维护血管内皮功能对心脑血管疾病的重要意义——系列研究之十一(续) 内皮功能障碍和冠心病
ED发病机制有待进一步明确，目前认为：⑴ 血流动力学因素，⑵ 脂质物质，⑶ 免疫性因子，⑷ 血管活性物质等是ED发生的机制。新近研究认为，人体生物钟的改变、餐后脂质反应、肾素-血管紧张素轴等可能是其新的发生机制。
内皮细胞功能障碍在心肌缺血中的机制及病理生理
内皮细胞功能障碍在心肌缺血中的机制
现已知道用冠脉造影观察到的冠脉解剖情况，对具体的心肌缺血病人的临床表现和远期病程经过的判断，还不是优良的观测指标。许多病人只有中度的冠状动脉狭窄，但粥样硬化斑块不稳定，可出现严重的并发症，如不稳定性心绞痛、心肌梗死和猝死；而另一些有冠状动脉重度狭窄的病人，却只有稳定性心绞痛。功能正常的血管内皮的重要性不仅在于能调节血管张力，而且还在于正常的无致血栓性的血管内皮能预防血管壁的炎症，而炎症可导致粥样硬化斑块出现裂缝。因此，血管内皮功能异常，是引起有动脉粥样硬化的血管收缩和炎症性、血栓性表现的共同联络点。所以在冠状动脉血流量调节的各个机制中，内皮细胞调节冠脉血管张力是非常关键的机制。
, 百拇医药
血管内皮衍生的舒张因子
因为许多疾病都损伤内膜，所以血管内皮衍生的血管活性因子受到高度重视。现已明确，EDRF是一氧化氮或是含一氧化氮的硫氢基化合物。Furchgott和Zawadzki观察到，完整的血管内皮是乙酰胆碱引起作用的先决条件。现已明确，乙酰胆碱对血管有两种明确的、相反的作用：即直接的血管收缩作用和经血管内皮介导的血管扩张作用。在各种血管中，净效应与这两种作用的总和相关。
外膜血管的血管内皮相关性扩张
研究者对许多种动物和大多数血管床都曾进行过试验研究，明确证明了血管内皮相关的血管扩张在血管调节中有重要作用。正常的血管内皮功能之一是合成并释放EDRF。有人提出，患粥样硬化的血管有收缩倾向这个特征，与心内皮细胞功能异常有关，导致血管平滑肌的收缩失去对抗。多种动物试验模型也显示，患粥样硬化的血管，其收缩反应增强是由于内皮相关的舒张功能异常。早期和晚期的粥样硬化病人都对血管内皮相关的刺激产生异常反应，而这些刺激在健康人是扩张冠脉的。
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冠脉阻力血管的血管内皮相关性扩张
血管内皮相关性扩张不仅在大的传送血管中起作用，而且在调节小血管的阻力时也是一项重要机制。粥样硬化和高胆固醇血症，可显著损伤阻力血管对内皮相关性扩张因子的反应。阻力血管内皮细胞功能异常的轻重程度和冠脉血流量，对代谢刺激不能做出适当的反应，两者密切相关，提示阻力血管内皮细胞功能异常，是在代谢性应激时妨碍冠脉血流量增加的重要因素。在代谢性需求增加时，阻力血管不适当地增加张力，是血管内皮功能受损，导致冠脉粥样硬化病人出现心肌缺血的机制之一。
内皮功能障碍在冠心病发病中的病理生理作用
内皮功能障碍与稳定型心绞痛
一些研究已表明，血管内皮相关性血管扩张效应减弱，在稳定型心绞痛病人的心肌缺血发病机制中起一定作用。从稳定型心绞痛病人观察到，情绪激动时，具有正常内皮层的动脉扩张；而患内皮功能异常的血管却收缩。相似类型的表现，即正常的冠脉扩张和有粥样硬化改变的动脉反常收缩也可见于运动、冷加压试验和心率加快时。上述刺激都伴有交感神经活动、血液中儿茶酚胺浓度增加使心肌需氧量增加，引起冠脉血流量的增加。血管内皮功能异常的病人丧失了流量介导的EDRF释放和儿茶酚胺刺激引起的EDRF释放，使儿茶酚胺能够无对抗地发挥血管收缩所用。这样，丧失EDRF使心外膜血管和阻力血管的扩张反应受损，从而导致心肌缺血。
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内皮功能障碍与急性冠脉综合征动脉粥样硬化斑块破裂伴斑块上血小板凝集和使管腔闭塞的血栓形成，是不稳定型心绞痛的特征，但冠脉收缩在不稳定型心绞痛的发病机制中也起重要作用。
血栓形成和血小板凝集生成的物质可诱发冠脉收缩，而内皮细胞扩张、血管功能受损也参与冠脉收缩。血小板聚集时释放出血清素，冠脉内注射血清素能使正常的冠脉扩张，但使冠心病病人的有粥样硬化病变的血管收缩。对不稳定型心绞痛病人的观察结果也支持上述现象的临床意义。近期有心梗病史的病人，其梗死相关冠脉内皮细胞的扩血管功能异常，比狭窄程度相同的稳定型心绞痛病人，表现更为明显。现有资料表明，粥样硬化和斑块破裂造成的血管内皮损伤，导致冠脉对多种物质产生收缩反应，而在正常情况下这些物质是诱发血管扩张反应的。
内皮功能障碍与微血管病变
在心外膜血管没有梗阻性病变时，小的冠脉阻力血管也有血管内皮细胞的功能异常。当动脉壁有炎症反应或者当血管内介入性操作时，动脉粥样硬化的血管可以从一个稳定的、静止的状态变成一个不稳定的状态。在这两种情况下纤维帽破裂，并且大量的斑块和血管壁成分(包括脂质、基质)以及大量的内膜下成分释放出来。一些在正常情况下对正常冠脉循环起舒张作用的物质，在内膜损伤的情况下可反过来起收缩作用。并且一些血管收缩物质作用在动脉斑块部位和远端的微血管水平，可被动脉硬化下受损的内膜放大。并且梗塞区相关的阻力血管对血小板释放的物质反应性增强，会导致血流淤滞，易形成中心性血栓，从而引起阻塞性梗塞。间歇性心肌缺血可能就是血管内血栓的不断形成或可致微血管收缩物质不断释出的反映。
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内皮功能障碍与PTCA后再狭窄
内皮的一个很重要特征是内皮细胞生长在单细胞层内。这种生长形式状似紧贴着的人体体表细胞，包括上皮细胞表面，其特点是内皮细胞不能在损伤部位相互缓慢移动生长，以利于去内皮化表面的修复。也就是说，只有在损伤边缘的细胞能参与再生反应。因此，如果一个特定部位在长时期内反复损伤，加之再生的内皮细胞丧失再生能力，尽管其远端细胞具有修复能力，但因其不能到达这个位置而不能参与此过程。这就是支架后无法正常内皮化的重要机制。
内皮功能障碍的治疗
内皮功能障碍的治疗主要通过以下几个方面进行：
1.保护内皮的天然物质(如精氨酸、前列环素、硝基血管扩张剂等)替代疗法；
2.内皮源性收缩剂的抑制剂或拮抗剂(如ACE抑制剂、血栓烷A2合酶抑制剂等)；
3. 细胞保护剂(自由基清除剂如超氧阴离子歧化酶)；
4.降脂药：最近几年的数项研究表明，降血脂治疗可降低心肌梗死、心脏猝死及心血管疾病的总死亡率；
5.中药？近年来多个医疗单位的基础和临床研究表明，中药通心络胶囊具有改善血管内皮功能的作用，其确切的作用机制有待进一步深入研究。
随着对血管内皮功能的进一步认识，将有可能产生新的治疗方案。, 百拇医药(复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所 葛均波)
内皮细胞功能障碍在心肌缺血中的机制及病理生理
内皮细胞功能障碍在心肌缺血中的机制
现已知道用冠脉造影观察到的冠脉解剖情况，对具体的心肌缺血病人的临床表现和远期病程经过的判断，还不是优良的观测指标。许多病人只有中度的冠状动脉狭窄，但粥样硬化斑块不稳定，可出现严重的并发症，如不稳定性心绞痛、心肌梗死和猝死；而另一些有冠状动脉重度狭窄的病人，却只有稳定性心绞痛。功能正常的血管内皮的重要性不仅在于能调节血管张力，而且还在于正常的无致血栓性的血管内皮能预防血管壁的炎症，而炎症可导致粥样硬化斑块出现裂缝。因此，血管内皮功能异常，是引起有动脉粥样硬化的血管收缩和炎症性、血栓性表现的共同联络点。所以在冠状动脉血流量调节的各个机制中，内皮细胞调节冠脉血管张力是非常关键的机制。
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血管内皮衍生的舒张因子
因为许多疾病都损伤内膜，所以血管内皮衍生的血管活性因子受到高度重视。现已明确，EDRF是一氧化氮或是含一氧化氮的硫氢基化合物。Furchgott和Zawadzki观察到，完整的血管内皮是乙酰胆碱引起作用的先决条件。现已明确，乙酰胆碱对血管有两种明确的、相反的作用：即直接的血管收缩作用和经血管内皮介导的血管扩张作用。在各种血管中，净效应与这两种作用的总和相关。
外膜血管的血管内皮相关性扩张
研究者对许多种动物和大多数血管床都曾进行过试验研究，明确证明了血管内皮相关的血管扩张在血管调节中有重要作用。正常的血管内皮功能之一是合成并释放EDRF。有人提出，患粥样硬化的血管有收缩倾向这个特征，与心内皮细胞功能异常有关，导致血管平滑肌的收缩失去对抗。多种动物试验模型也显示，患粥样硬化的血管，其收缩反应增强是由于内皮相关的舒张功能异常。早期和晚期的粥样硬化病人都对血管内皮相关的刺激产生异常反应，而这些刺激在健康人是扩张冠脉的。
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冠脉阻力血管的血管内皮相关性扩张
血管内皮相关性扩张不仅在大的传送血管中起作用，而且在调节小血管的阻力时也是一项重要机制。粥样硬化和高胆固醇血症，可显著损伤阻力血管对内皮相关性扩张因子的反应。阻力血管内皮细胞功能异常的轻重程度和冠脉血流量，对代谢刺激不能做出适当的反应，两者密切相关，提示阻力血管内皮细胞功能异常，是在代谢性应激时妨碍冠脉血流量增加的重要因素。在代谢性需求增加时，阻力血管不适当地增加张力，是血管内皮功能受损，导致冠脉粥样硬化病人出现心肌缺血的机制之一。
内皮功能障碍在冠心病发病中的病理生理作用
内皮功能障碍与稳定型心绞痛
一些研究已表明，血管内皮相关性血管扩张效应减弱，在稳定型心绞痛病人的心肌缺血发病机制中起一定作用。从稳定型心绞痛病人观察到，情绪激动时，具有正常内皮层的动脉扩张；而患内皮功能异常的血管却收缩。相似类型的表现，即正常的冠脉扩张和有粥样硬化改变的动脉反常收缩也可见于运动、冷加压试验和心率加快时。上述刺激都伴有交感神经活动、血液中儿茶酚胺浓度增加使心肌需氧量增加，引起冠脉血流量的增加。血管内皮功能异常的病人丧失了流量介导的EDRF释放和儿茶酚胺刺激引起的EDRF释放，使儿茶酚胺能够无对抗地发挥血管收缩所用。这样，丧失EDRF使心外膜血管和阻力血管的扩张反应受损，从而导致心肌缺血。
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内皮功能障碍与急性冠脉综合征动脉粥样硬化斑块破裂伴斑块上血小板凝集和使管腔闭塞的血栓形成，是不稳定型心绞痛的特征，但冠脉收缩在不稳定型心绞痛的发病机制中也起重要作用。
血栓形成和血小板凝集生成的物质可诱发冠脉收缩，而内皮细胞扩张、血管功能受损也参与冠脉收缩。血小板聚集时释放出血清素，冠脉内注射血清素能使正常的冠脉扩张，但使冠心病病人的有粥样硬化病变的血管收缩。对不稳定型心绞痛病人的观察结果也支持上述现象的临床意义。近期有心梗病史的病人，其梗死相关冠脉内皮细胞的扩血管功能异常，比狭窄程度相同的稳定型心绞痛病人，表现更为明显。现有资料表明，粥样硬化和斑块破裂造成的血管内皮损伤，导致冠脉对多种物质产生收缩反应，而在正常情况下这些物质是诱发血管扩张反应的。
内皮功能障碍与微血管病变
在心外膜血管没有梗阻性病变时，小的冠脉阻力血管也有血管内皮细胞的功能异常。当动脉壁有炎症反应或者当血管内介入性操作时，动脉粥样硬化的血管可以从一个稳定的、静止的状态变成一个不稳定的状态。在这两种情况下纤维帽破裂，并且大量的斑块和血管壁成分(包括脂质、基质)以及大量的内膜下成分释放出来。一些在正常情况下对正常冠脉循环起舒张作用的物质，在内膜损伤的情况下可反过来起收缩作用。并且一些血管收缩物质作用在动脉斑块部位和远端的微血管水平，可被动脉硬化下受损的内膜放大。并且梗塞区相关的阻力血管对血小板释放的物质反应性增强，会导致血流淤滞，易形成中心性血栓，从而引起阻塞性梗塞。间歇性心肌缺血可能就是血管内血栓的不断形成或可致微血管收缩物质不断释出的反映。
, 百拇医药
内皮功能障碍与PTCA后再狭窄
内皮的一个很重要特征是内皮细胞生长在单细胞层内。这种生长形式状似紧贴着的人体体表细胞，包括上皮细胞表面，其特点是内皮细胞不能在损伤部位相互缓慢移动生长，以利于去内皮化表面的修复。也就是说，只有在损伤边缘的细胞能参与再生反应。因此，如果一个特定部位在长时期内反复损伤，加之再生的内皮细胞丧失再生能力，尽管其远端细胞具有修复能力，但因其不能到达这个位置而不能参与此过程。这就是支架后无法正常内皮化的重要机制。
内皮功能障碍的治疗
内皮功能障碍的治疗主要通过以下几个方面进行：
1.保护内皮的天然物质(如精氨酸、前列环素、硝基血管扩张剂等)替代疗法；
2.内皮源性收缩剂的抑制剂或拮抗剂(如ACE抑制剂、血栓烷A2合酶抑制剂等)；
3. 细胞保护剂(自由基清除剂如超氧阴离子歧化酶)；
4.降脂药：最近几年的数项研究表明，降血脂治疗可降低心肌梗死、心脏猝死及心血管疾病的总死亡率；
5.中药？近年来多个医疗单位的基础和临床研究表明，中药通心络胶囊具有改善血管内皮功能的作用，其确切的作用机制有待进一步深入研究。
随着对血管内皮功能的进一步认识，将有可能产生新的治疗方案。, 百拇医药(复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所 葛均波)