餐后高血糖与心血管事件风险——阿卡波糖(拜唐苹)降低心血管事件风险研究分析
2002年6月，针对糖耐量减低(IGT)人群的药物干预预防2型糖尿病研究——STOP-NIDDM结果，在Lancet上发表。该研究表明：IGT人群服用阿卡波糖(拜唐苹)可降低2型糖尿病发病风险36%。2003年，STOP-NIDDM研究的二级终点在JAMA上发表。研究显示，IGT人群服用拜唐苹可降低高血压发病风险34%，心肌梗死风险91%，任一心血管事件风险49%。
2003年6月，在德国糖尿病学会和美国糖尿病学会上，先后发布了有关拜唐苹针对2型糖尿病人群的荟萃分析——MeRIA研究的结果。研究显示：在2型糖尿病人群中，服用拜唐苹可降低心肌梗死风险68%，任一心血管事件风险41%。拜唐苹为第一个被证明在IGT和2型糖尿病人群中均具有心血管益处的降糖药物。
一、餐后高血糖可能是导致IGT和2型糖尿病人群发生大血管病变的重要因素
以空腹血糖(FPG)和糖化血红蛋白(HbA1c)为观察指标的UKPDS随机双盲对照研究提示，控制血糖可以显著降低发生糖尿病微血管并发症的风险，然而对包括心肌梗死、脑卒中、周围血管病变等大血管病变的影响，并未得到具有统计学意义的结果。
, 百拇医药
即便如此，UKPDS观察性研究同时发现，控制血糖可显著降低大血管病变的风险(表1)。UKPDS研究对常见心血管危险因素进行分级并发现，在冠心病中，高血糖是仅次于高血脂(高LDL-C、低HDL-C)的重要危险因素。这说明，控制血糖，尤其是餐后血糖，可能获得2型糖尿病患者的血糖和大血管病变内在联系的线索。
表1
UKPDS血糖与大血管并发症观察性研究结果
终点
(事件数)
RR下降率
(以HbA1c<6%为1)
HbA1c每下降1%
, 百拇医药
P值
心肌梗死
(496)
14%
<
0.0001
卒中
(162)
12%
0.035
周围血管病变
(41)
43%
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<
0.0001
心衰
(104)
18%
0.016
1999年，欧洲糖尿病诊断标准合作分析(DECODE)表明，单纯空腹血糖增加，并不是与高血糖相关死亡的独立危险因素；因口服葡萄糖耐量试验(OGTT) 2h血糖增加而使死亡危险比显著增加，这是糖尿病相关死亡的独立危险因素。2001年，DECODE研究更进一步证实，OGTT 2h血糖比FPG更能预测所有原因和心血管疾病导致的死亡。DECODE研究(Diabetes Care， 2003年3月)显示，在任何空腹血糖水平下，OGTT 2h血糖的升高与心血管死亡风险的增加呈线性关系(图1)。
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图1. 心血管死亡危险随餐后高血糖的升高而升高
ADA 1997年新诊断标准将FPG<7.0、OGTT 2h≥11.1mmok/L者排除在糖尿病诊断之外，而归于单纯负荷后高血糖(IPH)。但包括DECODE研究、墨尔本国际糖尿病研究所、美国第二次国家健康与营养调查(NHANES Ⅱ)等研究表明，IPH在糖尿病中所占比例较高，在老年人中患病率高，其全部原因死亡及心血管原因死亡风险明显高于非糖尿病患者。以上研究表明，餐(负荷)后血糖升高是影响全部原因死亡及心血管原因死亡风险的重要因素。
二、餐后血糖与心血管病变之间的关系
餐后血糖升高可导致内皮细胞合成和释放增加、功能蛋白非酶糖化、炎性细胞因子和黏附分子表达增加、自由基生成增加。由此导致的内皮功能障碍是造成动脉粥样硬化病变的前提和基础(图2)。
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图2. 餐后血糖升高的血管毒性后果
RIAD研究对餐后血糖、空腹血糖、HbA1c与动脉粥样硬化的指标(颈动脉内-中膜厚度)的关系进行了探讨。结果表明，餐后血糖，而非空腹血糖或HbA1c与颈动脉内-中膜厚度密切相关。有关血糖水平和心血管事件关系的临床荟萃分析纳入了20项临床试验中的95783例患者，年龄为20～84岁，平均随访12.4年。其结果表明，心血管事件的发生只与餐后血糖高度相关。心肌梗死作为严重心血管事件，是糖尿病患者重要合并症之一。糖尿病干预研究(DIS)纳入的1139例患者，来自德国16家医学中心，年龄为30～55岁，随访11年。结果表明，心肌梗死的发生率与病死率只与餐后血糖密切相关，与空腹血糖无明显相关性。而与此相关的是，檀香山心脏研究表明，仅餐后血糖增加心肌梗死危险和心血管死亡率。对中国2239例老年IGT人群的5年前瞻性研究显示，其心血管并发症的相对危险和心血管病死率均与糖尿病患者相似，明显高于正常糖耐量人群。
三、STOP-NIDDM研究首次证实阿卡波糖干预IGT人群的心血管益处
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为了解干预餐后血糖对2型糖尿病发病和心血管事件发生的益处，研究人员设计了跨国、多中心、随机双盲对照的STOP-NIDDM研究。研究将1429例IGT者，随机分为阿卡波糖干预组(714例，100mgtid)和安慰剂组(715例)。
2002年6月Lancet上发表的STOP-NIDDM研究初步结果表明：经过3年阿卡波糖药物干预，IGT人群中发生2型糖尿病的相对危险下降35.8%；2002年7月，STOP-NIDDM研究组在匈牙利布达佩斯召开的欧洲糖尿病协会年会上，发布的STOP-NIDDM研究中有关心血管研究终点的结果(发表在2002年Diabetokogia增刊上)称：IGT人群服用拜唐苹可降低高血压发病风险34%，降低心肌梗死风险91%，降低任一心血管事件风险49%(图3)。
图3. 拜唐苹降低心血管事件风险
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四、MeRIA研究首次证实拜唐苹干预2型糖尿病人群的心血管收益
为了解拜唐苹干预2型糖尿病人群是否同样具有类似的心血管收益，研究人员对全球范围内有安慰剂对照的7项阿卡波糖干预研究，进行了回顾性荟萃分析。每项研究至少纳入50例2型糖尿病患者，最短治疗时间为336天。MeRIA研究的结果，于2003年6月，先后在德国糖尿病学会和美国糖尿病学会上发布(表2)。
表2
纳入MeRIA荟萃分析的研究概况
研究
国家
样本量
拜唐苹剂量
, http://www.100md.com
干预
时间(周)
拜唐苹组
安慰剂组
50
mg
100
mg
200
mg
Nr.54
以色列
69
, http://www.100md.com
70
△
△
78
Chiasson等1994
加拿大
172
182
△
△
△
52
No.656
, 百拇医药
美国
190
96
△
△
△
56
Hasche等1999
德国
35
38
△
△
104
, http://www.100md.com
CampbeⅡ等1998
英国
507
259
△
△
164
Bachmann等
奥地利
183
188
△
78
, 百拇医药
德国
希腊
拉脱维亚
爱沙尼亚
Josse等2003
加拿大
92
99
△
△
52
与STOP-NIDDM研究一致的是，MeRIA研究将心肌梗死、新发生心绞痛、血管重建手术、心血管死亡、充血性心力衰竭、脑卒中/脑血管病变、外周血管病变作为大血管病变指标。结果显示，拜唐苹干预2型糖尿病人群可降低心肌梗死发病风险68%，降低任一心血管事件风险41%。拜唐苹在降低2型糖尿病人群心血管事件风险的同时，可降低HbA1c大约0.5%～0.6%，降低甘油三酯21 mg/dk，降低收缩压大约3 mmHg。
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五、拜唐苹降低心血管事件风险的可能机制
尽管已经研究证实，餐后高血糖与心血管疾病密切相关，但餐后高血糖造成的即时损害和导致的心血管疾病的病理生理学机制，却有待进一步研究。有研究证实：餐后高血糖与氧化应激有关，而拜唐苹可预防餐后过度升高的氧化应激反应。如前所述，与餐后高血糖相关的内皮功能失调是高血压和心血管疾病的早期改变。拜唐苹可减少终末期糖基化产物的生成，以阻断终末期糖基化产物通过蛋白交联、刺激炎性介质表达所引起的组织损害；还可阻断终末期糖基化产物刺激细胞因子生成、促进血管壁变厚所造成的血管弹性降低。
除此之外，拜唐苹还可影响多个心血管危险因子，从而显著降低心血管事件风险。因此，拜唐苹对其他代谢指标(血脂、胰岛素水平、胰岛素抵抗、血压)等的全面改善均有助于心血管事件风险的降低。拜唐苹可以部分改善糖尿病患者的高凝倾向；可抑制进食标准餐后的凝血酶原片段1+2和D-二聚体等指标的升高。拜唐苹降低心肌梗死风险的其他可能机制是影响粥样斑块的稳定性。众所周知，餐后高血糖与氧化应激反应密切相关。有研究认为，氧化应激反应增加金属基质蛋白酶(可降解胶原蛋白，从而降低粥样斑块纤维帽的稳定性)的表达。因此，降低餐后血糖以及相伴随的氧化应激反应，可降低粥样斑块破裂的危险，而粥样斑块破裂本身在大多数心肌梗死中起了关键作用。
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在STOP-NIDDM研究和MeRIA研究中，虽然拜唐苹也能够影响其他心血管因素，如甘油三酯等，但拜唐苹干预带来的心血管益处远远大于对甘油三酯等指标的影响。
六、拜唐苹成为第一个经循证医学证实在IGT和2型糖尿病人群中均具有心血管益处的降糖药物
综合STOP-NIDDM和MeRIA研究的结果，拜唐苹对IGT和2型糖尿病人群都具有心血管益处。STOP-NIDDM研究中拜唐苹干预IGT人群，可显著降低高血压、心肌梗死(91%)和任一心血管事件的发病风险(49%)；MeRIA研究证实，拜唐苹干预2型糖尿病人群，可显著降低心肌梗死(68%)和任一心血管事件的发病风险(41%)。
STOP-NIDDM和MeRIA研究的结果互相印证了，拜唐苹干预餐后血糖带来的心血管益处。值得注意的是，拜唐苹对心肌梗死等严重心血管事件的预防作用显著，因此需要进一步开展设计严格的临床随机双盲对照研究。, 百拇医药
2003年6月，在德国糖尿病学会和美国糖尿病学会上，先后发布了有关拜唐苹针对2型糖尿病人群的荟萃分析——MeRIA研究的结果。研究显示：在2型糖尿病人群中，服用拜唐苹可降低心肌梗死风险68%，任一心血管事件风险41%。拜唐苹为第一个被证明在IGT和2型糖尿病人群中均具有心血管益处的降糖药物。
一、餐后高血糖可能是导致IGT和2型糖尿病人群发生大血管病变的重要因素
以空腹血糖(FPG)和糖化血红蛋白(HbA1c)为观察指标的UKPDS随机双盲对照研究提示，控制血糖可以显著降低发生糖尿病微血管并发症的风险，然而对包括心肌梗死、脑卒中、周围血管病变等大血管病变的影响，并未得到具有统计学意义的结果。
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即便如此，UKPDS观察性研究同时发现，控制血糖可显著降低大血管病变的风险(表1)。UKPDS研究对常见心血管危险因素进行分级并发现，在冠心病中，高血糖是仅次于高血脂(高LDL-C、低HDL-C)的重要危险因素。这说明，控制血糖，尤其是餐后血糖，可能获得2型糖尿病患者的血糖和大血管病变内在联系的线索。
表1
UKPDS血糖与大血管并发症观察性研究结果
终点
(事件数)
RR下降率
(以HbA1c<6%为1)
HbA1c每下降1%
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P值
心肌梗死
(496)
14%
<
0.0001
卒中
(162)
12%
0.035
周围血管病变
(41)
43%
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<
0.0001
心衰
(104)
18%
0.016
1999年，欧洲糖尿病诊断标准合作分析(DECODE)表明，单纯空腹血糖增加，并不是与高血糖相关死亡的独立危险因素；因口服葡萄糖耐量试验(OGTT) 2h血糖增加而使死亡危险比显著增加，这是糖尿病相关死亡的独立危险因素。2001年，DECODE研究更进一步证实，OGTT 2h血糖比FPG更能预测所有原因和心血管疾病导致的死亡。DECODE研究(Diabetes Care， 2003年3月)显示，在任何空腹血糖水平下，OGTT 2h血糖的升高与心血管死亡风险的增加呈线性关系(图1)。
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图1. 心血管死亡危险随餐后高血糖的升高而升高
ADA 1997年新诊断标准将FPG<7.0、OGTT 2h≥11.1mmok/L者排除在糖尿病诊断之外，而归于单纯负荷后高血糖(IPH)。但包括DECODE研究、墨尔本国际糖尿病研究所、美国第二次国家健康与营养调查(NHANES Ⅱ)等研究表明，IPH在糖尿病中所占比例较高，在老年人中患病率高，其全部原因死亡及心血管原因死亡风险明显高于非糖尿病患者。以上研究表明，餐(负荷)后血糖升高是影响全部原因死亡及心血管原因死亡风险的重要因素。
二、餐后血糖与心血管病变之间的关系
餐后血糖升高可导致内皮细胞合成和释放增加、功能蛋白非酶糖化、炎性细胞因子和黏附分子表达增加、自由基生成增加。由此导致的内皮功能障碍是造成动脉粥样硬化病变的前提和基础(图2)。
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图2. 餐后血糖升高的血管毒性后果
RIAD研究对餐后血糖、空腹血糖、HbA1c与动脉粥样硬化的指标(颈动脉内-中膜厚度)的关系进行了探讨。结果表明，餐后血糖，而非空腹血糖或HbA1c与颈动脉内-中膜厚度密切相关。有关血糖水平和心血管事件关系的临床荟萃分析纳入了20项临床试验中的95783例患者，年龄为20～84岁，平均随访12.4年。其结果表明，心血管事件的发生只与餐后血糖高度相关。心肌梗死作为严重心血管事件，是糖尿病患者重要合并症之一。糖尿病干预研究(DIS)纳入的1139例患者，来自德国16家医学中心，年龄为30～55岁，随访11年。结果表明，心肌梗死的发生率与病死率只与餐后血糖密切相关，与空腹血糖无明显相关性。而与此相关的是，檀香山心脏研究表明，仅餐后血糖增加心肌梗死危险和心血管死亡率。对中国2239例老年IGT人群的5年前瞻性研究显示，其心血管并发症的相对危险和心血管病死率均与糖尿病患者相似，明显高于正常糖耐量人群。
三、STOP-NIDDM研究首次证实阿卡波糖干预IGT人群的心血管益处
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为了解干预餐后血糖对2型糖尿病发病和心血管事件发生的益处，研究人员设计了跨国、多中心、随机双盲对照的STOP-NIDDM研究。研究将1429例IGT者，随机分为阿卡波糖干预组(714例，100mgtid)和安慰剂组(715例)。
2002年6月Lancet上发表的STOP-NIDDM研究初步结果表明：经过3年阿卡波糖药物干预，IGT人群中发生2型糖尿病的相对危险下降35.8%；2002年7月，STOP-NIDDM研究组在匈牙利布达佩斯召开的欧洲糖尿病协会年会上，发布的STOP-NIDDM研究中有关心血管研究终点的结果(发表在2002年Diabetokogia增刊上)称：IGT人群服用拜唐苹可降低高血压发病风险34%，降低心肌梗死风险91%，降低任一心血管事件风险49%(图3)。
图3. 拜唐苹降低心血管事件风险
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四、MeRIA研究首次证实拜唐苹干预2型糖尿病人群的心血管收益
为了解拜唐苹干预2型糖尿病人群是否同样具有类似的心血管收益，研究人员对全球范围内有安慰剂对照的7项阿卡波糖干预研究，进行了回顾性荟萃分析。每项研究至少纳入50例2型糖尿病患者，最短治疗时间为336天。MeRIA研究的结果，于2003年6月，先后在德国糖尿病学会和美国糖尿病学会上发布(表2)。
表2
纳入MeRIA荟萃分析的研究概况
研究
国家
样本量
拜唐苹剂量
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干预
时间(周)
拜唐苹组
安慰剂组
50
mg
100
mg
200
mg
Nr.54
以色列
69
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70
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78
Chiasson等1994
加拿大
172
182
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No.656
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美国
190
96
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56
Hasche等1999
德国
35
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CampbeⅡ等1998
英国
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259
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Bachmann等
奥地利
183
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德国
希腊
拉脱维亚
爱沙尼亚
Josse等2003
加拿大
92
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与STOP-NIDDM研究一致的是，MeRIA研究将心肌梗死、新发生心绞痛、血管重建手术、心血管死亡、充血性心力衰竭、脑卒中/脑血管病变、外周血管病变作为大血管病变指标。结果显示，拜唐苹干预2型糖尿病人群可降低心肌梗死发病风险68%，降低任一心血管事件风险41%。拜唐苹在降低2型糖尿病人群心血管事件风险的同时，可降低HbA1c大约0.5%～0.6%，降低甘油三酯21 mg/dk，降低收缩压大约3 mmHg。
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五、拜唐苹降低心血管事件风险的可能机制
尽管已经研究证实，餐后高血糖与心血管疾病密切相关，但餐后高血糖造成的即时损害和导致的心血管疾病的病理生理学机制，却有待进一步研究。有研究证实：餐后高血糖与氧化应激有关，而拜唐苹可预防餐后过度升高的氧化应激反应。如前所述，与餐后高血糖相关的内皮功能失调是高血压和心血管疾病的早期改变。拜唐苹可减少终末期糖基化产物的生成，以阻断终末期糖基化产物通过蛋白交联、刺激炎性介质表达所引起的组织损害；还可阻断终末期糖基化产物刺激细胞因子生成、促进血管壁变厚所造成的血管弹性降低。
除此之外，拜唐苹还可影响多个心血管危险因子，从而显著降低心血管事件风险。因此，拜唐苹对其他代谢指标(血脂、胰岛素水平、胰岛素抵抗、血压)等的全面改善均有助于心血管事件风险的降低。拜唐苹可以部分改善糖尿病患者的高凝倾向；可抑制进食标准餐后的凝血酶原片段1+2和D-二聚体等指标的升高。拜唐苹降低心肌梗死风险的其他可能机制是影响粥样斑块的稳定性。众所周知，餐后高血糖与氧化应激反应密切相关。有研究认为，氧化应激反应增加金属基质蛋白酶(可降解胶原蛋白，从而降低粥样斑块纤维帽的稳定性)的表达。因此，降低餐后血糖以及相伴随的氧化应激反应，可降低粥样斑块破裂的危险，而粥样斑块破裂本身在大多数心肌梗死中起了关键作用。
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在STOP-NIDDM研究和MeRIA研究中，虽然拜唐苹也能够影响其他心血管因素，如甘油三酯等，但拜唐苹干预带来的心血管益处远远大于对甘油三酯等指标的影响。
六、拜唐苹成为第一个经循证医学证实在IGT和2型糖尿病人群中均具有心血管益处的降糖药物
综合STOP-NIDDM和MeRIA研究的结果，拜唐苹对IGT和2型糖尿病人群都具有心血管益处。STOP-NIDDM研究中拜唐苹干预IGT人群，可显著降低高血压、心肌梗死(91%)和任一心血管事件的发病风险(49%)；MeRIA研究证实，拜唐苹干预2型糖尿病人群，可显著降低心肌梗死(68%)和任一心血管事件的发病风险(41%)。
STOP-NIDDM和MeRIA研究的结果互相印证了，拜唐苹干预餐后血糖带来的心血管益处。值得注意的是，拜唐苹对心肌梗死等严重心血管事件的预防作用显著，因此需要进一步开展设计严格的临床随机双盲对照研究。, 百拇医药