伊曲康唑的剂型及其药理作用
摘要
伊曲康唑是三唑类抗真菌药，由于其主要代谢产物羟基伊曲康唑的重要抗真菌活性，而使其具有广谱抗菌活性和良好的耐受性。
伊曲康唑胶囊具有吸收和血浆浓度的不稳定性和在感染局部的蓄积性，可用于治疗无须持续高血药浓度的浅表真菌感染，但却限制了它在需要持续高血药浓度的较严重系统性真菌感染中的应用。而且由于有些系统性真菌感染患者的基础疾病和医疗干预的影响，使其对伊曲康唑胶囊的吸收度有所下降。而伊曲康唑口服液和静脉注射液，是亲脂性伊曲康唑和氢化丙基-β-环糊精化合物 以糖分子取代了环而形成外部亲水内部疏水的圆柱结构，这种疏水空腔克服了脂类化合物溶解度低的缺点(图1)，使其吸收率和生物利用率得到明显提高，疗效增强，使之成为大范围人群系统性真菌感染治疗的理想药物，尤其适用于高危患者，如儿童或重症监护患者。
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图1
环糊精的分子结构
伊曲康唑的药理学特性
图2. 伊曲康唑的活性机制：真菌麦角固醇在真菌中的生物合成图示强调伊曲康唑抑菌的步骤。P450即指细胞色素P450。
伊曲康唑的广谱抗菌活性与给药方式无关，它是通过抑制真菌细胞膜的必需成分——麦角固醇的合成而抑制真菌生长的(图2)。正常情况下麦角固醇的前体羊毛甾醇在真菌细胞色素 P450 CYP催化下，进行14α-去甲基代谢。伊曲康唑在基底结合部和真菌 CYP交互作用，阻断其去甲基作用，使羊毛甾醇、14α-甲基甾醇蓄积在细胞膜上。麦角固醇合成受损导致真菌细胞膜的通透性改变，致使其细胞膜上酶的活性和壳多糖合成受阻。
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分布：伊曲康唑是脂类物质，具有亲脂性，与血细胞和血浆蛋白(主要是白蛋白)结合率很高仅有0.2%为游离型，在绝大部分体液(包括脑脊液和泪液)中的浓度很低，而在组织内的浓度相当可观 占用明显的容积分布 大约11 L/kg， 因此其蛋白结合浓度或组织结合浓度比游离药物浓度对临床更有意义。伊曲康唑可在肾、肝、骨骼、胃、脾和肌肉等组织内大量浓缩蓄积，尤其是在易发生真菌感染的组织内(如皮肤、指甲、肺和女性的阴道)容易蓄积，其广泛的蛋白结合率保证了感染部位的浓度高于相应的血浆浓度，并可持续数天。一旦组织和血浆之间伊曲康唑浓度达到平衡，便按照通常的半衰期t1/2从组织中排除，因此采用短期小剂量伊曲康唑治疗急性阴道念珠菌病非常有效。
伊曲康唑在皮肤内的药代动力学比较独特，其主要通过皮脂输送导致其皮肤内浓度高于血浆内5～10倍，因此适于对皮肤真菌感染的治疗，尤其是指(趾)甲的感染。治疗开始不久就可在甲片和甲床远端检测到伊曲康唑，并且其保留在甲中不循环回血直至因指甲自然生长而使其浓度降低，故无须持续给药。
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排除：伊曲康唑主要在肝脏代谢，通过不同途径产生30多种代谢产物。主要代谢产物羟基-伊曲康唑的血浆浓度比原化合物更高。由于其不经肾脏代谢 故肾衰患者无须减少伊曲康唑的剂量和在肾透析后增加剂量。
伊曲康唑排除为双池 单次服药后t1/2大约是20～24小时，达稳态后增至30小时此时其排泄已达饱和。伊曲康唑的绝大部分代谢产物通过胆汁和尿排除，但尿中未检测到其原形，在粪便中仅检测到3%～18%的原形。
药物相互作用：作为真菌 CYP3A同工酶的有效抑制剂 伊曲康唑也抑制人类的CYP3A，即使亲和力低很多，但它仍可能改变许多通过该途径代谢药物的药代动力学。例如 给予移植患者伊曲康唑后，会使其常用的环孢菌素血浆浓度上升，故使用较小剂量药物可获得较大剂量的治疗效果，并取得良好的经济效益。最近已有报道：吡咯抗真菌药和用于HIV治疗的蛋白水解酶抑制剂之间有潜在的重要相互作用，使用时必须降低两药的剂量。
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伊曲康唑胶囊及适应症
吸收：人体吸收伊曲康唑有赖于限速酶和溶解度，其对胶囊剂的吸收率完全能满足抗浅表真菌感染的需要，但空腹服用的吸收率和临床疗效降低，而饭后迅速服用可提高溶解度，若同酸性饮料例如可乐软饮料一起服用，可提高生物利用度，获得理想的全身效果。
对浅表真菌感染的冲击疗法：伊曲康唑优先与角质层组织结合例如指甲、头发和皮肤 ，可成功治疗浅表真菌感染，并且无须持续给药。对趾甲真菌病，采用伊曲康唑胶囊400 mg/d，1周/月冲击疗法，治疗3个月后，临床治愈率达84%，患者耐受性和依从性好，费用降低。
伊曲康唑口服液及适应症
吸收率和生物利用度：伊曲康唑与环糊精化合的口服液比胶囊生物利用度高。健康志愿者分别服用伊曲康唑胶囊200 mg和伊曲康唑口服液200 mg，0～96小时的血浆药物浓度-时间曲线下面积AUC显示 口服液生物利用度比胶囊高37%，但最大血浆浓度 Cmax、达Cmax的时间(tmax)及t1/2均相似。
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空腹服用伊曲康唑口服液吸收良好，这尤其适用于危险期患者。空腹时单次服用口服液后，伊曲康唑和羟基伊曲康唑的 Cmax、0～24小时AUC显著高于进食时t1/2和tmax明显缩短，生物利用度比进食时高30%。理想情况时 伊曲康唑口服液的生物利用度比胶囊大约高60%显示口服液几乎能被完全吸收。伊曲康唑口服液快速吸收可通过伊曲康唑-环糊精复合物非共价键的属性来解释，口服液在输送到胃时没有溶解过程，可快速经胃吸收通过首过效应达到一过性饱和，促成其很高的血浆浓度。环糊精在胃肠的渗透活性会导致患者腹泻或其他胃肠道症状。
分布：单次服用口服液8小时后唾液中仍能检测到伊曲康唑，说明其可在口腔黏膜局部持久存在，有治疗局部感染的潜能。适用于治疗包括念珠菌病在内的口腔感染并已证实对氟康唑耐药的疾病有很好疗效。
重要适应症：
HIV感染患者 AIDS患者使用伊曲康唑口服液，每次200 mg，每日2次，连续7天，其血药浓度显著高于胶囊剂1326 ug/L对 741 ug/LP<0.05；服用4天后其吸收率达到有效最小抑菌浓度，9天后达稳态；其生物利用度不受胃酸影响 尤其适用于合并胃酸过少或胃酸缺乏的HIV患者，其药代动力学不受HIV感染阶段的影响。
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伊曲康唑口服液非常适用于HIV阳性口咽念珠菌感染患者，味道可能影响患者的顺应性。但通常患者只报告有轻微和一过性胃肠道不良反应(恶心、呕吐、腹泻和腹痛)，这可能与环糊精的渗透作用有关。仅7.7% 6/78例因不良反应放弃治疗其中2例(2.6%)被认为与直接疗法有关。
骨髓移植患者 移植前给予患者伊曲康唑口服液 400 mg，每日1次，连续7天，可在移植前1天即伊曲康唑治疗6天后，达到足够的至少为250 ug/L的90%最小抑菌浓度(MIC90)，在54%的研究总体和移植1天后 即伊曲康唑治疗8天后72%患者达到MIC90。移植后，在为期1天和8天的预防用药中，伊曲康唑口服液可达到250 ug/L的最小抑菌浓度 5 mg/kg/天。
不良反应为恶心、呕吐和腹泻，但很难区分是伊曲康唑还是伴随的治疗所致。
化疗患者 对于接受标准诱导缓解治疗的急性髓样白细胞增多症患者，伊曲康唑口服液的生物利用度不受影响，其剂量为5 mg/kg/d，8天后MIC90高于250 ug/L。恶性血液病患者在中性粒细胞减少后，伊曲康唑的血浆浓度也足以预防其系统性真菌感染。
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患者发生的不良反应包括：贫血、胃肠道出血、腹泻、发烧和呕吐但这些与其基础疾病、化疗或菌血症有关，而不是伊曲康唑所致。
儿科患者 真菌感染是儿科的一个主要问题，尤其是需要接受化疗的手术后或白血病及其他血液系统恶性肿瘤患儿。采用吡咯类抗真菌药治疗和预防、经验治疗真菌感染，可显著提高高危患儿生存率。
伊曲康唑口服液比胶囊更适合小儿科使用，即便患儿没有黏膜炎并发症，也对服用胶囊顺应性差，而且调整胶囊的服用剂量非常麻烦。在儿童抗真菌药的药代动力学与成人不同，例如氟康唑的半衰期低于成人。免疫力抑制儿童服用伊曲康唑口服液5 mg/kg/d产生的最高抑菌浓度为631 μg/L、AUC24 h为8770 μg/L/h，14天后这些数值低于健康者或免疫移植成人，而t1/2却与成人相似。6月至5岁的幼儿服用伊曲康唑口服液后，血浆浓度较低[最大抑菌浓度范围是(534～571) ug/L]但仍在有效范围内，12岁以下儿童应根据体重来增加伊曲康唑用量。
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儿童对于伊曲康唑口服液的耐受性普遍很好绝大部分患有一过性胃肠道症状，除一例急性淋巴细胞性白血病患儿丙氨酸氨基转移酶(ALT)增至临界值外，没有其他持续的、有临床意义的实验室数据改变。
伊曲康唑静脉注射液及适应症
静脉注射型伊曲康唑是伊曲康唑和环糊精的复合物。
生物利用度：给健康志愿者1小时静脉输入伊曲康唑注射液200 mg，每日2次，连续 2天，足以使伊曲康唑浓度超过MIC90[(250～500) ug/L]。从第3天开始，同样剂量每日给药1次，可维持血浆浓度在同样的稳态水平。侵入性肺曲霉病患者，91%经过2天(200 mg，每日2次)静脉给药后可达到血浆抑菌浓度。
排除：伊曲康唑静脉给药后环糊精迅速被肾小球滤过排除，体内几乎没有蓄积。有肾功能损害或接受透析治疗的患者不宜静脉输入高剂量伊曲康唑。
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药代动力学：不同剂型的伊曲康唑可用于治疗真菌感染的不同阶段，通常，最初需要伊曲康唑静脉治疗以迅速获得较高的血浆浓度随后可服用伊曲康唑口服液或胶囊维持疗效。重症监护病房ICU患者和血液系统恶性肿瘤患者静脉输入伊曲康唑达到稳态浓度时间为48h以内，HIV感染患者在60小时内。
重要适应症：
HIV感染患者 给予HIV感染患者静脉输入伊曲康唑：第1、2日，200 mg，每日2次；第3～7天，200 mg，每日1次，随后改用胶囊：200 mg，每日2次，或 200 mg，每日1次，连续28天。结果显示，对于大范围系统性真菌感染疗效好，患者耐受良好，很少有与伊曲康唑静脉液明确相关的不良反应，大约5%的病人有轻度恶心、腹泻、腹痛、头痛和皮疹。
重症监护患者 重症监护病房(ICU)患者接受伊曲康唑静脉注射液200 mg/次，第1、2日，每日4次，可达到目标血浆浓度(>250 ug/L)；第3～7天，改为200 mg/d；随后连续2周服用伊曲康唑口服液200 mg，每日1～2次，在整个静脉治疗期间可维持目标血浆浓度。某些病例可增加剂量为每日2次口服液400 mg/d连用2周然而每日1次200 mg/d即可达到伊曲康唑的次优血浆浓度。某些患者有胃肠道不良反应。
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血液系统恶性肿瘤患者 血液系统恶性肿瘤患者静脉输入伊曲康唑7天，随后服用伊曲康唑口服液2周，非常有效，且患者耐受良好。方法为：第1、 2日，输入伊曲康唑200 mg/h，4次/d，第3～7天，输入200 mg/h，1次/d。在静脉治疗阶段，伊曲康唑和羟基伊曲康唑的血浆浓度分别在48 h和96 h内达稳态然后患者服用伊曲康唑口服液2周200 mg，每日2次，或200 mg，每日1次。ICU患者每日仅服用口服液 400 mg/d2次维持。绝大部分患者的不良反应，除胃肠道病症外，其他都与伊曲康唑无关。
结论
患者对三种剂型的伊曲康唑都能很好地耐受，并未受环糊精加重不良反应的影响。口服液和静脉注射液提高了伊曲康唑的生物利用度，确保其达到目标血浆浓度。同时伊曲康唑给药方式灵活，不同的剂型可以适应不同患者对不同服药剂量的需求，尤其有益于高危患者。, 百拇医药(光云 摘译自Drugs 2001:61 Suppl,1:27～37)