肿瘤学的进步：外周血恶性肿瘤细胞检测
人们在探讨恶性肿瘤(简称肿瘤)综合治疗的今天，越来越注意到，很多病例虽然根据目前恶性肿瘤国际临床病期分类评价标准判断预后良好，但治疗后仍发生复发及远处转移。这就提示人们，必须寻找更可靠的评价标准来预测肿瘤的预后及指导治疗。大量证据表明，原发肿瘤在早期阶段就有肿瘤细胞脱落到循环系统，这些脱落的肿瘤细胞是目前常用的临床诊断手法所检测不到的，它们可导致肿瘤复发和转移。外周血循环中出现肿瘤细胞是肿瘤扩散的表现之一，对这些肿瘤细胞的检测可以帮助人们进一步认识肿瘤转移的特征、提高对肿瘤分期和预后的判断，以更好地指导治疗及监测治疗效果。因此，对外周血循环肿瘤细胞的检测正逐渐被人们所重视。
血循环肿瘤细胞检测方法
免疫细胞化学检测：这是一种检测外周血中潜伏肿瘤细胞最普遍、最成熟、最标准的方法。其检测的基本原理是抗原抗体结合反应。利用单克隆抗体与特异的肿瘤标志物结合，并通过酶与底物反应显色来判断肿瘤细胞的存在。免疫细胞化学检测的主要优点是可进行形态学分析，而缺点是检测肿瘤细胞的敏感性范围小。其主要检测的肿瘤标志物分为3类。一是，上皮细胞角蛋白，这种细胞角蛋白是特异性较高的指标，已被临床广泛应用，但有假阳性；二是，上皮细胞膜特异性抗原，如粘蛋白类，包括早期膜抗原等；三是，肿瘤相关糖蛋白。
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转录多聚酶链反应：这是一个敏感的检测方法。其检测的基本原理是扩增出肿瘤细胞标志性基因或靶信使核糖核酸来证实肿瘤细胞的存在，是目前检测外周血肿瘤细胞微转移最有效的方法，较免疫细胞化学检测应用更广泛。其主要检测的肿瘤标志物也分为3类。一是，某些基因改变，如基因点的突变、缺失、异构、扩增；二是，组织特异性标志物信使核糖核酸，如雌激素受体等；三是，肿瘤特异性标志物信使核糖核酸，如人癌胚抗原等。
定量逆转录多聚酶链反应、荧光定量逆转录多聚酶链反应和真时自动免疫酶联反应仪检测：为提高上述转录多聚酶链反应的特异性和敏感性，新的方法不断产生，在其转录多聚酶链反应的基础上又增加了定量逆转录多聚酶链反应、荧光定量逆转录多聚酶链反应和真时自动免疫酶联反应仪检测。
除以上方法之外，也有学者加用免疫磁珠分选富集肿瘤细胞、激光扫描细胞计数器等来提高免疫细胞化学检测和转录多聚酶链反应的敏感性及特异性。
特异性检测标记物
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膀胱上皮特异性蛋白：是膀胱上皮特有的跨膜蛋白，只存在于膀胱上皮，是很好的移行细胞癌特异性肿瘤标志物候选者之一。国外研究者为发现膀胱癌患者外周血的肿瘤细胞，研究了12例移行细胞癌患者外周血膀胱上皮特异性蛋白Ⅱ的表达。结果发现，在所有移行细胞癌患者的外周血中发现了该标志物的表达，而在非移行细胞癌患者及健康志愿者的外周血中没有发现其表达。他们由此得出结论，膀胱上皮特异性蛋白Ⅱ在外周血中的表达，可能为诊断和处理移行细胞癌患者提供了有益的信息。
细胞角蛋白20：角蛋白属中间丝细胞骨架蛋白，是存在于上皮细胞内的一组蛋白质。根据其不同的分子量和等电点，可分为20个亚型。这些亚型在上皮细胞中的分布有一定的特异性。角蛋白分为表皮角蛋白和细胞角蛋白，后者主要存在于内脏器官不角化的上皮细胞内，细胞角蛋白20为其中的一种。国外研究者采用转录多聚酶链反应测定 细胞角蛋白20来发现泌尿系统肿瘤患者外周血中肿瘤细胞。应用这个方法，在1 000万个外周血单核细胞的标本中，只要有10个膀胱癌细胞就能被发现。研究还证实，细胞角蛋白20在外周血单核细胞的标本中被发现与肿瘤分期有关，在局部浸润的肿瘤患者中阳性率为19%，在转移的肿瘤患者中阳性率为83%，而在健康志愿者的外周血中未发现细胞角蛋白20。由此可知，细胞角蛋白20的转录多聚酶链反应测定方法，对于在外周血中发现泌尿系统肿瘤是有诊断价值的。
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表皮细胞生长因子受体信使核糖核酸：表皮细胞生长因子受体是一种糖蛋白，在表皮细胞生长因子的结合作用下，被激活而具有酪氨酸激酶的活性，产生自身磷酸化，启动细胞核内的有关基因，从而促进上皮细胞的分裂增殖。研究者在多种类型的肿瘤组织中进行检测发现，与相应的正常组织比较，肿瘤组织有较高水平的表皮细胞生长因子受体表达，并认为它的高表达是肿瘤预后不良的指征。国外学者对照研究了表皮细胞生长因子受体信使核糖核酸在膀胱癌患者外周血中的表达，结果发现，在对照组，所有膀胱炎患者表皮细胞生长因子受体信使核糖核酸的表达均为阴性；而在观察组，74%的膀胱癌患者中，其表达为阳性。由此显示，在外周血中表皮细胞生长因子受体信使核糖核酸可能是膀胱癌的有用标志物。此外，表皮细胞生长因子受体在乳腺癌、肺癌、大肠癌患者中的表达也可达50%～70%。由此，国外研究者推测，外周血表皮细胞生长因子受体信使核糖核酸的检测，是一个测定肿瘤患者血循环中肿瘤细胞特异性和敏感性相当高的方法。
癌胚抗原信使核糖核酸：癌胚抗原是一组存在于胚胎胃肠粘膜上皮与一些恶性组织细胞表面的酸性糖蛋白；是一种由胚胎表达，而正常成人不表达，但伴随肿瘤发生可重新表达的抗原。乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、非小细胞性肺癌等均可见癌胚抗原的表达。癌胚抗原信使核糖核酸转录多聚酶链反应被用来检测多种消化道肿瘤和乳腺癌的微转移。国外研究者进行了胃肠道肿瘤患者外周血癌胚抗原信使核糖核酸表达的研究。研究对象为35例胃癌、24例肠癌、4例食道癌、4例胆管癌和9例健康志愿者。癌胚抗原信使核糖核酸表达，在健康志愿者中均为阴性，在转移性肿瘤患者中100%为阳性，在早期胃癌患者中33.3%为阳性，在可切除胃癌患者中18.8%为阳性，在转移性大肠癌中55.6%为阳性。反之，癌胚抗原信使核糖核酸表达，一个开始为阴性的Ⅲ期胃癌患者会在以后的随访中转为阳性，一个月后即可发现患者有多处骨转移。由此提示，使用癌胚抗原信使核糖核酸鉴定胃肠道肿瘤患者的外周血肿瘤细胞，对于早期发现胃肠道肿瘤微转移可能是一个有希望的方法，特别是在治愈后的患者随访中有一定意义。
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端粒酶：是癌的标志，在正常上皮细胞中是不存在的。国外学者利用端粒酶的活力作为分子标志物来测定患者外周血循环中的肿瘤细胞，有25例Ⅳ期乳腺癌患者和9例健康志愿者的血标本经处理后被测定，结果为84%的乳腺癌患者端粒酶活力为阳性，而志愿者全部为阴
性。由此提示了该方法的敏感性和特异性。其在化疗期间监测肿瘤细胞增殖可能是有效的。
除此之外，研究较多的还有检测肝癌的甲胎蛋白信使核糖核酸、黑色素瘤的酪氨酸酶信使核糖核酸、前列腺癌的前列腺特异抗原信使核糖核酸及前列腺特异性膜抗原信使核糖核酸等。基因检测方面有上皮细胞糖蛋白基因等。
标记物表达的临床意义
乳腺癌：乳腺癌是最常见的伴有远处转移的恶性肿瘤之一，临床上常常可见分期很早、术后也进行了正规化疗的病例，但仍有远处转移发生。为了寻找更好的检查方法，国外有研究者应用免疫磁珠分选和免疫细胞化学方法研究能手术的和转移性乳腺癌患者外周血中的肿瘤细胞。其研究结果提示：外周血微转移在早期能手术的乳腺癌患者中是罕见的，但在转移性乳腺癌的患者中很多。由此可知，当我们在外周血中发现肿瘤细胞时即提示转移的存在。国外研究者为决定早期及晚期乳腺癌患者带有循环肿瘤细胞的百分比，采用了免疫磁珠分选和流式细胞计数、细胞形态学、免疫细胞化学的方法进行了研究。其结果为，在早期乳腺癌患者每20ml血中平均有16个肿瘤细胞，而在转移性乳腺癌患者血中则平均有122个肿瘤细胞。这是通过细胞形
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态及免疫染色确定的。由此可见，这个方法能够确定血循环中的乳腺癌细胞，且明确了转移性乳腺癌比早期乳腺癌有更多的循环癌细胞。因此，用这方法能够筛选高危患者、决定是否需要辅助治疗及随访、早期发现乳腺癌的复发。同时，应用转录多聚酶链反应技术测定不同分期的，根治术前、术后乳腺癌患者外周血癌胚抗原信使核糖核酸的表达提示：术前外周血癌胚抗原信使核糖核酸表达显示疾病的预后，特别是与临床分期无关的血液转移情况；术后外周血癌胚抗原信使核糖核酸表达阳性可能是疾病残留的证据，要考虑给予增加综合治疗。
肺癌：肺癌也为易发生远处转移的恶性肿瘤之一，特别是Ⅲa期术后的病例。国外研究者进行了一项研究。他们通过转录多聚酶链反应测定了103例根治性肺叶切除的非小细胞肺癌患者以及对照了15例肺间质纤维化患者、32例健康志愿者外周血中的癌胚抗原信使核糖核酸。结果显示，对照组中没有癌胚抗原信使核糖核酸阳性者，而在103例非小细胞肺癌患者术前血标本中，有62例为癌胚抗原信使核糖核酸阳性，其中又有44%术后仍持续阳性。癌胚抗原信使核糖核酸的阳性率，在很大程度上与术前、术后的疾病分期有关。许多能手术的非小细胞肺癌患者，但在术后外周血中发现了癌胚抗原信使核糖核酸阳性，这些患者的复发几率可能很高。
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胃癌：胃癌患者死亡的主要原因之一是肝转移。为了探讨手术时血循环中的癌细胞与肝转移之间的关系，国外研究者以癌胚抗原信使核糖核酸为靶基因，检测了57例胃癌患者手术前后门静脉、外周动脉、上腔静脉的血标本。其结果为，在57例患者中21例阳性，由健康者和胃良性疾病患者组成的对照组全部为阴性，阳性率在各个不同部位标本中没有差异。由于循环癌细胞的出现与外科手术有关，由此研究者认为，外科手术是一个血液转移的因素，术后癌胚抗原信使核糖核酸阳性的病例复发率高。
前列腺癌：首先用于前列腺癌细胞检测的标志基因，是前列腺特异抗原信使核糖核酸；其后为前列腺特异性膜抗原，即表皮细胞生长因子受体信使核糖核酸。国外学者在研究中，应用转录多聚酶链反应技术测定前列腺癌患者外周血中表达前列腺特异性抗体2
和前列腺特异性抗体3的癌细胞。其结果为，前列腺特异性抗体2信使核糖核酸表达在33.3%的前列腺癌患者中呈阳性，前列腺特异性抗体3信使核糖核酸表达在81%的前列腺癌D期患者中呈阳性，相反所有良性前列腺疾病患者及健康志愿者均阴性。
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综上所述，外周血中肿瘤细胞检测对于肿瘤诊治具有非常重要的意义，已成为当前医学研究的一个热点。其检测的主要方法是免疫细胞化学检测及转录多聚酶链反应，为提高检测的敏感性和特异性，可以通过其他手段如免疫磁珠分选富集肿瘤细胞、定量免疫酶联反应等，并选择肿瘤特异性的标志物作为研究目标，从而观察其临床意义。肿瘤的微转移应该是一个独立的预后指标，这样才能够解释为什么一些常规检查淋巴结转移为阴性的肿瘤患者仍有远处转移发生，而微转移病灶的存在又是决定复发率和生存率的关键因素。众多的研究提示，有微转移者的预后明显差于无转移者。因此，早期、准确地检测外周血肿瘤细胞对及时、合理地进行综合治疗很重要，微转移检测阳性者可作为加强辅助化疗的选择性指标，有助于建立个体化的治疗方案，有利于提高患者生存率、降低肿瘤复发率。微转移检测还可以作为肿瘤疗效评估指标，从而指导治疗，既可避免患者遭受不必要的化疗毒性，又可防止失去治疗时机。目前的主要问题是检测手段的可靠性，因为无论免疫细胞化学检测还是转录多聚酶链反应都存在着一定的局限性，不能排除有假阴性和假阳性的可能，当然也有癌细胞异质性的因素参与。因此，进一步提高检测手段的敏感性和特异性，仍是今后研究的方向。, 百拇医药(楼谷音)
血循环肿瘤细胞检测方法
免疫细胞化学检测：这是一种检测外周血中潜伏肿瘤细胞最普遍、最成熟、最标准的方法。其检测的基本原理是抗原抗体结合反应。利用单克隆抗体与特异的肿瘤标志物结合，并通过酶与底物反应显色来判断肿瘤细胞的存在。免疫细胞化学检测的主要优点是可进行形态学分析，而缺点是检测肿瘤细胞的敏感性范围小。其主要检测的肿瘤标志物分为3类。一是，上皮细胞角蛋白，这种细胞角蛋白是特异性较高的指标，已被临床广泛应用，但有假阳性；二是，上皮细胞膜特异性抗原，如粘蛋白类，包括早期膜抗原等；三是，肿瘤相关糖蛋白。
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转录多聚酶链反应：这是一个敏感的检测方法。其检测的基本原理是扩增出肿瘤细胞标志性基因或靶信使核糖核酸来证实肿瘤细胞的存在，是目前检测外周血肿瘤细胞微转移最有效的方法，较免疫细胞化学检测应用更广泛。其主要检测的肿瘤标志物也分为3类。一是，某些基因改变，如基因点的突变、缺失、异构、扩增；二是，组织特异性标志物信使核糖核酸，如雌激素受体等；三是，肿瘤特异性标志物信使核糖核酸，如人癌胚抗原等。
定量逆转录多聚酶链反应、荧光定量逆转录多聚酶链反应和真时自动免疫酶联反应仪检测：为提高上述转录多聚酶链反应的特异性和敏感性，新的方法不断产生，在其转录多聚酶链反应的基础上又增加了定量逆转录多聚酶链反应、荧光定量逆转录多聚酶链反应和真时自动免疫酶联反应仪检测。
除以上方法之外，也有学者加用免疫磁珠分选富集肿瘤细胞、激光扫描细胞计数器等来提高免疫细胞化学检测和转录多聚酶链反应的敏感性及特异性。
特异性检测标记物
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膀胱上皮特异性蛋白：是膀胱上皮特有的跨膜蛋白，只存在于膀胱上皮，是很好的移行细胞癌特异性肿瘤标志物候选者之一。国外研究者为发现膀胱癌患者外周血的肿瘤细胞，研究了12例移行细胞癌患者外周血膀胱上皮特异性蛋白Ⅱ的表达。结果发现，在所有移行细胞癌患者的外周血中发现了该标志物的表达，而在非移行细胞癌患者及健康志愿者的外周血中没有发现其表达。他们由此得出结论，膀胱上皮特异性蛋白Ⅱ在外周血中的表达，可能为诊断和处理移行细胞癌患者提供了有益的信息。
细胞角蛋白20：角蛋白属中间丝细胞骨架蛋白，是存在于上皮细胞内的一组蛋白质。根据其不同的分子量和等电点，可分为20个亚型。这些亚型在上皮细胞中的分布有一定的特异性。角蛋白分为表皮角蛋白和细胞角蛋白，后者主要存在于内脏器官不角化的上皮细胞内，细胞角蛋白20为其中的一种。国外研究者采用转录多聚酶链反应测定 细胞角蛋白20来发现泌尿系统肿瘤患者外周血中肿瘤细胞。应用这个方法，在1 000万个外周血单核细胞的标本中，只要有10个膀胱癌细胞就能被发现。研究还证实，细胞角蛋白20在外周血单核细胞的标本中被发现与肿瘤分期有关，在局部浸润的肿瘤患者中阳性率为19%，在转移的肿瘤患者中阳性率为83%，而在健康志愿者的外周血中未发现细胞角蛋白20。由此可知，细胞角蛋白20的转录多聚酶链反应测定方法，对于在外周血中发现泌尿系统肿瘤是有诊断价值的。
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表皮细胞生长因子受体信使核糖核酸：表皮细胞生长因子受体是一种糖蛋白，在表皮细胞生长因子的结合作用下，被激活而具有酪氨酸激酶的活性，产生自身磷酸化，启动细胞核内的有关基因，从而促进上皮细胞的分裂增殖。研究者在多种类型的肿瘤组织中进行检测发现，与相应的正常组织比较，肿瘤组织有较高水平的表皮细胞生长因子受体表达，并认为它的高表达是肿瘤预后不良的指征。国外学者对照研究了表皮细胞生长因子受体信使核糖核酸在膀胱癌患者外周血中的表达，结果发现，在对照组，所有膀胱炎患者表皮细胞生长因子受体信使核糖核酸的表达均为阴性；而在观察组，74%的膀胱癌患者中，其表达为阳性。由此显示，在外周血中表皮细胞生长因子受体信使核糖核酸可能是膀胱癌的有用标志物。此外，表皮细胞生长因子受体在乳腺癌、肺癌、大肠癌患者中的表达也可达50%～70%。由此，国外研究者推测，外周血表皮细胞生长因子受体信使核糖核酸的检测，是一个测定肿瘤患者血循环中肿瘤细胞特异性和敏感性相当高的方法。
癌胚抗原信使核糖核酸：癌胚抗原是一组存在于胚胎胃肠粘膜上皮与一些恶性组织细胞表面的酸性糖蛋白；是一种由胚胎表达，而正常成人不表达，但伴随肿瘤发生可重新表达的抗原。乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、非小细胞性肺癌等均可见癌胚抗原的表达。癌胚抗原信使核糖核酸转录多聚酶链反应被用来检测多种消化道肿瘤和乳腺癌的微转移。国外研究者进行了胃肠道肿瘤患者外周血癌胚抗原信使核糖核酸表达的研究。研究对象为35例胃癌、24例肠癌、4例食道癌、4例胆管癌和9例健康志愿者。癌胚抗原信使核糖核酸表达，在健康志愿者中均为阴性，在转移性肿瘤患者中100%为阳性，在早期胃癌患者中33.3%为阳性，在可切除胃癌患者中18.8%为阳性，在转移性大肠癌中55.6%为阳性。反之，癌胚抗原信使核糖核酸表达，一个开始为阴性的Ⅲ期胃癌患者会在以后的随访中转为阳性，一个月后即可发现患者有多处骨转移。由此提示，使用癌胚抗原信使核糖核酸鉴定胃肠道肿瘤患者的外周血肿瘤细胞，对于早期发现胃肠道肿瘤微转移可能是一个有希望的方法，特别是在治愈后的患者随访中有一定意义。
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端粒酶：是癌的标志，在正常上皮细胞中是不存在的。国外学者利用端粒酶的活力作为分子标志物来测定患者外周血循环中的肿瘤细胞，有25例Ⅳ期乳腺癌患者和9例健康志愿者的血标本经处理后被测定，结果为84%的乳腺癌患者端粒酶活力为阳性，而志愿者全部为阴
性。由此提示了该方法的敏感性和特异性。其在化疗期间监测肿瘤细胞增殖可能是有效的。
除此之外，研究较多的还有检测肝癌的甲胎蛋白信使核糖核酸、黑色素瘤的酪氨酸酶信使核糖核酸、前列腺癌的前列腺特异抗原信使核糖核酸及前列腺特异性膜抗原信使核糖核酸等。基因检测方面有上皮细胞糖蛋白基因等。
标记物表达的临床意义
乳腺癌：乳腺癌是最常见的伴有远处转移的恶性肿瘤之一，临床上常常可见分期很早、术后也进行了正规化疗的病例，但仍有远处转移发生。为了寻找更好的检查方法，国外有研究者应用免疫磁珠分选和免疫细胞化学方法研究能手术的和转移性乳腺癌患者外周血中的肿瘤细胞。其研究结果提示：外周血微转移在早期能手术的乳腺癌患者中是罕见的，但在转移性乳腺癌的患者中很多。由此可知，当我们在外周血中发现肿瘤细胞时即提示转移的存在。国外研究者为决定早期及晚期乳腺癌患者带有循环肿瘤细胞的百分比，采用了免疫磁珠分选和流式细胞计数、细胞形态学、免疫细胞化学的方法进行了研究。其结果为，在早期乳腺癌患者每20ml血中平均有16个肿瘤细胞，而在转移性乳腺癌患者血中则平均有122个肿瘤细胞。这是通过细胞形
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肺癌：肺癌也为易发生远处转移的恶性肿瘤之一，特别是Ⅲa期术后的病例。国外研究者进行了一项研究。他们通过转录多聚酶链反应测定了103例根治性肺叶切除的非小细胞肺癌患者以及对照了15例肺间质纤维化患者、32例健康志愿者外周血中的癌胚抗原信使核糖核酸。结果显示，对照组中没有癌胚抗原信使核糖核酸阳性者，而在103例非小细胞肺癌患者术前血标本中，有62例为癌胚抗原信使核糖核酸阳性，其中又有44%术后仍持续阳性。癌胚抗原信使核糖核酸的阳性率，在很大程度上与术前、术后的疾病分期有关。许多能手术的非小细胞肺癌患者，但在术后外周血中发现了癌胚抗原信使核糖核酸阳性，这些患者的复发几率可能很高。
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前列腺癌：首先用于前列腺癌细胞检测的标志基因，是前列腺特异抗原信使核糖核酸；其后为前列腺特异性膜抗原，即表皮细胞生长因子受体信使核糖核酸。国外学者在研究中，应用转录多聚酶链反应技术测定前列腺癌患者外周血中表达前列腺特异性抗体2
和前列腺特异性抗体3的癌细胞。其结果为，前列腺特异性抗体2信使核糖核酸表达在33.3%的前列腺癌患者中呈阳性，前列腺特异性抗体3信使核糖核酸表达在81%的前列腺癌D期患者中呈阳性，相反所有良性前列腺疾病患者及健康志愿者均阴性。
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