风湿性疾病新疗法——1、治疗风湿性疾病的新药物
近年来，抗风湿药物发展迅速，出现了不少新药，包括新型免疫抑制剂及生物制剂等，为风湿病患者尤其是难治性患者提供了新的治疗策略。以下主要介绍已经在国内很多医院使用或即将在国内上市的新型免疫抑制剂。
■来氟米特
来氟米特，是人工合成的小分子免疫抑制剂。该药可通过抑制二氢乳酸脱氢酶和酪氨酸激酶，抑制嘧啶核苷酸合成，使细胞分裂停止在G1期，从而抑制T细胞增生及活化。此外，它还抑制白细胞在血管内皮细胞的黏附，从而阻止白细胞渗出及局部炎症反应。
多项随机双盲研究表明，来氟米特(10～20)mg/天可明显改善类风湿性关节炎(RA)患者的关节疼痛、肿胀及晨僵，血沉和C反应蛋白也明显下降，有效率达86.5%。来氟米特与甲氨蝶呤合用可能有协同或相加作用。本药的另一特点是半衰期长，约为15天，因此停药后仍可在较长时间内维持有效浓度。
, http://www.100md.com
在治疗剂量下，来氟米特不增加患者的感染机会。其主要不良反应为消化道反应、皮疹、血压升高及脱发。个别患者可有白细胞减少及肝功能异常。
■他克莫司
他克莫司，是链霉菌发酵液中提取的大环类代谢产物，其免疫抑制机制与环孢素A相似，主要作用于辅助型T淋巴细胞，是T细胞活化的抑制剂，但作用强度远高于环孢素A和地塞米松。此外，他克莫司还可在体外抑制RA患者滑膜细胞和滑膜肥大细胞产生和释放IL-6及组胺等炎性介质。
多项临床研究发现，他克莫司对严重及顽固性RA有显著治疗效果。Gremikkion等在12例经多种慢作用抗风湿药治疗仍未能满意控制病情的RA患者中，试用他克莫司2-6 mg/d治疗。初步结果提示，他克莫司可用于其它二线药无效的RA患者，并且耐受性好，严重不良反应发生率低。不良反应的发生呈剂量依赖性，减量后可好转。
, 百拇医药
■西罗莫司
西罗莫司，也是链霉菌属丝状菌产生的一种大环内酯类高效免疫抑制剂，在结构上与他克莫司相似，但主要抑制细胞周期的晚期阶段，可阻断细胞由G1期进入S期，从而抑制T 、B淋巴细胞和单核细胞增殖，并抑制IgG和细胞毒抗体的产生。
动物实验研究表明，西罗莫司有很强的免疫抑制作用，并可延缓或阻止AID的发生发展，目前已进入临床试用阶段。
该药不良反应少见，主要为胃肠道反应，可引起呕吐、腹泻，甚至消化道溃疡和结肠炎。此外，偶见间质性肺炎及血小板减少等。
■依那西普
依那西普(Etanercept)，是一种人工合成的可溶性TNF-α受体融合蛋白，可抑制由TNF受体介导的异常免疫反应及炎症过程。该药半衰期为115小时，每周2次皮下给药即可明显降低血TNF水平。
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几项多中心随机双盲对照研究证明，依那西普对RA患者的ACR20有效率达50%～75%，关节肿痛缓解率达52%～61%。传统慢作用抗风湿药无效的RA患者在每周应用较大剂量甲氨蝶呤的基础上，加用依那西普治疗24周后，ACR 20有效率达71%，ACR 50和ACR 70有效率分别为39%和15%。
依那西普常见不良反应为轻度注射部位反应，包括红斑和瘙痒，常在规律用药3个月后消失。但是，单独治疗或与甲氨蝶呤联合用药亦有合并感染等不良反应的报道。
■Infkiximab
Infkiximab是一种以TNF为靶点的嵌合体抗体。反复静脉给药可产生抗infkiximab抗体，同时应用甲氨蝶呤(平均剂量为7.6 mg/周)可减少抗体产生。
Infkiximab主要用于中重度活动期RA患者。Lipsky的研究表明，infkiximab组患者的缓解率明显高于安慰剂组，且甲氨蝶呤用量平均减少51.8%。进一步研究发现，每8周应用较大剂量10 mg/kg者ACR 70改善率明显高于较小剂量(3 mg/kg)者。
Patek等的研究发现，甲氨蝶呤控制不满意或耐受不佳的RA患者改用infkiximab加来氟米特治疗后，关节疼痛和肿胀指数分别改善47%和56%，泼尼松日需要量由7.6 mg减少至5.1 mg，且不良反应很少。
大部分病人对infkiximab耐受良好，常见的不良反应有恶心、皮疹、头痛和瘙痒等，一般程度较轻。, 百拇医药(北京大学人民医院风湿免疫科 穆荣)
■来氟米特
来氟米特，是人工合成的小分子免疫抑制剂。该药可通过抑制二氢乳酸脱氢酶和酪氨酸激酶，抑制嘧啶核苷酸合成，使细胞分裂停止在G1期，从而抑制T细胞增生及活化。此外，它还抑制白细胞在血管内皮细胞的黏附，从而阻止白细胞渗出及局部炎症反应。
多项随机双盲研究表明，来氟米特(10～20)mg/天可明显改善类风湿性关节炎(RA)患者的关节疼痛、肿胀及晨僵，血沉和C反应蛋白也明显下降，有效率达86.5%。来氟米特与甲氨蝶呤合用可能有协同或相加作用。本药的另一特点是半衰期长，约为15天，因此停药后仍可在较长时间内维持有效浓度。
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在治疗剂量下，来氟米特不增加患者的感染机会。其主要不良反应为消化道反应、皮疹、血压升高及脱发。个别患者可有白细胞减少及肝功能异常。
■他克莫司
他克莫司，是链霉菌发酵液中提取的大环类代谢产物，其免疫抑制机制与环孢素A相似，主要作用于辅助型T淋巴细胞，是T细胞活化的抑制剂，但作用强度远高于环孢素A和地塞米松。此外，他克莫司还可在体外抑制RA患者滑膜细胞和滑膜肥大细胞产生和释放IL-6及组胺等炎性介质。
多项临床研究发现，他克莫司对严重及顽固性RA有显著治疗效果。Gremikkion等在12例经多种慢作用抗风湿药治疗仍未能满意控制病情的RA患者中，试用他克莫司2-6 mg/d治疗。初步结果提示，他克莫司可用于其它二线药无效的RA患者，并且耐受性好，严重不良反应发生率低。不良反应的发生呈剂量依赖性，减量后可好转。
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■西罗莫司
西罗莫司，也是链霉菌属丝状菌产生的一种大环内酯类高效免疫抑制剂，在结构上与他克莫司相似，但主要抑制细胞周期的晚期阶段，可阻断细胞由G1期进入S期，从而抑制T 、B淋巴细胞和单核细胞增殖，并抑制IgG和细胞毒抗体的产生。
动物实验研究表明，西罗莫司有很强的免疫抑制作用，并可延缓或阻止AID的发生发展，目前已进入临床试用阶段。
该药不良反应少见，主要为胃肠道反应，可引起呕吐、腹泻，甚至消化道溃疡和结肠炎。此外，偶见间质性肺炎及血小板减少等。
■依那西普
依那西普(Etanercept)，是一种人工合成的可溶性TNF-α受体融合蛋白，可抑制由TNF受体介导的异常免疫反应及炎症过程。该药半衰期为115小时，每周2次皮下给药即可明显降低血TNF水平。
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几项多中心随机双盲对照研究证明，依那西普对RA患者的ACR20有效率达50%～75%，关节肿痛缓解率达52%～61%。传统慢作用抗风湿药无效的RA患者在每周应用较大剂量甲氨蝶呤的基础上，加用依那西普治疗24周后，ACR 20有效率达71%，ACR 50和ACR 70有效率分别为39%和15%。
依那西普常见不良反应为轻度注射部位反应，包括红斑和瘙痒，常在规律用药3个月后消失。但是，单独治疗或与甲氨蝶呤联合用药亦有合并感染等不良反应的报道。
■Infkiximab
Infkiximab是一种以TNF为靶点的嵌合体抗体。反复静脉给药可产生抗infkiximab抗体，同时应用甲氨蝶呤(平均剂量为7.6 mg/周)可减少抗体产生。
Infkiximab主要用于中重度活动期RA患者。Lipsky的研究表明，infkiximab组患者的缓解率明显高于安慰剂组，且甲氨蝶呤用量平均减少51.8%。进一步研究发现，每8周应用较大剂量10 mg/kg者ACR 70改善率明显高于较小剂量(3 mg/kg)者。
Patek等的研究发现，甲氨蝶呤控制不满意或耐受不佳的RA患者改用infkiximab加来氟米特治疗后，关节疼痛和肿胀指数分别改善47%和56%，泼尼松日需要量由7.6 mg减少至5.1 mg，且不良反应很少。
大部分病人对infkiximab耐受良好，常见的不良反应有恶心、皮疹、头痛和瘙痒等，一般程度较轻。, 百拇医药(北京大学人民医院风湿免疫科 穆荣)