山莨菪碱可用于SARS的治疗
编者按 日前在中华医院管理学会召开的医学专家座谈会上，宁波市微循环及莨菪类药物研究所所长杨国栋教授及副研究员周文华和李文惠介绍了他们用山莨菪碱治疗吸入性肺炎的经验，并提出采用山莨菪碱静脉推注治疗SARS，在不用插管、不切开气管、不用呼吸机的情况下抢救SARS低氧血症病人，不仅可能降低病死率，而且可能防止医务人员因操作插管、气管切开时所造成的感染。来自中国医学科学院药物研究所、北京佑安医院、地坛医院和解放军302医院的专家们，对采用山莨菪碱治疗SARS表示了极大的兴趣与赞同。药物研究所方起程教授特别向本报推荐了杨国栋教授等的文章，因版面有限，摘要登出。
SARS的临床病理联系
SARS重症病人呼吸困难，出现低氧血症，单纯吸氧不能改善；出现休克、ARDS或多器官功能障碍综合征MODS等。尸检显示：肺组织实变，可见弥漫性肺泡损害早期和机化期表现，早期特征是肺水肿伴透明膜形成，提示为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。有报道SARS冠状病毒可感染多种靶细胞，除肺脏外，还感染内皮细胞、心肌细胞、淋巴细胞、胃肠黏膜上皮细胞等。因此，SARS可能存在肺原发性和肺外原因的ARDS。
, 百拇医药
ARDS是急救医学中发病率和死亡率都很高的一种并发症。ARDS发生时，由肠道移位、吸收入血的细菌、毒素，首先作用于肝脏 造成肝功能异常。SARS病情发展还可导致心脏功能障碍。有报告认为中性粒细胞计数高、乳酸脱氢酶水平峰值高是SARS不良转归的独立预测因素。这些临床表现完全符合全身炎症反应综合征(SIRS)诊断标准。而使用皮质激素治疗危重病人有效也间接证实这一点。约20%的SARS病人有腹泻症状，因此消化道症状的意义不应被忽略。由于SIRS，胃肠道黏膜糜烂、溃疡和出血，黏膜屏障作用减弱，病毒、细菌、毒素入血，可诱发和加重SARS。
因此，SARS冠状病毒感染只是诱发因素，SARS的进展与机体免疫功能状态有关，SARS冠状病毒感染触发的炎症反应是造成严重病理后果的主要原因。
SARS的病理生理分析
SARS早期肺最先和最易受累，至少有三方面原因：首先，肺是全身静脉血的滤过器；其次，血中活化的多形核白细胞(PMN)都要流经肺的小血管，在此可与内皮细胞黏附；第三，肺中含有丰富的巨噬细胞，可被血中的促炎介质激活，产生IL-8、IL-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等促炎因子，引起炎症反应，经多种途径产生类似急性肺损伤(ALI)的病变。
, 百拇医药
ARDS以及SARS的发病机制主要是炎性细胞活化和炎性介质释放形成炎症级联反应(infkammatory cascade)，它们的共同特点是细胞变形，分泌炎性介质和溶酶体酶细胞表面表达黏附分子。血浆炎性介质，如白三烯(LTs)、血栓素A2(TXA2)、TNF-α、白介素IL-1，IL-6和IL-8，升高的幅度越大，持续时间越长，病人预后越差。另外，TNF-α 、 IL-1 是内生致热原，低浓度时产生单相热，高浓度时导致双相热。
炎性介质如TXA2、白三烯B4(LTB4)、血小板活化因子(PAF)、C3a、C5a等白细胞趋化因子，促使PMN与内皮细胞黏附，PMN和内皮细胞活化，表达黏附分子，吸引更多的PMN在小血管内黏附和聚集，临床表现为周围血白细胞计数在白细胞生成不断增加的基础上不断地减少。激活的PMN在吞噬病毒颗粒同时释放氧自由基、TNF、IL-1、PAF、IFN和弹性蛋白酶，损伤内皮细胞和增加血管通透性，导致微血栓形成。
因此SARS早期的病理改变是肺急性炎症，表现为肺小血管内PMN的积聚、黏附和微血栓的形成；血管壁通透性升高，出现间质性肺水肿。由于PMN活化后释放的活性氧和弹性蛋白酶、组织蛋白酶等损伤内皮细胞，表现为内皮细胞的水肿、变性和坏死，进一步损伤Ⅱ型肺泡上皮细胞，导致肺表面活性物质减少，引起肺不张，加重肺水肿，在肺泡内出现嗜酸性的富含蛋白质，特别是富含纤维蛋白的渗出液覆盖于肺泡上皮细胞表面，形成透明膜，结果导致气体弥散障碍，临床上表现为进行性的呼吸困难(即呼吸窘迫)与紫绀、肺顺应性显著降低和氧治疗无效的动脉低氧血症。
, 百拇医药
从血液动力学机制方面，由于交感神经兴奋，释放大量去甲肾上腺素，肺动脉收缩，肺血管阻力增大，肺动脉和肺毛细血管压力均升高，部分肺毛细血管壁的上皮细胞和肺泡壁的上皮细胞肿胀、变性、坏死、脱落，形成间质水肿和肺泡水肿。由于内皮细胞的大量损伤体内释放的乙酰胆碱不仅不能通过内皮细胞释放内皮舒张因子，而且直接作用于平滑肌细胞，造成微血管的持续痉挛，导致急性肺微循环功能障碍，使ARDS的进程加快和加重。
影响SARS转归的主要原因是低氧血症和肺微循环障碍。因此，当前，减少死亡率的根本途径是逆转低氧血症和ARDS，提高治愈率。
山莨菪碱治疗SARS相似呼吸系统病症的经验和治疗SARS的理论依据
山莨菪碱(合成品代号654-2)是中国医学科学院药物研究所于1965年研究出来的创新药是从民间草药唐古特山莨菪植物(Anisodus tanguticus)的茎叶中分离出来的。60年代北京友谊医院祝寿河等曾用它抢救过小儿大叶肺炎、中毒性痢疾、暴发性流脑，收到很好疗效，使死亡率大大降低。这些病的致病菌虽然不同，但最终都是由感染性休克引起的微循环障碍而导致死亡的。
, http://www.100md.com
山莨蓉碱是从唐古特山莨菪植物的茎叶中分离出来的
作者近年来应用山莨菪碱为主联合地塞米松抢救12例吸入性肺炎(胃酸性肺炎，又称Mendekson综合征)，均治愈。其许多症状和临床表现与SARS相似，主要病因是由于肺部大面积的损伤，肺部微循环障碍而导致呼吸困难，肺动脉压升高、肺水肿、肺泡氧交换能力降低，血氧分压降到50 mmHg，外周氧饱和度90%以下，应用高流量给氧不能改善。此时用山莨菪碱静推，动态观察显示，血氧分压回升，血氧饱和度明显改善，呼吸困难很快获改善。每天作X线复查，显示肺部炎症吸收快，4天后影像指标基本正常。更主要的是虽然病人血氧分压降低到50 mmHg以下，但都未用气管插管和呼吸机，更未做气管切开手术。
山莨菪碱治疗ARDS得到了实验和临床研究证实。ARDS是急性肺微循环功能障碍的结果，始动因子是体内大量释放乙酰胆碱，引起迷走神经高度兴奋，肺微循环的持续痉挛。肺微血管痉挛增加肺循环阻力，造成淤血，血小板聚集，血液黏滞等。山莨菪碱不仅对抗迷走神经引起的血管痉挛，而且可以拮抗儿茶酚胺，从而减轻由它造成的血管痉挛。另外，山莨菪碱还能阻止血小板聚集、减少白细胞附壁滚动和黏附，使淤滞的微循环迅速疏浚，提升氧分压，减轻肺水肿。
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山莨菪碱治疗SARS相似呼吸系统病症可通过多环节和多靶点起作用。首先，山莨菪碱能稳定多形核白细胞(PMN)，减少其与血管内皮细胞的黏附。其次，山莨菪碱对多种炎性介质的释放有调节作用。它能抑制TXA2；能降低内毒素休克时血中升高的前列腺素I2 PGI2；抑制巨噬细胞合成前列腺素；抑制花生四烯酸从细胞膜游离，减少白三烯的形成；减少血小板聚集、活化和微血栓形成；影响了花生四烯酸代谢中环氧酶和脂氧酶两条途径，抑制环氧酶活性，使内皮细胞释放前列腺素E2 PGE2减少，从而降低微小血管通透性，另一方面在抑制脂氧酶同时稳定白细胞膜，使LTC4释放减少。最后，更重要的是山莨菪碱具有细胞保护作用。它可稳定细胞膜，减轻缺血、缺氧对细胞的损伤，也就减少了休克细胞因子和体液因子的产生。短程使用山莨菪碱联用地塞米松治疗MODS，使危重患者的病情得到逆转，最终获得治愈。临床使用未出现明显的不良反应。在应用平阳霉素制造的肺纤维化模型中，应用山莨菪碱治疗1个月后，可明显抑制肺羟脯氨酸增加，纤维化病变减轻。
山莨菪碱治疗ALI、ARDS的疗效已得到肯定，因此，山莨菪碱用于SARS病人低氧血症、ARDS、SIRS和MODS的治疗是有理论和实践基础的。山莨菪碱使用剂量可根据低氧血症的严重程度调整，10～20 mg一次静脉推注，隔15分钟再静脉推注一次。根据血氧饱和度每隔4～6小时静脉推注10～20 mg。疗程上可根据血氧饱和度和胸片吸收情况，减少注射次数和剂量。建议在SARS伴低氧血症的治疗中尽早应用山莨菪碱，预防性用药可阻断疾病进展，对重症病人应足量使用山莨菪碱。, http://www.100md.com(宁波微循环与莨菪类药研究所 杨国栋 周文华 编者按 日前在中华医院管理学会召开的医学专家座谈会)
SARS的临床病理联系
SARS重症病人呼吸困难，出现低氧血症，单纯吸氧不能改善；出现休克、ARDS或多器官功能障碍综合征MODS等。尸检显示：肺组织实变，可见弥漫性肺泡损害早期和机化期表现，早期特征是肺水肿伴透明膜形成，提示为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。有报道SARS冠状病毒可感染多种靶细胞，除肺脏外，还感染内皮细胞、心肌细胞、淋巴细胞、胃肠黏膜上皮细胞等。因此，SARS可能存在肺原发性和肺外原因的ARDS。
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ARDS是急救医学中发病率和死亡率都很高的一种并发症。ARDS发生时，由肠道移位、吸收入血的细菌、毒素，首先作用于肝脏 造成肝功能异常。SARS病情发展还可导致心脏功能障碍。有报告认为中性粒细胞计数高、乳酸脱氢酶水平峰值高是SARS不良转归的独立预测因素。这些临床表现完全符合全身炎症反应综合征(SIRS)诊断标准。而使用皮质激素治疗危重病人有效也间接证实这一点。约20%的SARS病人有腹泻症状，因此消化道症状的意义不应被忽略。由于SIRS，胃肠道黏膜糜烂、溃疡和出血，黏膜屏障作用减弱，病毒、细菌、毒素入血，可诱发和加重SARS。
因此，SARS冠状病毒感染只是诱发因素，SARS的进展与机体免疫功能状态有关，SARS冠状病毒感染触发的炎症反应是造成严重病理后果的主要原因。
SARS的病理生理分析
SARS早期肺最先和最易受累，至少有三方面原因：首先，肺是全身静脉血的滤过器；其次，血中活化的多形核白细胞(PMN)都要流经肺的小血管，在此可与内皮细胞黏附；第三，肺中含有丰富的巨噬细胞，可被血中的促炎介质激活，产生IL-8、IL-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等促炎因子，引起炎症反应，经多种途径产生类似急性肺损伤(ALI)的病变。
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ARDS以及SARS的发病机制主要是炎性细胞活化和炎性介质释放形成炎症级联反应(infkammatory cascade)，它们的共同特点是细胞变形，分泌炎性介质和溶酶体酶细胞表面表达黏附分子。血浆炎性介质，如白三烯(LTs)、血栓素A2(TXA2)、TNF-α、白介素IL-1，IL-6和IL-8，升高的幅度越大，持续时间越长，病人预后越差。另外，TNF-α 、 IL-1 是内生致热原，低浓度时产生单相热，高浓度时导致双相热。
炎性介质如TXA2、白三烯B4(LTB4)、血小板活化因子(PAF)、C3a、C5a等白细胞趋化因子，促使PMN与内皮细胞黏附，PMN和内皮细胞活化，表达黏附分子，吸引更多的PMN在小血管内黏附和聚集，临床表现为周围血白细胞计数在白细胞生成不断增加的基础上不断地减少。激活的PMN在吞噬病毒颗粒同时释放氧自由基、TNF、IL-1、PAF、IFN和弹性蛋白酶，损伤内皮细胞和增加血管通透性，导致微血栓形成。
因此SARS早期的病理改变是肺急性炎症，表现为肺小血管内PMN的积聚、黏附和微血栓的形成；血管壁通透性升高，出现间质性肺水肿。由于PMN活化后释放的活性氧和弹性蛋白酶、组织蛋白酶等损伤内皮细胞，表现为内皮细胞的水肿、变性和坏死，进一步损伤Ⅱ型肺泡上皮细胞，导致肺表面活性物质减少，引起肺不张，加重肺水肿，在肺泡内出现嗜酸性的富含蛋白质，特别是富含纤维蛋白的渗出液覆盖于肺泡上皮细胞表面，形成透明膜，结果导致气体弥散障碍，临床上表现为进行性的呼吸困难(即呼吸窘迫)与紫绀、肺顺应性显著降低和氧治疗无效的动脉低氧血症。
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从血液动力学机制方面，由于交感神经兴奋，释放大量去甲肾上腺素，肺动脉收缩，肺血管阻力增大，肺动脉和肺毛细血管压力均升高，部分肺毛细血管壁的上皮细胞和肺泡壁的上皮细胞肿胀、变性、坏死、脱落，形成间质水肿和肺泡水肿。由于内皮细胞的大量损伤体内释放的乙酰胆碱不仅不能通过内皮细胞释放内皮舒张因子，而且直接作用于平滑肌细胞，造成微血管的持续痉挛，导致急性肺微循环功能障碍，使ARDS的进程加快和加重。
影响SARS转归的主要原因是低氧血症和肺微循环障碍。因此，当前，减少死亡率的根本途径是逆转低氧血症和ARDS，提高治愈率。
山莨菪碱治疗SARS相似呼吸系统病症的经验和治疗SARS的理论依据
山莨菪碱(合成品代号654-2)是中国医学科学院药物研究所于1965年研究出来的创新药是从民间草药唐古特山莨菪植物(Anisodus tanguticus)的茎叶中分离出来的。60年代北京友谊医院祝寿河等曾用它抢救过小儿大叶肺炎、中毒性痢疾、暴发性流脑，收到很好疗效，使死亡率大大降低。这些病的致病菌虽然不同，但最终都是由感染性休克引起的微循环障碍而导致死亡的。
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山莨蓉碱是从唐古特山莨菪植物的茎叶中分离出来的
作者近年来应用山莨菪碱为主联合地塞米松抢救12例吸入性肺炎(胃酸性肺炎，又称Mendekson综合征)，均治愈。其许多症状和临床表现与SARS相似，主要病因是由于肺部大面积的损伤，肺部微循环障碍而导致呼吸困难，肺动脉压升高、肺水肿、肺泡氧交换能力降低，血氧分压降到50 mmHg，外周氧饱和度90%以下，应用高流量给氧不能改善。此时用山莨菪碱静推，动态观察显示，血氧分压回升，血氧饱和度明显改善，呼吸困难很快获改善。每天作X线复查，显示肺部炎症吸收快，4天后影像指标基本正常。更主要的是虽然病人血氧分压降低到50 mmHg以下，但都未用气管插管和呼吸机，更未做气管切开手术。
山莨菪碱治疗ARDS得到了实验和临床研究证实。ARDS是急性肺微循环功能障碍的结果，始动因子是体内大量释放乙酰胆碱，引起迷走神经高度兴奋，肺微循环的持续痉挛。肺微血管痉挛增加肺循环阻力，造成淤血，血小板聚集，血液黏滞等。山莨菪碱不仅对抗迷走神经引起的血管痉挛，而且可以拮抗儿茶酚胺，从而减轻由它造成的血管痉挛。另外，山莨菪碱还能阻止血小板聚集、减少白细胞附壁滚动和黏附，使淤滞的微循环迅速疏浚，提升氧分压，减轻肺水肿。
, 百拇医药
山莨菪碱治疗SARS相似呼吸系统病症可通过多环节和多靶点起作用。首先，山莨菪碱能稳定多形核白细胞(PMN)，减少其与血管内皮细胞的黏附。其次，山莨菪碱对多种炎性介质的释放有调节作用。它能抑制TXA2；能降低内毒素休克时血中升高的前列腺素I2 PGI2；抑制巨噬细胞合成前列腺素；抑制花生四烯酸从细胞膜游离，减少白三烯的形成；减少血小板聚集、活化和微血栓形成；影响了花生四烯酸代谢中环氧酶和脂氧酶两条途径，抑制环氧酶活性，使内皮细胞释放前列腺素E2 PGE2减少，从而降低微小血管通透性，另一方面在抑制脂氧酶同时稳定白细胞膜，使LTC4释放减少。最后，更重要的是山莨菪碱具有细胞保护作用。它可稳定细胞膜，减轻缺血、缺氧对细胞的损伤，也就减少了休克细胞因子和体液因子的产生。短程使用山莨菪碱联用地塞米松治疗MODS，使危重患者的病情得到逆转，最终获得治愈。临床使用未出现明显的不良反应。在应用平阳霉素制造的肺纤维化模型中，应用山莨菪碱治疗1个月后，可明显抑制肺羟脯氨酸增加，纤维化病变减轻。
山莨菪碱治疗ALI、ARDS的疗效已得到肯定，因此，山莨菪碱用于SARS病人低氧血症、ARDS、SIRS和MODS的治疗是有理论和实践基础的。山莨菪碱使用剂量可根据低氧血症的严重程度调整，10～20 mg一次静脉推注，隔15分钟再静脉推注一次。根据血氧饱和度每隔4～6小时静脉推注10～20 mg。疗程上可根据血氧饱和度和胸片吸收情况，减少注射次数和剂量。建议在SARS伴低氧血症的治疗中尽早应用山莨菪碱，预防性用药可阻断疾病进展，对重症病人应足量使用山莨菪碱。, http://www.100md.com(宁波微循环与莨菪类药研究所 杨国栋 周文华 编者按 日前在中华医院管理学会召开的医学专家座谈会)