脑立体定向治疗帕金森病进展
地址：成都军区总医院神经外科(610083)
摘 要：最佳靶点选择及术中如何达到精确定位是脑立体定向手术治疗帕金森病(PD)的两个关键问题。微电极导向苍白球内侧部(GPi)毁损(PVP)是治疗进展性PD高效、安全的方法。术MRI可以对立体定向靶点的位置及损毁程度作出精确的判断。微电极导向双侧同期PVP安全、有效，初步显示具有临床治疗优势。
关键词：立体定向 微电极 苍白球 帕金森氏病
1 靶点选择
脑立体定向破球丘脑腹外侧核(Vim)，能消除帕金森病(PD)的震颤、肌强直症状，因而近30年来一直被神经外笠医生普遍采用。最近Hayass等[1]临床研究也进一步证实Vim破坏确能彻底消除PD病人的需震颤。但Vim毁损对PD的运动减少几乎无效，甚至使之加重[2]，故应探索Vim以外更有效的治疗靶点。Laitinen等[3]报道了苍白球腹后内侧部切开术(PVP)治疗38例药物难治性PD的结果，35例(92%)患者的强直和运动减少症状儿科完全缓解。此后，PVP日益受到重视。通过使和MPTP(1-甲基-4苯基-1，2，3，6，-四氢吡啶)制作猴PD模型研究提示：丘脑 底核(STN)和苍白球内侧(GPi)的过度兴奋是PD的重要生理特征，同时在PD病人也发现了类似的生理学和代谢改变[4，5]。GPi过度兴奋的结果是通过其投射纤维使Vim受到过度抑制，从而减轻丘脑大脑皮层通路活动，引起PD症状。PVP正是通过减弱GPi的过度兴奋或阻断到大Vim的抑制性冲动而实现抗通过阻断GPi到达桥脑脚核(Pedunculopjtine nucleus,PPN)的抑制笥冲动而达到对PK病人运动徐缓、运动不能，开关现象、僵硬步态、姿势不稳等症状的治疗新近，Cross[8，9]和Kondziolka[10]等临床研究证实包括豆状核袢在内的GPi因能全面改善PD的三大症状，被认为是治疗PD的最佳靶点。此外，如阻断STN兴奋性通路，使STN失活，可导致PD病状改善。Piallat等[11]利用6-OHDA(6-羟基多巴胺)制备PD大鼠模型，用海人酸毁损STN发现鼠PD样症状(运动迟缓、肌强直)明显减轻，无偏瘫、偏身投掷等并发症。临床研究也证实STN是治疗运动迟缓或运动不能型PD的适宜靶点[12，13]。
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2 精确定位
目前通过CT或MRI均可确定Vim、GPi、STN的靶点坐标。如GPi在AC-PC中点前方2～3mm,AC-PC线下方3～8mm，三脑室正中线旁开14～15mm。但这仅仅是解剖学上的定位，存在有解剖学上的个体差异术前CT或MRI定位系统误差及术中CSF流失造成脑移位偏差等，特别是三脑室的宽度是造成靶点易变性的重要因素[9]。Cross[9]和Kondziolla[10]的临床研究均证实PD手术的疗效不仅依赖于解剖定位而且更重要的是依赖于生理学定位。微电极细胞电生理记录技术它可通过对PD患者脑内核团细胞特异性放电的识别，在细胞水平进行靶点定位，克服了个体在解剖和功能上的变异达到精确定位从而使手术更安全可靠和有效[5，9]。Krauss等[14]指出微电极导向有如下优点：①它可沿着电极路径识别和描绘不同的结构；②可进一步证实所定靶点(解剖)与GPi(生理)是否一致；③可识别沿GPi腹外侧缘1mm范围内操作的精确位置。同时，在术中尚可观察到震颤细胞放电与患者震颤频律一致，而运动性细胞群放电与肢体的主动或被动活动相一致[5，14，15]。Lozano等[5]临床研究证实26例中仅4例没有作生理靶点修正，原靶点都较微电极所定的靶点靠背侧和靠前。Gross等[9]的报道同样证实了上述情况。众多学者研究证实：PVP时微电极经GPe、GPi、视束、内囊时可记录到如下改变[5，8，9]。GPe可观察一种血发性低频放电(10～20Hz)，夹杂快速爆破放电和另一种血发性较高频率放电(30～60Hz)，夹杂短暂停顿。但偶尔发现有不规则放电。GPi放电频率范围20～200Hz，很少有类似GPe的短暂停顿。尽管少数对双侧肢体运动都有反应，但多数仅对对侧肢体运动有反应。有时可发现放电节律与震颤节律相同，对GPi轻微刺激很少引起感觉或震颤节律相同，对GPi轻微刺激很少引起感觉或运动效应，但能使震颤减轻。视束：从GPi最腹侧至视束距离为1.6±0.9mm，记录时可发现从GP的腹后部进入视束电信号变化非常明显，表现无进一步细胞活动，电流背景杂音减少。鉴别电极是否位于或接近视束最可靠方法是微刺激。用20μA的电流刺激视束可诱发视觉感觉，其刺激的电流阈值可低达20μA。病人视觉感觉表现在对侧视野看到绿色、黄色或白色的显示或光线，也可表现为云一样的盲点。随着刺激电流增加，视觉感觉更加明显。周围环境光线变暗时，感觉易引出。内囊：位于GP内后方，相对缺乏树突活动，有时能记录到轴索尖波。由于刺激内囊可激活皮质脊髓束，引起肌肉强直性收缩和/或牵、拉、刺痛等感觉异常。故多采用毁损电极刺激确定电极与内囊、视束相关位置的生理学指标。如低频(2Hz)电刺激诱发同步运动反应(尤其是面、舌)时，提示临近内囊，75和100Hz刺激诱发视觉反应(闪光或色觉)时，提示临近视束。因此，运用微电极导向精确定位，再通过相对大的刺激强度(2～9V)、短的脉宽(0.2ms)、5～50Hz的刺激频率，观察患者的主客观反应，敏感地确定毁损损将会引起并发症的区域，从而获得良好临床疗效，大大降低了手术并发症[9]。
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3 疗效
无论是采用射频毁损还是用脑深部电刺激(DBS)Vim均对PD病人的震颤取得良好效果[1]。晚近，儿和产所有的报道[5～10]都肯定了PVP的积极疗效，一般认为PVP够改善PD的所有症状如强直、运动徐缓、药物所致运动障碍、肌张力障碍、静止震颤以及步态、姿势、平衡、吞咽和言语等症状，其中对左旋多巴所致运动障碍最被肯定，PVP主要是对手术对侧有效，但有一些病例也观察到了同侧症状的改善。Lacmo等[7]随诊3月～1年(平均11.4月)，术后Hoehn和Yahr评级、统一的帕金森评估计分(HPDRS)和运动障碍均获显著性改变(P<0.01)。虽然术后病人通常服用术前70%～100%的药量，但所有病例左旋多巴所致动动障碍均获明显改善。其并发症发生率为6.3%，持久性并发症发生率为3.2%，其中视野缺损持久性者2例、短暂性者1例，轻偏瘫持久性2例、短暂性者3例，无死亡病例。Lozano等[5]报道10例微电极导向PVP中，仅1例在电极插入的轨道上形成脑内血肿，血肿清除后3月留有言语和运动障碍，没有出现视野缺损的病例。Krauss等[14]报道了36例进行性PD经受单侧微电极导向PVP，术后所有病人的PD经受单侧微电极导向PVP，术后所有病人的PD病状均得到不同程度的改善，除有短暂副作用外均无持续并发症。Kondziolka行装[10]报道采用微电极导向PVP治疗例进展性PD的结果，仅1例病人发生永久性运动障碍，无视野缺陷和脑出血等，HPDRS、运动记分、震颤、强直、运动徐缓以及对侧运动障碍均显著改善(P<0.05)。其中21例病人随诊1年后运动障碍和震颤均持续改善。
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4 术后MRI
近年来诸多学者[2，7～10，14]研究发现，立体定向术后MRI，特别是早期MRI，可以观察损伤大小、位置、病灶周围的水肿和术后后遗症。毁损灶在MRI可表现为三层同心圆结构，①内层：即毁损灶中心，在T1相为低信号，T2相为高信呈，为电极引起损伤区；②中间层：在T1相为等信号，T2相为相为低信号，为电凝坏死区；③外层：T1相及T2相均为低信号，为水肿区。中间层是判断引起毁损伤可导致小动脉闭塞和缺血，因此，有必要对立体定向射频治疗采用适宜MRI检查的特殊电极进行实时监测，这样可以通过变换射频参数如电极直径、电极末端长度、损伤形成时间和温度的调节而达到精确定出毁损范围的目的，也可对解剖定位毁损程度作出进一步的精确观察，从而达到最佳治疗效果。
5 双侧同期PVP
已有资料[7～10]显示微电极引导的PVP其安全性、有效性大大提高，永久性并发症发生率不超过1%，因其定位能达到个体化，术中可确定内囊及视束边界，故毁损范围具有针对性，这为双侧同期PVP提供了技术保证。实际上临床上接受单侧手术PD患者大多数已有双侧症状的体征，单侧手术不能恢复患者的正常运动功能，许多患者仍要承受2次手术的痛苦及并发症的威胁，以及昂贵的医疗费用。因此，有必要探索双侧同期PVP。Lacmo等[7]对126例PD施行了双侧PVP，发现49例同期双侧PVP与19例分期双侧PVP，58例单侧PVP相比，同期双侧PVP的常规并发症(如同血、视束及内囊损伤)并无明显增加，并认为同期双侧PVP优于分期双侧PVP。理由是：同时双侧手术不仅降低病的费用，减少再次手术的痛苦，而且更为重要的是第一次PVP目标获得的定位资料能有效地应用于第二次手术靶点。尽管如此，选择同期双侧PVP病例仍应当把握以下原则：①以严重僵直、运动减少为主要临床表现，双侧症状及体征均较明显者；②曾应用左旋多巴类药物治疗并取得过良好疗效，现疗效下降或出现长期在旋多巴综合征，如开关现象、异动症行装；③年龄一般不超过60岁，体质好，无严重心、肺病史。双侧同期PVP术中宜先行优势半球侧手术，手术中毁损灶范围、温度及毁损时间应较单侧手术稍保守。
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参 考 文 献
1 Hayass N et al.Sterotact Funct Neurosurg,1998,71:20
2 Cross C et al.J Neurosurg,1997,87:491
3 Laitinen LV t al.J Neurosurg,1992,16:53
4 Fillou M et al.Brain Res,1991,547:152
5 Lozano A.J Neurosurg,1996;84:194
6 Obeso JA.J Neurol Neurosurg Psychiatry,1997,62:2
, http://www.100md.com
7 Lacmo RP,et al.Neurosurgery,1995,36;1118
8 Cross RE,et al.Brain,1999,122:405
9 Cross RE,et al.J Neurosurg,1999,90:468
10 Kondziolka D et al.J Neurosurg,1999,90:197
11 Piallat B et al.Stereotact Funct Neurosurg,1996,8:1408
12 Benasid AL et al.J Neurostrg,1994,62;76
13 Limousin P et al.Lancet,1995;345:91
14 Krauss J K,et al.J Neurosurg,1997,87:358
15 Janma M et al.J Neurosurg,1997,86:642
, 百拇医药(陈礼刚 曾凡俊 (综述) 胡威夷( 审校))
摘 要：最佳靶点选择及术中如何达到精确定位是脑立体定向手术治疗帕金森病(PD)的两个关键问题。微电极导向苍白球内侧部(GPi)毁损(PVP)是治疗进展性PD高效、安全的方法。术MRI可以对立体定向靶点的位置及损毁程度作出精确的判断。微电极导向双侧同期PVP安全、有效，初步显示具有临床治疗优势。
关键词：立体定向 微电极 苍白球 帕金森氏病
1 靶点选择
脑立体定向破球丘脑腹外侧核(Vim)，能消除帕金森病(PD)的震颤、肌强直症状，因而近30年来一直被神经外笠医生普遍采用。最近Hayass等[1]临床研究也进一步证实Vim破坏确能彻底消除PD病人的需震颤。但Vim毁损对PD的运动减少几乎无效，甚至使之加重[2]，故应探索Vim以外更有效的治疗靶点。Laitinen等[3]报道了苍白球腹后内侧部切开术(PVP)治疗38例药物难治性PD的结果，35例(92%)患者的强直和运动减少症状儿科完全缓解。此后，PVP日益受到重视。通过使和MPTP(1-甲基-4苯基-1，2，3，6，-四氢吡啶)制作猴PD模型研究提示：丘脑 底核(STN)和苍白球内侧(GPi)的过度兴奋是PD的重要生理特征，同时在PD病人也发现了类似的生理学和代谢改变[4，5]。GPi过度兴奋的结果是通过其投射纤维使Vim受到过度抑制，从而减轻丘脑大脑皮层通路活动，引起PD症状。PVP正是通过减弱GPi的过度兴奋或阻断到大Vim的抑制性冲动而实现抗通过阻断GPi到达桥脑脚核(Pedunculopjtine nucleus,PPN)的抑制笥冲动而达到对PK病人运动徐缓、运动不能，开关现象、僵硬步态、姿势不稳等症状的治疗新近，Cross[8，9]和Kondziolka[10]等临床研究证实包括豆状核袢在内的GPi因能全面改善PD的三大症状，被认为是治疗PD的最佳靶点。此外，如阻断STN兴奋性通路，使STN失活，可导致PD病状改善。Piallat等[11]利用6-OHDA(6-羟基多巴胺)制备PD大鼠模型，用海人酸毁损STN发现鼠PD样症状(运动迟缓、肌强直)明显减轻，无偏瘫、偏身投掷等并发症。临床研究也证实STN是治疗运动迟缓或运动不能型PD的适宜靶点[12，13]。
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2 精确定位
目前通过CT或MRI均可确定Vim、GPi、STN的靶点坐标。如GPi在AC-PC中点前方2～3mm,AC-PC线下方3～8mm，三脑室正中线旁开14～15mm。但这仅仅是解剖学上的定位，存在有解剖学上的个体差异术前CT或MRI定位系统误差及术中CSF流失造成脑移位偏差等，特别是三脑室的宽度是造成靶点易变性的重要因素[9]。Cross[9]和Kondziolla[10]的临床研究均证实PD手术的疗效不仅依赖于解剖定位而且更重要的是依赖于生理学定位。微电极细胞电生理记录技术它可通过对PD患者脑内核团细胞特异性放电的识别，在细胞水平进行靶点定位，克服了个体在解剖和功能上的变异达到精确定位从而使手术更安全可靠和有效[5，9]。Krauss等[14]指出微电极导向有如下优点：①它可沿着电极路径识别和描绘不同的结构；②可进一步证实所定靶点(解剖)与GPi(生理)是否一致；③可识别沿GPi腹外侧缘1mm范围内操作的精确位置。同时，在术中尚可观察到震颤细胞放电与患者震颤频律一致，而运动性细胞群放电与肢体的主动或被动活动相一致[5，14，15]。Lozano等[5]临床研究证实26例中仅4例没有作生理靶点修正，原靶点都较微电极所定的靶点靠背侧和靠前。Gross等[9]的报道同样证实了上述情况。众多学者研究证实：PVP时微电极经GPe、GPi、视束、内囊时可记录到如下改变[5，8，9]。GPe可观察一种血发性低频放电(10～20Hz)，夹杂快速爆破放电和另一种血发性较高频率放电(30～60Hz)，夹杂短暂停顿。但偶尔发现有不规则放电。GPi放电频率范围20～200Hz，很少有类似GPe的短暂停顿。尽管少数对双侧肢体运动都有反应，但多数仅对对侧肢体运动有反应。有时可发现放电节律与震颤节律相同，对GPi轻微刺激很少引起感觉或震颤节律相同，对GPi轻微刺激很少引起感觉或运动效应，但能使震颤减轻。视束：从GPi最腹侧至视束距离为1.6±0.9mm，记录时可发现从GP的腹后部进入视束电信号变化非常明显，表现无进一步细胞活动，电流背景杂音减少。鉴别电极是否位于或接近视束最可靠方法是微刺激。用20μA的电流刺激视束可诱发视觉感觉，其刺激的电流阈值可低达20μA。病人视觉感觉表现在对侧视野看到绿色、黄色或白色的显示或光线，也可表现为云一样的盲点。随着刺激电流增加，视觉感觉更加明显。周围环境光线变暗时，感觉易引出。内囊：位于GP内后方，相对缺乏树突活动，有时能记录到轴索尖波。由于刺激内囊可激活皮质脊髓束，引起肌肉强直性收缩和/或牵、拉、刺痛等感觉异常。故多采用毁损电极刺激确定电极与内囊、视束相关位置的生理学指标。如低频(2Hz)电刺激诱发同步运动反应(尤其是面、舌)时，提示临近内囊，75和100Hz刺激诱发视觉反应(闪光或色觉)时，提示临近视束。因此，运用微电极导向精确定位，再通过相对大的刺激强度(2～9V)、短的脉宽(0.2ms)、5～50Hz的刺激频率，观察患者的主客观反应，敏感地确定毁损损将会引起并发症的区域，从而获得良好临床疗效，大大降低了手术并发症[9]。
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3 疗效
无论是采用射频毁损还是用脑深部电刺激(DBS)Vim均对PD病人的震颤取得良好效果[1]。晚近，儿和产所有的报道[5～10]都肯定了PVP的积极疗效，一般认为PVP够改善PD的所有症状如强直、运动徐缓、药物所致运动障碍、肌张力障碍、静止震颤以及步态、姿势、平衡、吞咽和言语等症状，其中对左旋多巴所致运动障碍最被肯定，PVP主要是对手术对侧有效，但有一些病例也观察到了同侧症状的改善。Lacmo等[7]随诊3月～1年(平均11.4月)，术后Hoehn和Yahr评级、统一的帕金森评估计分(HPDRS)和运动障碍均获显著性改变(P<0.01)。虽然术后病人通常服用术前70%～100%的药量，但所有病例左旋多巴所致动动障碍均获明显改善。其并发症发生率为6.3%，持久性并发症发生率为3.2%，其中视野缺损持久性者2例、短暂性者1例，轻偏瘫持久性2例、短暂性者3例，无死亡病例。Lozano等[5]报道10例微电极导向PVP中，仅1例在电极插入的轨道上形成脑内血肿，血肿清除后3月留有言语和运动障碍，没有出现视野缺损的病例。Krauss等[14]报道了36例进行性PD经受单侧微电极导向PVP，术后所有病人的PD经受单侧微电极导向PVP，术后所有病人的PD病状均得到不同程度的改善，除有短暂副作用外均无持续并发症。Kondziolka行装[10]报道采用微电极导向PVP治疗例进展性PD的结果，仅1例病人发生永久性运动障碍，无视野缺陷和脑出血等，HPDRS、运动记分、震颤、强直、运动徐缓以及对侧运动障碍均显著改善(P<0.05)。其中21例病人随诊1年后运动障碍和震颤均持续改善。
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4 术后MRI
近年来诸多学者[2，7～10，14]研究发现，立体定向术后MRI，特别是早期MRI，可以观察损伤大小、位置、病灶周围的水肿和术后后遗症。毁损灶在MRI可表现为三层同心圆结构，①内层：即毁损灶中心，在T1相为低信号，T2相为高信呈，为电极引起损伤区；②中间层：在T1相为等信号，T2相为相为低信号，为电凝坏死区；③外层：T1相及T2相均为低信号，为水肿区。中间层是判断引起毁损伤可导致小动脉闭塞和缺血，因此，有必要对立体定向射频治疗采用适宜MRI检查的特殊电极进行实时监测，这样可以通过变换射频参数如电极直径、电极末端长度、损伤形成时间和温度的调节而达到精确定出毁损范围的目的，也可对解剖定位毁损程度作出进一步的精确观察，从而达到最佳治疗效果。
5 双侧同期PVP
已有资料[7～10]显示微电极引导的PVP其安全性、有效性大大提高，永久性并发症发生率不超过1%，因其定位能达到个体化，术中可确定内囊及视束边界，故毁损范围具有针对性，这为双侧同期PVP提供了技术保证。实际上临床上接受单侧手术PD患者大多数已有双侧症状的体征，单侧手术不能恢复患者的正常运动功能，许多患者仍要承受2次手术的痛苦及并发症的威胁，以及昂贵的医疗费用。因此，有必要探索双侧同期PVP。Lacmo等[7]对126例PD施行了双侧PVP，发现49例同期双侧PVP与19例分期双侧PVP，58例单侧PVP相比，同期双侧PVP的常规并发症(如同血、视束及内囊损伤)并无明显增加，并认为同期双侧PVP优于分期双侧PVP。理由是：同时双侧手术不仅降低病的费用，减少再次手术的痛苦，而且更为重要的是第一次PVP目标获得的定位资料能有效地应用于第二次手术靶点。尽管如此，选择同期双侧PVP病例仍应当把握以下原则：①以严重僵直、运动减少为主要临床表现，双侧症状及体征均较明显者；②曾应用左旋多巴类药物治疗并取得过良好疗效，现疗效下降或出现长期在旋多巴综合征，如开关现象、异动症行装；③年龄一般不超过60岁，体质好，无严重心、肺病史。双侧同期PVP术中宜先行优势半球侧手术，手术中毁损灶范围、温度及毁损时间应较单侧手术稍保守。
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参 考 文 献
1 Hayass N et al.Sterotact Funct Neurosurg,1998,71:20
2 Cross C et al.J Neurosurg,1997,87:491
3 Laitinen LV t al.J Neurosurg,1992,16:53
4 Fillou M et al.Brain Res,1991,547:152
5 Lozano A.J Neurosurg,1996;84:194
6 Obeso JA.J Neurol Neurosurg Psychiatry,1997,62:2
, http://www.100md.com
7 Lacmo RP,et al.Neurosurgery,1995,36;1118
8 Cross RE,et al.Brain,1999,122:405
9 Cross RE,et al.J Neurosurg,1999,90:468
10 Kondziolka D et al.J Neurosurg,1999,90:197
11 Piallat B et al.Stereotact Funct Neurosurg,1996,8:1408
12 Benasid AL et al.J Neurostrg,1994,62;76
13 Limousin P et al.Lancet,1995;345:91
14 Krauss J K,et al.J Neurosurg,1997,87:358
15 Janma M et al.J Neurosurg,1997,86:642
, 百拇医药(陈礼刚 曾凡俊 (综述) 胡威夷( 审校))