对勃起功能障碍的药物治疗比较
www.cmt.com.cn/article/030710/a030710.htm
2003年7月10日讯：
对勃起功能障碍的药物治疗
——PDE-5抑制剂西地那非、伐地那非和泰地那非的疗效和副作用比较
U.Gresser,C.H.Gleiter
Praxisklinik Sauerlach,Interal Medicine Germany
Department of Clinical Pharmacology,University of Tubingen,Germany--------------------------------------------------------------------------------
, 百拇医药
摘 要
4年前PDE-5抑制剂的问世使勃起功能障碍(ED)的治疗手段发生了根本性的改变。海绵体和尿道内注射血管活性物质以及阴茎假体植入术现在已很少运用。
自从PDE-5抑制剂伐地那非(vardenafik)和泰地那非(tadakafik)进入临床，人们便开始对西地那非(sikdenafik)、伐地那非和泰地那非这三种药物的疗效和不良事件的差异进行比较。
西地那非(万艾可)是一种非常有效的治疗ED的药物。一项随访6年的研究显示，西地那非(服用100 mg)对器质性ED的有效率平均为82%(42%～85%，)，而根治性前列腺切除术后ED为43%，神经性疾病引起的ED为85%。
美国食品与药物管理局(FDA)在一份服用西地那非患者自发性死亡的报告中指出，服用西地那非者的死亡率与总体人群的死亡率无显著差异。实际上，没有报道认为服用西地那非后的死亡比该年龄段的正常死亡率高。
, 百拇医药
初始的研究发现，伐地那非和泰地那非的有效率与西地那非相仿。然而，现在仍缺乏足够的数据来评价伐地那非和泰地那非引起的不良事件，尤其是在长期服用的患者和高危人群中。
到目前为止，已有超过110多个国家的超过2000万的男性服用过西地那非，它是目前进行最多研究的药物之一， 丰富的临床研究数据使西地那非成为安全和值得信赖的ED治疗药物。
引言
流行病学调查显示，1/5的男性曾患勃起障碍。虽然，过去将这种勃起障碍主要归因于心理因素，但现在人们认为大多数患者还是器质性原因，尤其在50岁以上的人群中。
在有些国度，性功能障碍不论过去还是现在都是一个禁忌性话题。而且对它的重视程度远不及其他领域。直到西地那非的上市，这种状况才得到改变。
自从西地那非成功用于治疗ED后，传统的海绵体内和尿道内注射血管活性物质以及阴茎假体植入术现在已很少运用。
, 百拇医药
西地那非与伐地那非只在结构上有微小的差异，而泰地那非与西地那非和伐地那非在分子结构上有显著差别。这种差别也显示了它们在药代动力学上的差异。
勃起功能障碍
勃起的生理
勃起的生理过程主要与神经，神经化学以及内分泌机制相关。阴茎海绵体和血管的平滑肌张力由一个复杂的生物化学过程控制，这个过程由外周和中枢神经系统调控。该生理过程通过下泌尿生殖道的神经解剖连接完成。
在健康人中，性刺激导致支配阴茎海绵体的非肾上腺素非胆碱能神经，释放神经递质一氧化氮(NO)。NO促进细胞内鸟苷酸环化酶的活化，进而导致5-GTP 转变为3′5′-cGMP。cGMP是一种调控细胞内信号传导途径的物质，引起细胞内Ca++浓度的下降，从而导致阴茎平滑肌松弛，血管舒张，产生勃起。
, http://www.100md.com 勃起功能障碍的定义和分类
1993年美国国立卫生研究院(NIH)将ED定义为：男性不能持续地获得和(或)维持充分的勃起以完成满意的性活动。
ED可以根据病因和严重程度来分类。病因上主要分为器质性的和心理性的，器质性原因可进一步分为血管性，神经性，解剖异常及内分泌源性ED。心理性病因可分为没有特别原因的ED和条件依赖性ED两类。除了单纯的器质性病因和心理性病因，还经常存在两因素的混合性ED。服用某些药物也可以引起ED，如β-受体阻滞剂、SSRI类药、利尿药等。根据症状的严重程度，将ED分为轻度，中度和重度三类。
勃起功能障碍的流行病学
美国麻省男性增龄研究(MMAS)发现，40～70岁男性ED的患病率为52%；美国“全国卫生和社会生活调查”称，在18～60岁的男性中31%曾患ED；德国“科隆男性调查”发现， ED有明显的年龄相关性，40～49岁男性ED患病率为10%，50～59岁为16%，60～69岁为34%，70～80岁为50%；平均患病率为19.2%(30～80岁)；在英国和法国的调查也显示相似的结果。这些结果证明1/5的男性患ED。
, 百拇医药
与以前认为的ED主要是心理性的观点不同，现在人们认识到，大多数ED患者存在器质性病变，尤其是50岁以上的患者。
勃起功能障碍的原因
大多数情况下，ED由多种原因引起。其中，心血管因素是最重要的。德国“科隆调查”显示，ED病人中20%患有糖尿病，30%患有高血压，30%为吸烟者，38%为经常喝酒者；Pritzker的研究显示，20%的ED病人患有糖尿病，48%患有高血压，70%血脂水平升高； Roumeguère也发现，20%ED患者有糖尿病，26%有高血压，76%有高脂血症。
勃起功能障碍的治疗选择
以往认为，ED的治疗首先是确定病因，然后尽可能地对因治疗，而不是单纯地进行症状治疗。然而，事实却证明：单纯治疗器质性因素的病因并不能改善病人的勃起功能。
, 百拇医药
ED的一线治疗方法有：口服药物治疗，真空缩窄泵和性心理疗法。若这些方法无效，可采用二线疗法，即在海绵体和尿道内注射血管活性物质。但大多数病人不能耐受二线疗法。自从西地那非问世以来，假体植入已很少应用。
治疗ED的药物很多，但临床效果差异很大。
局部海绵体内和尿道内注射血管活性物质——前列腺素(PGE1)，是通过提高阴茎海绵体内的cAMP水平以促进勃起的。
口服药物分为中枢性和周围性两类。中枢活性药物主要是多巴胺受体激动剂阿扑吗啡和选择性α2肾上腺素能受体抑制剂育亨宾。育亨宾既是一种中枢性的非肾上腺素能受体激动剂，又是一种周围性α2肾上腺素能受体抑制剂。美国泌尿外科协会认为育亨宾对器质性ED疗效不佳。
阿扑吗啡通过刺激位于下丘脑的室旁核能激活勃起前传导途径(包括NO和催产素)的多巴胺受体(主要是D2)，从而引起勃起。Duka等进行的一个双盲研究发现，在服用阿扑吗啡的ED患者中46.9%能获得足够的硬度性交(基线为21.9%)，而安慰剂组为32.3%，只比安慰剂提高了14.6%，结果不满意。因此阿扑吗啡的市场占有率低，欧洲的市场占有率小于5%。
, 百拇医药
磷酸二脂酶(PDE)抑制剂
目前已知11种磷酸二脂酶(PDE1～11)可进一步分为21个亚种和53个变异体。表1列出了身体各个部位的磷酸二脂酶及其功能。磷酸二脂酶抑制剂是对ED最有效的口服药。5型磷酸二脂酶(PDE-5)抑制剂主要有西地那非、伐地那非和泰地那非。
表1 磷酸二脂酶的分布和功能--------------------------------------------------------------------------------
PDE同工酶/底物 组织分布 功能--------------------------------------------------------------------------------
PDE1/cGMP cAMP 脑，心脏，肝，骨骼肌，血管，内脏肌 松弛血管肌肉，味觉嗅觉
, 百拇医药
PDE2/cGMP cAMP 肾上腺皮质，阴茎海绵体，内脏肌，心脏，骨骼肌 嗅觉，生成肾上腺皮质激素
PDE3/cGMP cAMP 阴茎海绵体，内脏肌，心脏，脂肪组织，肝，血小板，肾 心肌收缩，分泌胰岛素，生成葡萄糖，脂解作用，血小板聚积
PDE4/cGMP cAMP 脑，睾丸，肾，甲状腺，骨骼肌，内脏肌，肺 炎症，内脏肌肉张力，分泌甲状腺素，再生
PDE5/cGMP cAMP 阴茎海绵体，内脏肌，血小板 勃起，平滑肌张力，血小板聚积
PDE6/cGMP cAMP 视网膜 视觉信号传递
PDE7/cGMP cAMP 淋巴细胞，心脏，骨骼肌 激活T细胞，骨骼肌，新陈代谢
PDE8/cGMP cAMP 广泛：睾丸，卵巢，大肠 激活T细胞
, http://www.100md.com
PDE9/cGMP cAMP 广泛，主要在脾，小肠，脑 ？
PDE10/cGMP cAMP 脑，睾丸，甲状腺 多巴胺信号传递
PDE11/cGMP cAMP 骨骼肌，垂体内脏肌，睾丸，心，肝，肾 ？--------------------------------------------------------------------------------
PDE-5抑制剂的作用机制 磷酸二脂酶抑制剂治疗ED是通过选择性地、竞争性地抑制PDE-5，该酶的主要功能是降解不同组织中的cGMP的浓度，cGMP是NO的第二信使。西地那非就是选择性的、竞争性的PDE-5抑制剂。PDE-5抑制剂可促进NO的肌肉松弛作用，而且只有在cGMP合成活跃时PDE-5才能发挥该促进作用。
性刺激后，神经、血管内皮和平滑肌细胞释放NO到阴茎海绵体，导致阴茎海绵体血管扩张，阴茎勃起。PDE-5通过抑制cGMP的分解来提高NO的血管扩张作用，使ED病人重新获得勃起的能力。
, http://www.100md.com
cGMP和PDE-5抑制剂的化学结构 作为PDE-5的竞争性抑制剂，其化学结构与cGMP非常相似(表1)，其中西地那非与伐地那非在结构上只有微小的差异，而它们与泰地那非却差别显著。这种差别也显示在药代动力学上的差异。
英国一项对糖尿病患者使用西地那非治疗6年的研究显示，11例患者中的10例在6年后仍有很好的效果。另一项研究显示了服用西地那非3年的有效率和耐受性，87%～96%的患者对西地那非疗效满意。由于疗效不佳而终止使用西地那非的患者为1%～9%。对于西地那非这样半衰期短的PDE-5抑制剂，目前还没有临床耐受的证据。
PDE-5抑制剂的选择性和能力 一篇关于PDE-5抑制剂的综述显示，各种PDE-5抑制剂的选择性和能力相差很大，这可用西地那非的IC50(50%酶活性被抑制时的浓度)来表示(表2)。
表2 各个实验室西地那非的IC50值--------------------------------------------------------------------------------
, 百拇医药
实验室 西地那非IC50值--------------------------------------------------------------------------------
Ballard et aL 1998 3.5 nM
Turko et aL 1999 4 nM
Saenz de Tejada et al. 2001 6.6 nM
Bischoff et aL 2001 8.5 nM--------------------------------------------------------------------------------
PDE-5抑制剂泰地那非的IC50为0.9 nM～6.7 nM，伐地那非的IC50为0.1 nM～0.7 nM。显然，伐地那非对PDE-5的抑制能力是西地那非的5倍。因此，在临床用量上，5、10、20 mg伐地那非的作用相当于25、50、100 mg西地那非的作用。为了比较两者的有效率和耐受性，均等的剂量十分重要，例如，应将20 mg伐地那非与100 mg西地那非进行比较。如：一次口服100 mg西地那非，可以产生血浆游离西地那非的峰值浓度为38 nM。为了能够抑制90%的PDE-5活性，血浆游离西地那非的浓度需要达到25 nM。因此，100 mg西地那非足以最大程度地抑制PDE-5活性。这种情况同时适用于cGMP合成的静止期和活跃期(通过性刺激)。基于这种高有效率，西地那非为其他药物提供了一个标准。PDE-5抑制剂与其他PDE同功酶(如PDE 1～4、PDE 7～10和PDE-5)的选择性结合能力无太大差异(表3)，而对PDE-6却存在明显差异，PDE-6对在视网膜中将光刺激转变为神经刺激的过程起相当重要的作用。西地那非和伐地那非的选择性比泰地那非低。服用20 mg泰地那非后，血浆峰浓度可达970 nMPatterson et ak. 2001。
, http://www.100md.com
表3 西地那非、伐地那非和泰地那非对不同PDE组的选择性--------------------------------------------------------------------------------
西地那非 伐地那非 泰地那非
PDE组--------------------------------------------------------------------------------
Nmol(x倍选择性) Nmol(x倍选择性) Nmol(x倍选择性)--------------------------------------------------------------------------------
PDE1 281(80)70(500) 70(500) >30000(>4450)
, http://www.100md.com
PDE2 >30000(>8570) 6200(44290) >100000(>14800)
PDE3 16200(4630) >1000(>7140) >100000(>14800)
PDE4 7680(2190) 6100(43570) >100000(>14800)
PDE5 3.5(1) 0.14(1) 6.7(1)
PDE6(杆状细胞) 37(11) 3.5(25) 1260(187)
PDE6(锥状细胞) 34(10) 0.6(4) 1300(193)
PDE7 21300(6090) >30000(>214000) >100000(>14800)
, http://www.100md.com
PDE8 29800(8510) >30000(>214000) >100000(>14800)
PDE9 2610(750) 581(4510) >100000(>14800)
PDE10 9800(2800) >3000(>21200) >100000(>14800)
PDE11 2730(780) 162(1160) 37(5)--------------------------------------------------------------------------------
PDE抑制剂对PDE-11的作用也存在差异。泰地那非对PDE-11的选择性结合能力是对PDE-5的5倍，说明泰地那非的临床用量完全可以起到对PDE-11的抑制作用。泰地那非抑制PDE-11后可能会引起不良反应。在人体的许多组织中都有PDE-11存在，例如心脏、垂体、大脑和睾丸。西地那非和伐地那非无抑制PDE-11的作用。
, http://www.100md.com
药代动力学 西地那非、伐地那非和泰地那非在胃肠道中很快被吸收，前者1小时后达血浆峰浓度，后者平均为2小时(0.5～12小时)。吸收主要从小肠开始，起效时间与胃排空时间密切相关。
目前的资料显示，进食对泰地那非的吸收无影响，但可延长其吸收时间。治疗剂量的西地那非可最大程度地抑制PDE-5，即使是在进食后服药。空腹服药可加快起效时间，饭后服药却延迟起效时间。
西地那非的生物有效性大约是41%。一次服用100 mg西地那非后，平均血浆浓度是440 ng/mk，血浆蛋白结合率为96%，平均血浆游离西地那非浓度是18 ng/mk。泰地那非(20 mg)和伐地那非(20 mg)的平均血浆浓度分别是378 ng/mk和19 ng/mk。关于血浆蛋白结合率和游离血浆峰浓度的数据还末见正式报道。
西地那非和伐地那非的半衰期是3～4小时，泰地那非是18小时。服用泰地那非5天后，仍可在血浆中测得其浓度，提示短期内和常规服用泰地那非可能存在蓄积作用。
, 百拇医药
大约50%的药物通过细胞色素P450代谢，说明其遗传上的同源性。西地那非、伐地那非和泰地那非主要是通过细胞色素酶P450(CYP3A4)在肝中清除。
使用PED-5抑制剂的临床经验
起效时间和持续时间
人服用西地那非后平均起效时间是27分钟。有人服用西地那非后12分钟就可以产生效果。给予兔子伐地那非的平均起效时间是20分钟，服用伐地那非后最有效的时间是第45～90分钟。
泰地那非的平均起效时间是16分钟。服用泰地那非后2小时血浆浓度达峰值。61例病人服用25 mg泰地那非后，大部分病人在30～120分钟内产生效果。有些病人服用泰地那非(10 mg和20 mg)后24小时仍有明显效果。
有效率
, http://www.100md.com
这三种PDE-5抑制剂都是有效治疗ED的药物。
目前，普遍采用IIEFIIEF ＝Internationak Index of Erectike Function ，国际勃起功能指数调查表，来评判PDE-5抑制剂西地那非、伐地那非和泰地那非的疗效(对自身基线、安慰剂的勃起的变化)。
服用20 mg伐地那非后的ED病人中80%能勃起。服用100 mg西地那非的患者中84%能勃起。服用25 mg泰地那非的患者中81%能勃起。可见西地那非(84%)的有效率比伐地那非(80%)和泰地那非(81%)高。对药物组和安慰剂组的有效率进行比较，结果显示，服用西地那非的病人有效率更高。与安慰剂相比，服用100 mg西地那非后，病人对IIEF调查表中Q3(当进行性生活时，有多少次能插入配偶的阴道)改善了20倍。而服用20 mg伐地那非治疗后改善了7.5倍，服用25 mg泰地那非后改善了1.4倍。
, 百拇医药 耐受性
PDE-5抑制剂的主要副作用是引起头痛、面部潮红、鼻塞和消化不良。三种PDE-5抑制剂的不良反应发生频率、严重程度和剂量依赖程度都很相似。然而就现有的资料还不能充分评估伐地那非和泰地那非的不良反应。特别是缺乏一个大样本，双盲，随机对照研究。
西地那非和伐地那非对PDE-6的抑制较弱。临床已有采用较大剂量西地那非和伐地那非进行治疗的报道，但很少有病人因为加大剂量而退出治疗。长期服用西地那非很少出现因抑制PDE-6而出现的视觉障碍。还没有对伐地那非的类似报道。患色素沉着性视网膜炎的病人由于安全性问题禁忌服用西地那非。
泰地那非是一种很强的PDE-11抑制剂，PDE-11抑制剂广泛存在于内脏器官的平滑肌细胞中，心肌和骨骼肌细胞中，垂体和睾丸的Leydig细胞和生殖细胞中。该酶的作用和它被短期和中期抑制的结果还不清楚。服用泰地那非后出现的背痛和肌肉痛可能与该酶被抑制有关。
, http://www.100md.com
患者对泰地那非的耐受能力一直是一个有争议的问题，每天服用10 mg的病人中有7%因为不良反应退出治疗，在用25 mg的病人中为10%，用50 mg和100 mg的病人中分别为19%和29%。服用泰地那非的病人中有10%出现背痛和肌肉痛，25%出现消化不良和头痛。
相互作用
所有的PDE-5抑制剂都通过NO/cGMP途径发挥作用。由于这种原因，伐地那非和泰地那非可以引起低血压和抗凝作用，而这种现象早已在服用西地那非的患者中被观察到。伐地那非和泰地那非还可以引起扩血管作用，有这种情况的病人不适宜用PDE-5抑制剂。
由于这三种药物主要是通过细胞色素P450 CYP3A4降解，所以在与CYP3A4抑制剂(如HIV 蛋白酶抑制剂、红霉素、酮康唑)同时给药的患者中要适当调整用药剂量。
高危人群
, 百拇医药
像西地那非一样，伐地那非也能轻微地降低血压[(5～10) mmHg ]。服用40 mg伐地那非可加快心率。
在老年人中，伐地那非的峰浓度可上升30%，半衰期延长25%故服药剂量须降低，服用20 mg后的不良事件发生率是其他病人的2倍，达63%。
泰地那非在老年人中半衰期也延长28%，服药6天后仍可在血中探测到泰地那非。肝肾功能受损的病人，其半衰期也会延长。泰地那非的药代动力学受吸烟和身体肌块的影响，与进食无关。
糖尿病和性交会增加心血管意外的发生。伐地那非在糖尿病病人中的不良反应发生率是：10 mg时为2%，20 mg时为3%；安慰剂为1%。
在Prescription Event Monitoring的一期研究中，服用西地那非的患者与普通人因冠心病导致心肌梗死和死亡的发生率无差异。
, http://www.100md.com
一份FDA的出版物评估了服用西地那非的患者自发性死亡的情况，结果显示，服用西地那非的患者与普通人群的自发性死亡率没有差别。
禁忌证
这三中药物的禁忌证相似。不适宜用药物治疗的病人不能接受ED治疗，如严重的心血管疾病的病人，在某些情况下，将告戒病人不要进行性生活。同样，最近有过心脏病发作和卒中的病人也不适宜进行ED治疗。接受硝酸盐或NO治疗的病人禁忌接受PDE-5抑制剂治疗。因为西地那非和伐地那非具有中度的扩血管和降血压作用，它们不能用于有严重动脉性低血压的病人，需慎用于主动脉狭窄的病人和肥厚性阻塞性心肌病病人。色素沉着性视网膜炎的病人不能用PDE-5 抑制剂。接受硝酸盐或NO治疗的病人和近6个月中有过严重心脏病、增殖性视网膜病或色素沉着性视网膜炎的病人不能用伐地那非。对泰地那非的使用更需谨慎，需进行进一步的研究来判断是否泰地那非影响循环系统的作用较小，所有最近6个月中有过肝、肾或冠心病的病人均不能使用泰地那非。
, 百拇医药
结论
PDE-5抑制剂是治疗勃起功能障碍的一种有效手段。目前已经进行了一项4年的随访研究，并证明，西地那非是一种有效的和耐受性好的药物。服用西地那非100 mg，对器质性ED的平均有效率为82%。伐地那非与泰地那非的有效率与西地那非相似。服用西地那非后已经可以最大限度地抑制PDE-5，所以服用伐地那非与泰地那非后，有效率不会明显增加。然而，我们需要更多的数据来评估伐地那非与泰地那非的不良反应，尤其是对长期服药和高危人群。
现已有超过110多个国家的2000万例男性患者服用西地那非，而且研究显示，西地那非也是最有用的药物之一。例如，在Medkine上用西地那非做关键词可以查找到1095篇论文，24篇关于伐地那非，3篇关于泰地那非。西地那非进入市场4年来，已经获得了较高的有效率和安全性。美国FDA的药物安全办公室分析了1998年3月服用过西地那非男性的死亡率，得出的结论是，服用西地那非者与总体人群的同一年龄段的死亡率无显著差异。这些研究显示，西地那非是一种治疗勃起功能障碍的有效而安全的药物。
上海第二医科大学附属仁济医院 徐伟、周立新译 黄翼然审校, 百拇医药
2003年7月10日讯：
对勃起功能障碍的药物治疗
——PDE-5抑制剂西地那非、伐地那非和泰地那非的疗效和副作用比较
U.Gresser,C.H.Gleiter
Praxisklinik Sauerlach,Interal Medicine Germany
Department of Clinical Pharmacology,University of Tubingen,Germany--------------------------------------------------------------------------------
, 百拇医药
摘 要
4年前PDE-5抑制剂的问世使勃起功能障碍(ED)的治疗手段发生了根本性的改变。海绵体和尿道内注射血管活性物质以及阴茎假体植入术现在已很少运用。
自从PDE-5抑制剂伐地那非(vardenafik)和泰地那非(tadakafik)进入临床，人们便开始对西地那非(sikdenafik)、伐地那非和泰地那非这三种药物的疗效和不良事件的差异进行比较。
西地那非(万艾可)是一种非常有效的治疗ED的药物。一项随访6年的研究显示，西地那非(服用100 mg)对器质性ED的有效率平均为82%(42%～85%，)，而根治性前列腺切除术后ED为43%，神经性疾病引起的ED为85%。
美国食品与药物管理局(FDA)在一份服用西地那非患者自发性死亡的报告中指出，服用西地那非者的死亡率与总体人群的死亡率无显著差异。实际上，没有报道认为服用西地那非后的死亡比该年龄段的正常死亡率高。
, 百拇医药
初始的研究发现，伐地那非和泰地那非的有效率与西地那非相仿。然而，现在仍缺乏足够的数据来评价伐地那非和泰地那非引起的不良事件，尤其是在长期服用的患者和高危人群中。
到目前为止，已有超过110多个国家的超过2000万的男性服用过西地那非，它是目前进行最多研究的药物之一， 丰富的临床研究数据使西地那非成为安全和值得信赖的ED治疗药物。
引言
流行病学调查显示，1/5的男性曾患勃起障碍。虽然，过去将这种勃起障碍主要归因于心理因素，但现在人们认为大多数患者还是器质性原因，尤其在50岁以上的人群中。
在有些国度，性功能障碍不论过去还是现在都是一个禁忌性话题。而且对它的重视程度远不及其他领域。直到西地那非的上市，这种状况才得到改变。
自从西地那非成功用于治疗ED后，传统的海绵体内和尿道内注射血管活性物质以及阴茎假体植入术现在已很少运用。
, 百拇医药
西地那非与伐地那非只在结构上有微小的差异，而泰地那非与西地那非和伐地那非在分子结构上有显著差别。这种差别也显示了它们在药代动力学上的差异。
勃起功能障碍
勃起的生理
勃起的生理过程主要与神经，神经化学以及内分泌机制相关。阴茎海绵体和血管的平滑肌张力由一个复杂的生物化学过程控制，这个过程由外周和中枢神经系统调控。该生理过程通过下泌尿生殖道的神经解剖连接完成。
在健康人中，性刺激导致支配阴茎海绵体的非肾上腺素非胆碱能神经，释放神经递质一氧化氮(NO)。NO促进细胞内鸟苷酸环化酶的活化，进而导致5-GTP 转变为3′5′-cGMP。cGMP是一种调控细胞内信号传导途径的物质，引起细胞内Ca++浓度的下降，从而导致阴茎平滑肌松弛，血管舒张，产生勃起。
, http://www.100md.com 勃起功能障碍的定义和分类
1993年美国国立卫生研究院(NIH)将ED定义为：男性不能持续地获得和(或)维持充分的勃起以完成满意的性活动。
ED可以根据病因和严重程度来分类。病因上主要分为器质性的和心理性的，器质性原因可进一步分为血管性，神经性，解剖异常及内分泌源性ED。心理性病因可分为没有特别原因的ED和条件依赖性ED两类。除了单纯的器质性病因和心理性病因，还经常存在两因素的混合性ED。服用某些药物也可以引起ED，如β-受体阻滞剂、SSRI类药、利尿药等。根据症状的严重程度，将ED分为轻度，中度和重度三类。
勃起功能障碍的流行病学
美国麻省男性增龄研究(MMAS)发现，40～70岁男性ED的患病率为52%；美国“全国卫生和社会生活调查”称，在18～60岁的男性中31%曾患ED；德国“科隆男性调查”发现， ED有明显的年龄相关性，40～49岁男性ED患病率为10%，50～59岁为16%，60～69岁为34%，70～80岁为50%；平均患病率为19.2%(30～80岁)；在英国和法国的调查也显示相似的结果。这些结果证明1/5的男性患ED。
, 百拇医药
与以前认为的ED主要是心理性的观点不同，现在人们认识到，大多数ED患者存在器质性病变，尤其是50岁以上的患者。
勃起功能障碍的原因
大多数情况下，ED由多种原因引起。其中，心血管因素是最重要的。德国“科隆调查”显示，ED病人中20%患有糖尿病，30%患有高血压，30%为吸烟者，38%为经常喝酒者；Pritzker的研究显示，20%的ED病人患有糖尿病，48%患有高血压，70%血脂水平升高； Roumeguère也发现，20%ED患者有糖尿病，26%有高血压，76%有高脂血症。
勃起功能障碍的治疗选择
以往认为，ED的治疗首先是确定病因，然后尽可能地对因治疗，而不是单纯地进行症状治疗。然而，事实却证明：单纯治疗器质性因素的病因并不能改善病人的勃起功能。
, 百拇医药
ED的一线治疗方法有：口服药物治疗，真空缩窄泵和性心理疗法。若这些方法无效，可采用二线疗法，即在海绵体和尿道内注射血管活性物质。但大多数病人不能耐受二线疗法。自从西地那非问世以来，假体植入已很少应用。
治疗ED的药物很多，但临床效果差异很大。
局部海绵体内和尿道内注射血管活性物质——前列腺素(PGE1)，是通过提高阴茎海绵体内的cAMP水平以促进勃起的。
口服药物分为中枢性和周围性两类。中枢活性药物主要是多巴胺受体激动剂阿扑吗啡和选择性α2肾上腺素能受体抑制剂育亨宾。育亨宾既是一种中枢性的非肾上腺素能受体激动剂，又是一种周围性α2肾上腺素能受体抑制剂。美国泌尿外科协会认为育亨宾对器质性ED疗效不佳。
阿扑吗啡通过刺激位于下丘脑的室旁核能激活勃起前传导途径(包括NO和催产素)的多巴胺受体(主要是D2)，从而引起勃起。Duka等进行的一个双盲研究发现，在服用阿扑吗啡的ED患者中46.9%能获得足够的硬度性交(基线为21.9%)，而安慰剂组为32.3%，只比安慰剂提高了14.6%，结果不满意。因此阿扑吗啡的市场占有率低，欧洲的市场占有率小于5%。
, 百拇医药
磷酸二脂酶(PDE)抑制剂
目前已知11种磷酸二脂酶(PDE1～11)可进一步分为21个亚种和53个变异体。表1列出了身体各个部位的磷酸二脂酶及其功能。磷酸二脂酶抑制剂是对ED最有效的口服药。5型磷酸二脂酶(PDE-5)抑制剂主要有西地那非、伐地那非和泰地那非。
表1 磷酸二脂酶的分布和功能--------------------------------------------------------------------------------
PDE同工酶/底物 组织分布 功能--------------------------------------------------------------------------------
PDE1/cGMP cAMP 脑，心脏，肝，骨骼肌，血管，内脏肌 松弛血管肌肉，味觉嗅觉
, 百拇医药
PDE2/cGMP cAMP 肾上腺皮质，阴茎海绵体，内脏肌，心脏，骨骼肌 嗅觉，生成肾上腺皮质激素
PDE3/cGMP cAMP 阴茎海绵体，内脏肌，心脏，脂肪组织，肝，血小板，肾 心肌收缩，分泌胰岛素，生成葡萄糖，脂解作用，血小板聚积
PDE4/cGMP cAMP 脑，睾丸，肾，甲状腺，骨骼肌，内脏肌，肺 炎症，内脏肌肉张力，分泌甲状腺素，再生
PDE5/cGMP cAMP 阴茎海绵体，内脏肌，血小板 勃起，平滑肌张力，血小板聚积
PDE6/cGMP cAMP 视网膜 视觉信号传递
PDE7/cGMP cAMP 淋巴细胞，心脏，骨骼肌 激活T细胞，骨骼肌，新陈代谢
PDE8/cGMP cAMP 广泛：睾丸，卵巢，大肠 激活T细胞
, http://www.100md.com
PDE9/cGMP cAMP 广泛，主要在脾，小肠，脑 ？
PDE10/cGMP cAMP 脑，睾丸，甲状腺 多巴胺信号传递
PDE11/cGMP cAMP 骨骼肌，垂体内脏肌，睾丸，心，肝，肾 ？--------------------------------------------------------------------------------
PDE-5抑制剂的作用机制 磷酸二脂酶抑制剂治疗ED是通过选择性地、竞争性地抑制PDE-5，该酶的主要功能是降解不同组织中的cGMP的浓度，cGMP是NO的第二信使。西地那非就是选择性的、竞争性的PDE-5抑制剂。PDE-5抑制剂可促进NO的肌肉松弛作用，而且只有在cGMP合成活跃时PDE-5才能发挥该促进作用。
性刺激后，神经、血管内皮和平滑肌细胞释放NO到阴茎海绵体，导致阴茎海绵体血管扩张，阴茎勃起。PDE-5通过抑制cGMP的分解来提高NO的血管扩张作用，使ED病人重新获得勃起的能力。
, http://www.100md.com
cGMP和PDE-5抑制剂的化学结构 作为PDE-5的竞争性抑制剂，其化学结构与cGMP非常相似(表1)，其中西地那非与伐地那非在结构上只有微小的差异，而它们与泰地那非却差别显著。这种差别也显示在药代动力学上的差异。
英国一项对糖尿病患者使用西地那非治疗6年的研究显示，11例患者中的10例在6年后仍有很好的效果。另一项研究显示了服用西地那非3年的有效率和耐受性，87%～96%的患者对西地那非疗效满意。由于疗效不佳而终止使用西地那非的患者为1%～9%。对于西地那非这样半衰期短的PDE-5抑制剂，目前还没有临床耐受的证据。
PDE-5抑制剂的选择性和能力 一篇关于PDE-5抑制剂的综述显示，各种PDE-5抑制剂的选择性和能力相差很大，这可用西地那非的IC50(50%酶活性被抑制时的浓度)来表示(表2)。
表2 各个实验室西地那非的IC50值--------------------------------------------------------------------------------
, 百拇医药
实验室 西地那非IC50值--------------------------------------------------------------------------------
Ballard et aL 1998 3.5 nM
Turko et aL 1999 4 nM
Saenz de Tejada et al. 2001 6.6 nM
Bischoff et aL 2001 8.5 nM--------------------------------------------------------------------------------
PDE-5抑制剂泰地那非的IC50为0.9 nM～6.7 nM，伐地那非的IC50为0.1 nM～0.7 nM。显然，伐地那非对PDE-5的抑制能力是西地那非的5倍。因此，在临床用量上，5、10、20 mg伐地那非的作用相当于25、50、100 mg西地那非的作用。为了比较两者的有效率和耐受性，均等的剂量十分重要，例如，应将20 mg伐地那非与100 mg西地那非进行比较。如：一次口服100 mg西地那非，可以产生血浆游离西地那非的峰值浓度为38 nM。为了能够抑制90%的PDE-5活性，血浆游离西地那非的浓度需要达到25 nM。因此，100 mg西地那非足以最大程度地抑制PDE-5活性。这种情况同时适用于cGMP合成的静止期和活跃期(通过性刺激)。基于这种高有效率，西地那非为其他药物提供了一个标准。PDE-5抑制剂与其他PDE同功酶(如PDE 1～4、PDE 7～10和PDE-5)的选择性结合能力无太大差异(表3)，而对PDE-6却存在明显差异，PDE-6对在视网膜中将光刺激转变为神经刺激的过程起相当重要的作用。西地那非和伐地那非的选择性比泰地那非低。服用20 mg泰地那非后，血浆峰浓度可达970 nMPatterson et ak. 2001。
, http://www.100md.com
表3 西地那非、伐地那非和泰地那非对不同PDE组的选择性--------------------------------------------------------------------------------
西地那非 伐地那非 泰地那非
PDE组--------------------------------------------------------------------------------
Nmol(x倍选择性) Nmol(x倍选择性) Nmol(x倍选择性)--------------------------------------------------------------------------------
PDE1 281(80)70(500) 70(500) >30000(>4450)
, http://www.100md.com
PDE2 >30000(>8570) 6200(44290) >100000(>14800)
PDE3 16200(4630) >1000(>7140) >100000(>14800)
PDE4 7680(2190) 6100(43570) >100000(>14800)
PDE5 3.5(1) 0.14(1) 6.7(1)
PDE6(杆状细胞) 37(11) 3.5(25) 1260(187)
PDE6(锥状细胞) 34(10) 0.6(4) 1300(193)
PDE7 21300(6090) >30000(>214000) >100000(>14800)
, http://www.100md.com
PDE8 29800(8510) >30000(>214000) >100000(>14800)
PDE9 2610(750) 581(4510) >100000(>14800)
PDE10 9800(2800) >3000(>21200) >100000(>14800)
PDE11 2730(780) 162(1160) 37(5)--------------------------------------------------------------------------------
PDE抑制剂对PDE-11的作用也存在差异。泰地那非对PDE-11的选择性结合能力是对PDE-5的5倍，说明泰地那非的临床用量完全可以起到对PDE-11的抑制作用。泰地那非抑制PDE-11后可能会引起不良反应。在人体的许多组织中都有PDE-11存在，例如心脏、垂体、大脑和睾丸。西地那非和伐地那非无抑制PDE-11的作用。
, http://www.100md.com
药代动力学 西地那非、伐地那非和泰地那非在胃肠道中很快被吸收，前者1小时后达血浆峰浓度，后者平均为2小时(0.5～12小时)。吸收主要从小肠开始，起效时间与胃排空时间密切相关。
目前的资料显示，进食对泰地那非的吸收无影响，但可延长其吸收时间。治疗剂量的西地那非可最大程度地抑制PDE-5，即使是在进食后服药。空腹服药可加快起效时间，饭后服药却延迟起效时间。
西地那非的生物有效性大约是41%。一次服用100 mg西地那非后，平均血浆浓度是440 ng/mk，血浆蛋白结合率为96%，平均血浆游离西地那非浓度是18 ng/mk。泰地那非(20 mg)和伐地那非(20 mg)的平均血浆浓度分别是378 ng/mk和19 ng/mk。关于血浆蛋白结合率和游离血浆峰浓度的数据还末见正式报道。
西地那非和伐地那非的半衰期是3～4小时，泰地那非是18小时。服用泰地那非5天后，仍可在血浆中测得其浓度，提示短期内和常规服用泰地那非可能存在蓄积作用。
, 百拇医药
大约50%的药物通过细胞色素P450代谢，说明其遗传上的同源性。西地那非、伐地那非和泰地那非主要是通过细胞色素酶P450(CYP3A4)在肝中清除。
使用PED-5抑制剂的临床经验
起效时间和持续时间
人服用西地那非后平均起效时间是27分钟。有人服用西地那非后12分钟就可以产生效果。给予兔子伐地那非的平均起效时间是20分钟，服用伐地那非后最有效的时间是第45～90分钟。
泰地那非的平均起效时间是16分钟。服用泰地那非后2小时血浆浓度达峰值。61例病人服用25 mg泰地那非后，大部分病人在30～120分钟内产生效果。有些病人服用泰地那非(10 mg和20 mg)后24小时仍有明显效果。
有效率
, http://www.100md.com
这三种PDE-5抑制剂都是有效治疗ED的药物。
目前，普遍采用IIEFIIEF ＝Internationak Index of Erectike Function ，国际勃起功能指数调查表，来评判PDE-5抑制剂西地那非、伐地那非和泰地那非的疗效(对自身基线、安慰剂的勃起的变化)。
服用20 mg伐地那非后的ED病人中80%能勃起。服用100 mg西地那非的患者中84%能勃起。服用25 mg泰地那非的患者中81%能勃起。可见西地那非(84%)的有效率比伐地那非(80%)和泰地那非(81%)高。对药物组和安慰剂组的有效率进行比较，结果显示，服用西地那非的病人有效率更高。与安慰剂相比，服用100 mg西地那非后，病人对IIEF调查表中Q3(当进行性生活时，有多少次能插入配偶的阴道)改善了20倍。而服用20 mg伐地那非治疗后改善了7.5倍，服用25 mg泰地那非后改善了1.4倍。
, 百拇医药 耐受性
PDE-5抑制剂的主要副作用是引起头痛、面部潮红、鼻塞和消化不良。三种PDE-5抑制剂的不良反应发生频率、严重程度和剂量依赖程度都很相似。然而就现有的资料还不能充分评估伐地那非和泰地那非的不良反应。特别是缺乏一个大样本，双盲，随机对照研究。
西地那非和伐地那非对PDE-6的抑制较弱。临床已有采用较大剂量西地那非和伐地那非进行治疗的报道，但很少有病人因为加大剂量而退出治疗。长期服用西地那非很少出现因抑制PDE-6而出现的视觉障碍。还没有对伐地那非的类似报道。患色素沉着性视网膜炎的病人由于安全性问题禁忌服用西地那非。
泰地那非是一种很强的PDE-11抑制剂，PDE-11抑制剂广泛存在于内脏器官的平滑肌细胞中，心肌和骨骼肌细胞中，垂体和睾丸的Leydig细胞和生殖细胞中。该酶的作用和它被短期和中期抑制的结果还不清楚。服用泰地那非后出现的背痛和肌肉痛可能与该酶被抑制有关。
, http://www.100md.com
患者对泰地那非的耐受能力一直是一个有争议的问题，每天服用10 mg的病人中有7%因为不良反应退出治疗，在用25 mg的病人中为10%，用50 mg和100 mg的病人中分别为19%和29%。服用泰地那非的病人中有10%出现背痛和肌肉痛，25%出现消化不良和头痛。
相互作用
所有的PDE-5抑制剂都通过NO/cGMP途径发挥作用。由于这种原因，伐地那非和泰地那非可以引起低血压和抗凝作用，而这种现象早已在服用西地那非的患者中被观察到。伐地那非和泰地那非还可以引起扩血管作用，有这种情况的病人不适宜用PDE-5抑制剂。
由于这三种药物主要是通过细胞色素P450 CYP3A4降解，所以在与CYP3A4抑制剂(如HIV 蛋白酶抑制剂、红霉素、酮康唑)同时给药的患者中要适当调整用药剂量。
高危人群
, 百拇医药
像西地那非一样，伐地那非也能轻微地降低血压[(5～10) mmHg ]。服用40 mg伐地那非可加快心率。
在老年人中，伐地那非的峰浓度可上升30%，半衰期延长25%故服药剂量须降低，服用20 mg后的不良事件发生率是其他病人的2倍，达63%。
泰地那非在老年人中半衰期也延长28%，服药6天后仍可在血中探测到泰地那非。肝肾功能受损的病人，其半衰期也会延长。泰地那非的药代动力学受吸烟和身体肌块的影响，与进食无关。
糖尿病和性交会增加心血管意外的发生。伐地那非在糖尿病病人中的不良反应发生率是：10 mg时为2%，20 mg时为3%；安慰剂为1%。
在Prescription Event Monitoring的一期研究中，服用西地那非的患者与普通人因冠心病导致心肌梗死和死亡的发生率无差异。
, http://www.100md.com
一份FDA的出版物评估了服用西地那非的患者自发性死亡的情况，结果显示，服用西地那非的患者与普通人群的自发性死亡率没有差别。
禁忌证
这三中药物的禁忌证相似。不适宜用药物治疗的病人不能接受ED治疗，如严重的心血管疾病的病人，在某些情况下，将告戒病人不要进行性生活。同样，最近有过心脏病发作和卒中的病人也不适宜进行ED治疗。接受硝酸盐或NO治疗的病人禁忌接受PDE-5抑制剂治疗。因为西地那非和伐地那非具有中度的扩血管和降血压作用，它们不能用于有严重动脉性低血压的病人，需慎用于主动脉狭窄的病人和肥厚性阻塞性心肌病病人。色素沉着性视网膜炎的病人不能用PDE-5 抑制剂。接受硝酸盐或NO治疗的病人和近6个月中有过严重心脏病、增殖性视网膜病或色素沉着性视网膜炎的病人不能用伐地那非。对泰地那非的使用更需谨慎，需进行进一步的研究来判断是否泰地那非影响循环系统的作用较小，所有最近6个月中有过肝、肾或冠心病的病人均不能使用泰地那非。
, 百拇医药
结论
PDE-5抑制剂是治疗勃起功能障碍的一种有效手段。目前已经进行了一项4年的随访研究，并证明，西地那非是一种有效的和耐受性好的药物。服用西地那非100 mg，对器质性ED的平均有效率为82%。伐地那非与泰地那非的有效率与西地那非相似。服用西地那非后已经可以最大限度地抑制PDE-5，所以服用伐地那非与泰地那非后，有效率不会明显增加。然而，我们需要更多的数据来评估伐地那非与泰地那非的不良反应，尤其是对长期服药和高危人群。
现已有超过110多个国家的2000万例男性患者服用西地那非，而且研究显示，西地那非也是最有用的药物之一。例如，在Medkine上用西地那非做关键词可以查找到1095篇论文，24篇关于伐地那非，3篇关于泰地那非。西地那非进入市场4年来，已经获得了较高的有效率和安全性。美国FDA的药物安全办公室分析了1998年3月服用过西地那非男性的死亡率，得出的结论是，服用西地那非者与总体人群的同一年龄段的死亡率无显著差异。这些研究显示，西地那非是一种治疗勃起功能障碍的有效而安全的药物。
上海第二医科大学附属仁济医院 徐伟、周立新译 黄翼然审校, 百拇医药