抗生素、利巴韦林和甲泼尼龙联合治疗SARS的标准方案
【摘要】 采用由抗生素和利巴韦林联合甲泼尼龙组成的一个联合治疗方案，对一组符合WHO诊断标准的很可能SARS患者进行了治疗。通过对11例患者的治疗，我们总结了一个包括甲泼尼龙冲击治疗的标准剂量SARS治疗方案。单用抗生素治疗使1例患者痊愈，经过联合治疗，17例患者取得了迅速而持续的疗效，甲泼尼龙剂量递增或冲击治疗使13例患者得到了改善。4例患者需要接受短期无创通气治疗，无患者需要接受气管插管或其他机械通气治疗。在这组患者中，无患者病死，未发生治疗并发症。
急性呼吸窘迫综合征是一种新出现的感染性疾病，与新型冠状病毒有关，并且在全球范围内暴发流行。近期的医学杂志发表了一些有关SARS的研究报告，在这些研究中，研究者分析了SARS患者的临床表现以及实验室、放射学和微生物学检查结果，对患者实施的治疗方案多种多样，疗效也不一致。我们从连续进行的前瞻性研究中总结了一个标准SARS治疗方案及其初步的疗效。
SARS患者的诊断
, 百拇医药
在2003年3月9日至29日期间，共有31例临床符合的SARS患者收入Pameka Youde Nethersoke Eastern医院，其中16例患者由在3月2日入院、3月16日死亡的首发SARS病例传播所致。我们的诊断标准为，现在或过去的2天内出现发热，体温为38℃或者更高，伴或不伴有寒战或发冷；有流感样症状；新出现的肺炎表现的影像学改变以及SARS病例接触史。除外一些其它的肺部感染性疾病。所有的患者均满足WHO当时的SARS很可能病例诊断标准。
实验室检查包括，血液学(全血细胞计数及分类、凝血状况)、生化学(电解质、肝肾功能、肌酸激酶和乳酸脱氢酶)和微生物学检查。排除其它可能的病原体(包括细菌、支原体、军团菌、衣原体、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒和腺病毒以及卡氏肺囊虫等)。将每侧肺分为6部分(上、中、下带和内侧区、外侧区)，并进行影像学评分，对患者所有的胸部X线片检查结果进行半定量分析，评分标准为：0分，清晰；1分，轻微模糊或轻微浸润性改变；2分，毛玻璃样改变或明显的侵润性改变；3分，融合成片或致密的阴影。由3名呼吸病学医师独立进行评分，如果X线片的评分结果不一致，则需讨论后达成一致性认识。
, 百拇医药
联合治疗方案的形成
2003年3月12日，我们发布了由广谱抗病毒药物和免疫调节剂组成的最初方案，在排除一些已知的病原体之前，对患者使用了抗生素。急性病毒感染可以通过细胞溶解或免疫病理损害来对宿主细胞造成损伤。在疾病的早期，病毒增殖伴随有细胞溶解，如果情况如此，抗病毒治疗对于SARS的治疗就可能十分重要。在疾病的晚期，当宿主适应性的免疫反应增强，在清除病毒的同时就可以出现组织细胞严重的炎症性损伤，特别是在病毒负荷量大时，免疫调节剂(如皮质类固醇)就可以减轻组织损伤。由于利巴韦林有抗DNA和RNA病毒的潜能，因此，我们选择了利巴韦林作为抗病毒药物，还选择甲泼尼龙作为免疫调节剂。
依据对开始的11例患者和首发病例进行治疗的经验，我们调整了甲泼尼龙的剂量和撤退方法。首发病例的死亡提示延迟应用联合治疗可能导致治疗无效。尽管进行了每12小时1次的甲泼尼龙30 mg静脉给药治疗，体重较重患者的病情仍然进一步恶化。将甲泼尼龙的剂量进行体重校正，甲泼尼龙的剂量调整为1 mg/kg/d，患者在1～2天内体温下降，胸部X线片表现得到改善，但是，大多数患者的体温随后又再次升高。因此，我们将甲泼尼龙的最初剂量加大至3 mg/kg/d，但仍然有些重症患者病情继续恶化，需要对其进行甲泼尼龙冲击治疗。最后，由于甲泼尼龙每2～3天的逐步减量方案引起了某些患者病情的反弹，因而将甲泼尼龙撤退方案调整为的每1剂量维持5天。我们于2003年3月18日总结了以下治疗方案。
, 百拇医药
可疑和很可能成人SARS患者的标准治疗方案
抗菌治疗
初始治疗静脉或口服左氧氟沙星，500 mg， 每天1次
如果患者年龄<18岁，或为妊娠妇女，或可疑有肺结核，则采用克拉霉素口服，500 mg/次，每天2次，阿莫西林/克拉维酸口服，375 mg/次，每天3次
利巴韦林和甲泼尼龙治疗
当出现下列情况时应联合应用利巴韦林和甲泼尼龙
广泛的或双侧胸部X线片改变
或持续的X线片改变和持续高热2天
或临床表现、胸部X线片或实验室检查提示患者病情恶化
, 百拇医药
或在室内空气情况下氧饱合度<95%
应用皮质类固醇21天的标准治疗方案
静脉应用甲泼尼龙1 mg/kg/8 h3 mg/kg/d，共5天
然后静脉应用甲泼尼龙1 mg/kg/12 h2 mg/kg/d，共 5天
然后口服应用甲泼尼龙0.5 mg/kg/次，2次/天1 mg/kg/d，共 5天
然后口服甲泼尼龙0.5 mg/kg，1次/天，共3天
然后口服甲泼尼龙0.25 mg/kg，1次/天，共3天
停止应用甲泼尼龙
应用利巴韦林10～14天的治疗方案
, http://www.100md.com
静脉应用利巴韦林至少3天(或至患者情况稳定为止)，400 mg/8 h1200 mg/d
然后口服利巴韦林1200 mg/次，2次/天2400 mg/d
甲泼尼龙冲击
如果临床表现、胸部X线片或氧饱和度恶化(至少以上两种情况)以及持续存在淋巴细胞减少
先进行静脉甲泼尼龙500 mg/次，2次/天，共2天，然后使用标准皮质类固醇治疗方案
通气
如果当氧气流量为6 L/分时，氧饱和度<96%，或患者自述气短加重
联合方案的疗效
, 百拇医药
经我们治疗的31名中国居民(其中男性11名)平均年龄为(39.6±13.3)岁，其中4例患者(13%)吸烟，1例伴有其它疾病(糖尿病、高血压和冠心病)。我们以前已经报道了其中12例患者临床和实验室检查结果的特点。总的来看，患者的临床症状有发热(90%)、畏寒或寒战(71%)、乏力(65%)、厌食(65%)、咳嗽(52%)、肌痛(42%)、头痛(42%)、呼吸困难(29%)和腹泻(23%)。患者的平均体温为(38.5±0.8)℃，脉搏为(97.5±11.1)次/分呼吸频率为(19.7±2.0)次/分，氧饱和度为(94.5±2.4)%。常规实验室检查结果显示，58%的患者淋巴细胞减少(0.91±0.29)×109/L，39%的患者血小板 减少(165±44)×109/L，68%的患者出现血浆乳酸脱氢酶升高(242±92) IU/L。所有的患者在入院时均存在胸部X线片异常(其中71%的患者为双侧异常)，上、中、下带异常的分别为19%、74%和97%。X线片表现为轻微模糊的为36%，毛玻璃样为57%，致密阴影为7%， X线片的平均评分为8.9±5.9。
, 百拇医药
我们对患者进行了平均(18.9±4.1)天的随访，在31例患者中，30例患者在入院后平均(1.7±1.5)天和出现症状(5.5±2.7)天后需要接受联合治疗。1例新冠状病毒血清学检查阳性和鼻咽部分泌物病毒RNA阳性的患者，在单用左氧氟沙星治疗后痊愈。有17例患者经联合治疗后获得了迅速而持续的疗效[图(A1、2)]。在其余的13例患者中，有2例患者需要接受剂量递增的甲泼尼龙治疗，11例由于病情严重，需要进行甲泼尼龙冲击治疗或在快速的甲泼尼龙剂量逐步撤退后出现病情反弹[图(B1、2，C1、2)]。16例患者需要给氧，4例需要接受短时间无创通气呼气末正压通气，压力为8～10 cm水柱，2～5天。没有患者需要接受气管插管和机械通气治疗。自使用本治疗方案以后，无死亡病例发生。我们认为，首发病例的死亡与诊断延迟和未对其采用后来的标准治疗方案有关。
尽管7例患者因发热和白细胞计数升高而接受了预防性抗生素哌拉西林/他唑巴坦治疗，大剂量的皮质类固醇治疗未引起严重的并发症，所有患者均治愈，细菌培养阴性。尽管利巴韦林有溶血和心律失常等负作用，但在治疗过程中，利巴韦林未引起任何并发症。
面对这个病情极易迅速恶化的新发疾病，在研究中不可能设计对照组，而且这也是不道德的将来的对照研究可能会判断我们的治疗方案是否正确，也会给我们带来新的启示。(Lancet 2003， 361∶1615～1617), 百拇医药
急性呼吸窘迫综合征是一种新出现的感染性疾病，与新型冠状病毒有关，并且在全球范围内暴发流行。近期的医学杂志发表了一些有关SARS的研究报告，在这些研究中，研究者分析了SARS患者的临床表现以及实验室、放射学和微生物学检查结果，对患者实施的治疗方案多种多样，疗效也不一致。我们从连续进行的前瞻性研究中总结了一个标准SARS治疗方案及其初步的疗效。
SARS患者的诊断
, 百拇医药
在2003年3月9日至29日期间，共有31例临床符合的SARS患者收入Pameka Youde Nethersoke Eastern医院，其中16例患者由在3月2日入院、3月16日死亡的首发SARS病例传播所致。我们的诊断标准为，现在或过去的2天内出现发热，体温为38℃或者更高，伴或不伴有寒战或发冷；有流感样症状；新出现的肺炎表现的影像学改变以及SARS病例接触史。除外一些其它的肺部感染性疾病。所有的患者均满足WHO当时的SARS很可能病例诊断标准。
实验室检查包括，血液学(全血细胞计数及分类、凝血状况)、生化学(电解质、肝肾功能、肌酸激酶和乳酸脱氢酶)和微生物学检查。排除其它可能的病原体(包括细菌、支原体、军团菌、衣原体、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒和腺病毒以及卡氏肺囊虫等)。将每侧肺分为6部分(上、中、下带和内侧区、外侧区)，并进行影像学评分，对患者所有的胸部X线片检查结果进行半定量分析，评分标准为：0分，清晰；1分，轻微模糊或轻微浸润性改变；2分，毛玻璃样改变或明显的侵润性改变；3分，融合成片或致密的阴影。由3名呼吸病学医师独立进行评分，如果X线片的评分结果不一致，则需讨论后达成一致性认识。
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联合治疗方案的形成
2003年3月12日，我们发布了由广谱抗病毒药物和免疫调节剂组成的最初方案，在排除一些已知的病原体之前，对患者使用了抗生素。急性病毒感染可以通过细胞溶解或免疫病理损害来对宿主细胞造成损伤。在疾病的早期，病毒增殖伴随有细胞溶解，如果情况如此，抗病毒治疗对于SARS的治疗就可能十分重要。在疾病的晚期，当宿主适应性的免疫反应增强，在清除病毒的同时就可以出现组织细胞严重的炎症性损伤，特别是在病毒负荷量大时，免疫调节剂(如皮质类固醇)就可以减轻组织损伤。由于利巴韦林有抗DNA和RNA病毒的潜能，因此，我们选择了利巴韦林作为抗病毒药物，还选择甲泼尼龙作为免疫调节剂。
依据对开始的11例患者和首发病例进行治疗的经验，我们调整了甲泼尼龙的剂量和撤退方法。首发病例的死亡提示延迟应用联合治疗可能导致治疗无效。尽管进行了每12小时1次的甲泼尼龙30 mg静脉给药治疗，体重较重患者的病情仍然进一步恶化。将甲泼尼龙的剂量进行体重校正，甲泼尼龙的剂量调整为1 mg/kg/d，患者在1～2天内体温下降，胸部X线片表现得到改善，但是，大多数患者的体温随后又再次升高。因此，我们将甲泼尼龙的最初剂量加大至3 mg/kg/d，但仍然有些重症患者病情继续恶化，需要对其进行甲泼尼龙冲击治疗。最后，由于甲泼尼龙每2～3天的逐步减量方案引起了某些患者病情的反弹，因而将甲泼尼龙撤退方案调整为的每1剂量维持5天。我们于2003年3月18日总结了以下治疗方案。
, 百拇医药
可疑和很可能成人SARS患者的标准治疗方案
抗菌治疗
初始治疗静脉或口服左氧氟沙星，500 mg， 每天1次
如果患者年龄<18岁，或为妊娠妇女，或可疑有肺结核，则采用克拉霉素口服，500 mg/次，每天2次，阿莫西林/克拉维酸口服，375 mg/次，每天3次
利巴韦林和甲泼尼龙治疗
当出现下列情况时应联合应用利巴韦林和甲泼尼龙
广泛的或双侧胸部X线片改变
或持续的X线片改变和持续高热2天
或临床表现、胸部X线片或实验室检查提示患者病情恶化
, 百拇医药
或在室内空气情况下氧饱合度<95%
应用皮质类固醇21天的标准治疗方案
静脉应用甲泼尼龙1 mg/kg/8 h3 mg/kg/d，共5天
然后静脉应用甲泼尼龙1 mg/kg/12 h2 mg/kg/d，共 5天
然后口服应用甲泼尼龙0.5 mg/kg/次，2次/天1 mg/kg/d，共 5天
然后口服甲泼尼龙0.5 mg/kg，1次/天，共3天
然后口服甲泼尼龙0.25 mg/kg，1次/天，共3天
停止应用甲泼尼龙
应用利巴韦林10～14天的治疗方案
, http://www.100md.com
静脉应用利巴韦林至少3天(或至患者情况稳定为止)，400 mg/8 h1200 mg/d
然后口服利巴韦林1200 mg/次，2次/天2400 mg/d
甲泼尼龙冲击
如果临床表现、胸部X线片或氧饱和度恶化(至少以上两种情况)以及持续存在淋巴细胞减少
先进行静脉甲泼尼龙500 mg/次，2次/天，共2天，然后使用标准皮质类固醇治疗方案
通气
如果当氧气流量为6 L/分时，氧饱和度<96%，或患者自述气短加重
联合方案的疗效
, 百拇医药
经我们治疗的31名中国居民(其中男性11名)平均年龄为(39.6±13.3)岁，其中4例患者(13%)吸烟，1例伴有其它疾病(糖尿病、高血压和冠心病)。我们以前已经报道了其中12例患者临床和实验室检查结果的特点。总的来看，患者的临床症状有发热(90%)、畏寒或寒战(71%)、乏力(65%)、厌食(65%)、咳嗽(52%)、肌痛(42%)、头痛(42%)、呼吸困难(29%)和腹泻(23%)。患者的平均体温为(38.5±0.8)℃，脉搏为(97.5±11.1)次/分呼吸频率为(19.7±2.0)次/分，氧饱和度为(94.5±2.4)%。常规实验室检查结果显示，58%的患者淋巴细胞减少(0.91±0.29)×109/L，39%的患者血小板 减少(165±44)×109/L，68%的患者出现血浆乳酸脱氢酶升高(242±92) IU/L。所有的患者在入院时均存在胸部X线片异常(其中71%的患者为双侧异常)，上、中、下带异常的分别为19%、74%和97%。X线片表现为轻微模糊的为36%，毛玻璃样为57%，致密阴影为7%， X线片的平均评分为8.9±5.9。
, 百拇医药
我们对患者进行了平均(18.9±4.1)天的随访，在31例患者中，30例患者在入院后平均(1.7±1.5)天和出现症状(5.5±2.7)天后需要接受联合治疗。1例新冠状病毒血清学检查阳性和鼻咽部分泌物病毒RNA阳性的患者，在单用左氧氟沙星治疗后痊愈。有17例患者经联合治疗后获得了迅速而持续的疗效[图(A1、2)]。在其余的13例患者中，有2例患者需要接受剂量递增的甲泼尼龙治疗，11例由于病情严重，需要进行甲泼尼龙冲击治疗或在快速的甲泼尼龙剂量逐步撤退后出现病情反弹[图(B1、2，C1、2)]。16例患者需要给氧，4例需要接受短时间无创通气呼气末正压通气，压力为8～10 cm水柱，2～5天。没有患者需要接受气管插管和机械通气治疗。自使用本治疗方案以后，无死亡病例发生。我们认为，首发病例的死亡与诊断延迟和未对其采用后来的标准治疗方案有关。
尽管7例患者因发热和白细胞计数升高而接受了预防性抗生素哌拉西林/他唑巴坦治疗，大剂量的皮质类固醇治疗未引起严重的并发症，所有患者均治愈，细菌培养阴性。尽管利巴韦林有溶血和心律失常等负作用，但在治疗过程中，利巴韦林未引起任何并发症。
面对这个病情极易迅速恶化的新发疾病，在研究中不可能设计对照组，而且这也是不道德的将来的对照研究可能会判断我们的治疗方案是否正确，也会给我们带来新的启示。(Lancet 2003， 361∶1615～1617), 百拇医药