(SWOG 9019)进行比较。
SWOG 9504研究共纳入83例病理IIIB期NSCLC患者，患者首先接受顺铂(50
mg/m2第1、8、29和36天)加依托泊苷(50
mg/m2第1～5天和第29～33天)化疗，同时接受放疗(总放疗剂量为61 Gy)。依托泊苷/顺铂同步放化疗后4～6周，接受3个周期泰索帝巩固化疗，第1周期泰索帝剂量为75
mg/m2，3周为1周期，在第2和第3周期剂量递增至100
, 百拇医药
mg/m2(见图2)。该研究的合理性在于，保留了依托泊苷/顺铂同步放化疗的治疗核心，但是用泰索帝巩固化疗替代了继续依托泊苷/顺铂治疗，因此在临床耐药性出现前就给予了泰索帝治疗。
图2
SWOG9504研究设计
结果
83例患者分期如下：31例(37%)，T4N0/1；22例(27%)T4N2；30例(36%)T1-3N3。74例患者完成同步放化疗，其中65例患者接受了泰索帝巩固治疗。影像学评估CT检查显示(见表1)，完全缓解率和部分缓解率分别为7%和60%，总缓解率为67%(95%CI为56%～77%)。
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表1
S9504影像学缓解情况
病例数(83例)
%
影像学缓解
完全缓解(CR)
6
7
部分缓解(PR)
50
59
疾病稳定(SD)
19
, http://www.100md.com
23
疾病进展(PD)
8
10
总缓解率(ORR)
56
67
中位随访时间为32个月，疾病中位进展时间为16个月，中位生存时间为26个月，1年、2年、3年生存率分别为76%、54%和37%(见图3)。在SWOG 9019研究中 一组相似的患者接受了相同的放化疗方案治疗，但是在同步放化疗后继续用依托泊苷/顺铂做巩固治疗(2个周期)而不是用泰索帝化疗(3个周期)。两项研究中患者生存情况有明显差异。(见表2)
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图3
S9504研究生存曲线
表2
SWOG 9504与SWOG9019生存率比较
研究
病例数
中位生存
时间(月)
2年生存率
(%)
3年生存率
(%)
, 百拇医药 S9019(PE/RT→PE)
50
15(10～22)
34(21～47)
17(7～27)
S9504(PE/RT→泰索帝)
83
26(18～35)
54(43～65)
37(22～52)
注：PE:依托泊苷+顺铂；RT：放疗
患者对同步放化疗能较好耐受(见表3)，3/4级放射性食管炎发生率相对较低，2例患者可能死于放射性肺炎。中性粒细胞减少是泰索帝巩固治疗期间最常见的不良反应。最常见的远处转移灶是脑，有8例患者仅仅出现了脑部转移。
, 百拇医药
表3. SWOG 9504与SWOG 9019 不良反应比较
SWOG
9504(83例)
SWOG
9019(50例)
毒性
3级
4级
3级
4级
中性粒细胞减少
17(20%)
, 百拇医药
45(54%)
13(26%)
16(32%)
血小板减小
6(7%)
0
3(6%)
3(6%)
放射性食管炎
10(12%)
4(5%)
6(12%)
4(8%)
, http://www.100md.com
放射性肺炎
4(5%)
0
0
0
感染
15(18%)
1(1%)
8(16%)
1(2%)
S9504试验虽然不是随机对照研究，但该研究在IIIB期NSCLC患者中得出的生存结果相当鼓舞人心，S9504方案和泰索帝巩固化疗值得进一步研究。
目前，一个包括SWOG、中北部癌症治疗组(NCCTG)和加拿大国立癌症研究所(NCIC)的intergroup试验S0023正在进行中，目的是评估应用依托泊苷/顺铂同步放化疗及泰索帝巩固化疗的S9504方案进行最大细胞杀伤后，应用全新表皮生长因子(EGFR)抑制剂ZD1839维持治疗是否可延长患者生存时间。这个研究也结合了生物学相关研究，这些研究旨在确定，在通过分子学定义的患者亚群中，谁将更可能从泰索帝巩固化疗中获益。通过这些设计严格的临床研究，在III期NSCLC综合治疗中，这些新化疗药物或全新的靶向治疗药物所扮演的角色将最终被确立。, http://www.100md.com(小文)
David R. Gandara加利福尼亚大学Davis医学院医学教授，现任Davis癌症中心临床研究主任，西南肿瘤组(SWOG)肺癌委员会主席，NCI下属肺脏科学委员会主席，国立癌症研究所(NCI)临床肿瘤研究审查委员会和肺部生化标志物委员会成员。已发表学术论文200多篇。目前担任许多肺癌研究课题、药物临床研究和西南肿瘤组研究的主要负责人。
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目前许多随机临床研究和荟萃分析证实，与单纯放疗相比，应用以顺铂为基础的化疗联合放疗可改善手术不可切除的III期NSCLC患者的生存率。放化疗联合的依据是，化疗具有细胞毒作用，可清除远处微转移；此外还具有放疗增敏作用(见图1)，可以提高局部控制，化疗可同时具有上述两个作用。通常，在胸部放疗前应用以铂类为基础化疗的序贯治疗，通过清除远处转移可提高疗效。一项Ⅲ期研究显示，应用小剂量顺铂的同步放化疗通过降低局部复发而改善生存，但对于远处复发无影响。
图1
泰索帝放疗增敏作用机制
鉴于这些结果，将放疗增敏药物与清除微转移的剂量水平化疗药物相结合的放化疗策略将可能被证实是最有效的。由于远处转移是治疗失败的主要原因，所以需要应用更为有效的化疗或其它全身抗肿瘤药物以进一步提高疗效与生存水平。幸运的是，许多全新的化疗药物不但具有治疗NSCLC较高的疗效，而且具有放疗增敏作用，这是将这些药物与综合治疗相结合的临床试验设计的基础。
, 百拇医药
基于这些临床前数据，一系列的临床试验已经被启动以评估这些新的化疗药物联合放疗治疗III期NSCLC的疗效。在这些试验设计中所考虑的临床因素包括 ①新药物的剂量(小剂量放疗增敏作用或大剂量细胞毒作用)，② 新药方案(每天、每周 或更长)，③与放疗联合的顺序，序贯、同步、诱导化疗后同步放化疗或同步放化疗后巩固化疗。
SWOG
9540:研究设计和合理性
泰索帝是从欧洲紫杉树针叶中提取的无活性前体经化学合成的新一代紫杉类化疗药物，它通过“冻结”微管的组成部分——细胞内骨架，而抑制细胞分裂，导致细胞亡。2002年11月底，美国FDA批准泰索帝联合顺铂作为晚期NSCLC肺癌的一线药物。2003年1月，欧盟也正式批准泰索帝联合顺铂一线治疗晚期NSCLC。研究表明，同接受长春瑞滨/顺铂方案的患者相比，泰索帝/顺铂方案在明显延长晚期患者长期生存的同时，还可显著改善患者的生活质量和临床效益体重下降、疼痛评分和体能状态评分。
, 百拇医药
鉴于泰索帝分子作用机制和作为一线、二线药物治疗转移性NSCLC的疗效，目前许多学者已将其结合入放化疗方案中。泰索帝不但在同步放化疗中(小剂量每周给药)被评估治疗局部晚期NSCLC的疗效，而且在最近完成的SWOG 9504研究中，研究者也评估了在依托泊苷/顺铂同步放化疗后应用泰索帝全剂量巩固化疗的疗效。并将该结果与先前的研究(SWOG 9019)进行比较。
SWOG 9504研究共纳入83例病理IIIB期NSCLC患者，患者首先接受顺铂(50
mg/m2第1、8、29和36天)加依托泊苷(50
mg/m2第1～5天和第29～33天)化疗，同时接受放疗(总放疗剂量为61 Gy)。依托泊苷/顺铂同步放化疗后4～6周，接受3个周期泰索帝巩固化疗，第1周期泰索帝剂量为75
mg/m2，3周为1周期，在第2和第3周期剂量递增至100
, 百拇医药
mg/m2(见图2)。该研究的合理性在于，保留了依托泊苷/顺铂同步放化疗的治疗核心，但是用泰索帝巩固化疗替代了继续依托泊苷/顺铂治疗，因此在临床耐药性出现前就给予了泰索帝治疗。
图2
SWOG9504研究设计
结果
83例患者分期如下：31例(37%)，T4N0/1；22例(27%)T4N2；30例(36%)T1-3N3。74例患者完成同步放化疗，其中65例患者接受了泰索帝巩固治疗。影像学评估CT检查显示(见表1)，完全缓解率和部分缓解率分别为7%和60%，总缓解率为67%(95%CI为56%～77%)。
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表1
S9504影像学缓解情况
病例数(83例)
%
影像学缓解
完全缓解(CR)
6
7
部分缓解(PR)
50
59
疾病稳定(SD)
19
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23
疾病进展(PD)
8
10
总缓解率(ORR)
56
67
中位随访时间为32个月，疾病中位进展时间为16个月，中位生存时间为26个月，1年、2年、3年生存率分别为76%、54%和37%(见图3)。在SWOG 9019研究中 一组相似的患者接受了相同的放化疗方案治疗，但是在同步放化疗后继续用依托泊苷/顺铂做巩固治疗(2个周期)而不是用泰索帝化疗(3个周期)。两项研究中患者生存情况有明显差异。(见表2)
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图3
S9504研究生存曲线
表2
SWOG 9504与SWOG9019生存率比较
研究
病例数
中位生存
时间(月)
2年生存率
(%)
3年生存率
(%)
, 百拇医药 S9019(PE/RT→PE)
50
15(10～22)
34(21～47)
17(7～27)
S9504(PE/RT→泰索帝)
83
26(18～35)
54(43～65)
37(22～52)
注：PE:依托泊苷+顺铂；RT：放疗
患者对同步放化疗能较好耐受(见表3)，3/4级放射性食管炎发生率相对较低，2例患者可能死于放射性肺炎。中性粒细胞减少是泰索帝巩固治疗期间最常见的不良反应。最常见的远处转移灶是脑，有8例患者仅仅出现了脑部转移。
, 百拇医药
表3. SWOG 9504与SWOG 9019 不良反应比较
SWOG
9504(83例)
SWOG
9019(50例)
毒性
3级
4级
3级
4级
中性粒细胞减少
17(20%)
, 百拇医药
45(54%)
13(26%)
16(32%)
血小板减小
6(7%)
0
3(6%)
3(6%)
放射性食管炎
10(12%)
4(5%)
6(12%)
4(8%)
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放射性肺炎
4(5%)
0
0
0
感染
15(18%)
1(1%)
8(16%)
1(2%)
S9504试验虽然不是随机对照研究，但该研究在IIIB期NSCLC患者中得出的生存结果相当鼓舞人心，S9504方案和泰索帝巩固化疗值得进一步研究。
目前，一个包括SWOG、中北部癌症治疗组(NCCTG)和加拿大国立癌症研究所(NCIC)的intergroup试验S0023正在进行中，目的是评估应用依托泊苷/顺铂同步放化疗及泰索帝巩固化疗的S9504方案进行最大细胞杀伤后，应用全新表皮生长因子(EGFR)抑制剂ZD1839维持治疗是否可延长患者生存时间。这个研究也结合了生物学相关研究，这些研究旨在确定，在通过分子学定义的患者亚群中，谁将更可能从泰索帝巩固化疗中获益。通过这些设计严格的临床研究，在III期NSCLC综合治疗中，这些新化疗药物或全新的靶向治疗药物所扮演的角色将最终被确立。, http://www.100md.com(小文)