COMET(慧星试验)的启示和思考
编者按 卡维地洛或美托洛尔欧洲研究COMET 是由英国Wiksom领导的一项旨在观察β受体阻滞剂对心衰患者病死率影响的临床试验。研究者给1511例患者用卡维地洛(达利全)25 mg 每天2次，1518例患者用美托洛尔50 mg每天2次，试验观察持续58 个月。结果卡维地洛组患者病死率显著低于美托洛尔组，分别为34%对40%，P＝0.0017。COMET研究对我国心衰治疗有什么启示？我们可从中借鉴什么？近日，国内部分专家对此阐述了自己的观点。
COMET对治疗慢性心衰的临床意义北京大学人民医院 首都医科大学北京同仁医院 胡大一
COMET是β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭中第一个直接对比两种不同药物的随机临床试验。提示在两个药物降低心率幅度可比，对β受体阻滞效应类似的情况下，卡维地洛进一步降低了死亡风险。我国至今没有美托洛尔控释片上市，临床上用于治疗慢性心力衰竭的剂型正是COMET 中所用的酒石酸美托洛尔，因此COMET的研究结果对指导我国慢性心力衰竭治疗的临床实践具有实际的意义。我国治疗慢性心力衰竭中所用β受体阻滞剂品种过少，剂量过小。医师对递增剂量所依据的标准不明确，存在许多误区。治疗慢性心力衰竭时，β受体阻滞剂的剂量应参照临床试验和指南中的目标剂量，个体化滴定每位病人可能耐受的最大剂量，不应以症状是否改善为剂量的确定标准。COMET 和过去完成的试验一致提示，应把心率的适度下降(比基线降10～15次/分左右)作为确定β受体阻滞剂剂量的一个较直观的参照标准。只要达到这一范围的心率下降，无论患者最终耐受的剂量如何，对死亡率下降的幅度近似。
COMET 的结果提示，治疗慢性心力衰竭，除了阻断β1受体外，对于β2与α1受体的阻断也可能具有临床意义。但阻断β1受体对改善慢性心力衰竭患者预后是基本的作用。COMET可能说明的理论意义上海瑞金医院 戚文航
COMET的结果显示，卡维地洛(达利全)较美托洛尔在心力衰竭治疗中能多降低病死率17%(P＝0.0017)。不应简单地把COMET试验看作为二种药物疗效的对比，其结果可能会有助于澄清对心衰病理生理过程中交感能神经作用的一些争议，即心力衰竭不断进展是单纯β1受体作用介导？还是交感能神经全面作用的结果？基础研究证明，人类心脏同时有β1、β2 受体分布，二者均与正性肌力作用偶联。正常心肌以β1作用为主，β2处于从属地位，心衰时由于长期持续交感能神经的刺激，可引起心室肌总β受体数量的下降，称为β受体的下调(down-regukation)。但由于心衰时以去甲肾上腺素分泌为主，其对β1的亲和力比β2受体高10倍，因此心衰时主要是选择性β1受体的下调，而相对保留了β2受体的密度，例如正常心室β1与β2受体数量之比为77对23，心衰时β1与β2交感之比为60 对 40，因此，80年代初曾有学者试图用β2激动剂来辅助强心作用。心衰的交感能阻滞治疗显然不能把这部分已经相对较强的β2受体置之度外，因为它同样具有对心脏的“交感能毒性”作用。此外α受体也是交感能神经兴奋的一部分，可引起周围血管收缩，可能参与了心衰时的心室重构。
达利全同时阻断β1、β2、α受体，全面阻断交感能神经对心衰的不利作用，因此可能较选择性阻断β1更有效。此外，它的强抗氧化作用对抑制细胞因子及抗凋亡有用，也与改善预后有关。达利全治疗慢性心衰大型临床试验获益一致上海中山医院 诸骏仁
1996年美国卡维地洛(达利全)临床研究结果显示，卡维地洛组可以降低病死率达65%，因此达利全成为第一个被FDA批准用于治疗心力衰竭的β受体阻滞剂。此后MERIT-HF和CIBIS-II试验结果相继问世，再次证明β受体阻滞剂可以用于治疗慢性心力衰竭。而BEST试验的失败表明，β受体阻滞剂之间存在明显差异，并非所有的β受体阻滞剂均可用于心衰治疗。达利全作为第三代的β受体阻滞剂，在治疗心衰临床获益方面有着最为充实的循证医学依据。2001年先后公布的CAPRICORN 和COPERNICUS试验表明，在心功能Ⅰ～Ⅳ级的心衰患者中，达利全均可明显降低病死率。心肌梗死后收缩功能下降的患者(NYHA I)使用达利全后心血管原因的死亡率减少23%，非致死性心肌梗死再发率降低41%。而NYHA Ⅳ级的患者使用达利全后病死率下降35%，而且患者在使用的初始8周内情况即得到改善，撤药率比安慰剂低。2002年CARMEN试验公布，表明如果分别用达利全和ACEI治疗心衰，则只有达利全可以改善心室重构。
今年6月COMET(达利全或美托洛尔欧洲研究)公布。结果显示，与美托洛尔相比，达利全可以降低心衰患者的全原因死亡率达17%，心血管原因死亡率20%。所有这些大型循证医学试验中，达利全治疗慢性心衰临床获益达到了高度的一致性，这可能与达利全全面阻断肾上腺素能受体(β1、β2及α)的同时，还可抗缺血、抗增殖、抗氧化的独特效应有关。达利全优于美托洛尔有独特的药理作用支持北京阜外心血管病医院 杨跃进
卡维地洛(达利全)和美托洛尔均能使心衰患者的病死率降低35%～65%。然而，达利全的药理作用与美托洛尔不同，前者有全面阻滞β1、β2和α受体的作用，还有抗氧化的辅助特性，临床疗效可能更优。
小样本临床研究结果提示，达利全比美托洛尔能更显著的降低心室容积，增加左室射血分数。COMET结果证明，达利全比美托洛尔降低心衰患者病死率34%对40%，P＝0.0017 高出17%，同时，能延长中位生存期1.6年(8年对6.4年)，而且这一结果在各亚组之间得到一致证实。
该研究结果已获得达利全治疗心衰疗效优于美托洛尔的证据，也有其独特的β1受体阻滞剂以外的药理机制和作用的支持。
1. α受体阻滞作用 产生独特的血流动力学效应，能引起动脉扩张和外周阻力下降，不仅能降低心室后负荷，改善心室重塑和收缩功能，而且能扩张肾动脉而不增加肾血管阻力，不减少肾血流量，不影响肾小球滤过率，不会对肾脏产生不利影响，从而会改善肾功能。此外，还扩张冠状动脉，改善心肌供血，保护心功能。
2. 抗氧化作用 卡维地洛的咔唑环结构产生独特的抗氧化作用，能直接消除氧自由基、抑制脂质过氧化，并抑制细胞调亡，从而保护受损心肌。
3. 其他辅助作用 如改善糖、脂代谢紊乱。与选择性β1受体阻滞剂引起糖脂代谢紊乱和加重胰岛素抵抗不同，达利全能增加胰岛素的敏感性，提高肌肉脂蛋白脂酶的活性，使脂质清除率增高和总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇降低，是目前唯一对糖、脂代谢产生有益作用的β受体阻滞剂。达利全的这些作用为缺血性心衰和合并糖、脂代谢紊乱的心衰患者也增加了额外的益处。 分析COMET中美托洛尔和达利全的剂量效应
北京协和医院朱文玲认为：COMET的目的是为了评价卡维地洛除阻滞β1受体以外是否还有其他增加慢性心力衰竭患者生存率的作用。
β1受体阻滞的程度，可以通过β受体阻滞剂使运动诱发的心动过速受到抑制的程度来评价。在无心力衰竭的人群，当给予美托洛尔(普通剂)的剂量低于200 mg/d时，随剂量增加，运动心率受到抑制的程度也增加，但当美托洛尔的剂量>200 mg/d后，随剂量升高，运动心率不再受到抑制。卡维地洛也有相同的特点，其剂量节点为100 mg/d。故美托洛尔、卡维地洛的剂量为2∶1时，产生相同程度的β1受体阻滞作用。在心力衰竭患者，美托洛尔<100 mg/d时，随剂量递增，运动心率抑制程度递增，但>100 mg，并继续递增时，运动心率不再受到抑制；而卡维地洛的节点为50 mg/d。因此，美托洛尔50 mg(普通剂)，2次/d和卡维地洛25 mg，2次/d 能产生相同程度的β1受体阻滞作用。这就是COMET研究选用美托洛尔(普通剂)100 mg/d、卡维地洛50 mg/d作为治疗慢性心力衰竭剂量的试验依据。
有人批评COMET中美托洛尔普通剂100 mg/d治疗慢性心力衰竭剂量不足，我们看一看 MERIT-HF关于剂量与生存的亚组分析。根据美托洛尔剂量大于或小于100 mg/d，将患者分为两组，美托洛尔控释片平均剂量76 mg/d组和192 mg/d组的相对死亡危险性均降低38%，说明美托洛尔的剂量增加并未使生存率有更大的提高。该试验中靶剂量为美托洛尔控释片200 mg/d，然而，临床上达到此剂量的却不足6%。为此，与美托洛尔控释片平均剂量76 mg/d相比，不能认为美托洛尔100 mg/d治疗心力衰竭是剂量不足。
根据临床研究，美托洛尔(普通剂)50 mg，2次/d 与卡维地洛25 mg，2次/d比较，对运动心率的抑制达到相同效果，即峰值时两者均抑制20%的运动心率，谷值时均抑制8%的运动心率。因此，COMET所设计的剂量，美托洛尔100 mg/d和卡维地洛50 mg/d在峰值和谷值所产生的β1受体阻滞作用的程度应该是相等的。
COMET的结果显示，在两组基线心率相同的条件下，治疗4个月后，卡维地洛组平均心率比基础心率减少13.3次/min，美托洛尔组平均心率比基础心率减少11.7 次/min。治疗16个月后，两组心率无差异，说明从心率的治疗反应来看，美托洛尔100 mg/d已经达到和卡维地洛50 mg/d一样的效应。平均随诊58个月后，卡维地洛组的死亡相对危险性比美托洛尔组降低17%的结果应该是可信的。COMET的结果达到了预期的目的，即卡维地洛除了β1受体阻滞作用外还有其他使生存率提高的作用。
复旦大学华山医院心脏科李勇、范维琥认为：在对COMET结果的评价中，美托洛尔的剂量选择是具有争议的问题。其一，COMET中，卡维地洛的目标剂量为25 mg每天2次；而美托洛尔普通片的目标剂量为50 mg每天2次。MERIT-HF证实了美托洛尔对心力衰竭患者临床预后有益，其选用的是美托洛尔控释制剂的目标剂量达200 mg每天1次。COMET中卡维地洛的平均剂量是42 mg，75%的患者达到了目标剂量25 mg 每天2次；而美托洛尔的平均剂量为85 mg，78%的患者达到了目标剂量50 mg 每天2次。已经有资料证实，美托洛尔控释剂的生物利用度较普通片低约30%～35%，因此，每天100 mg的美托洛尔普通片相当于130～135 mg的控释剂，接近MERIT-HF试验中的平均剂量(每天159 mg，相当于美托洛尔普通片106 mg)低于在MERIT-HF中美托洛尔控释剂每天200 mg的目标剂量。其二，在MERIT-HF研究中，美托洛尔控释剂治疗组的心率降低达14次/分钟。而COMET研究中，在研究初期第4个月 卡维地洛组的心率较美托洛尔组降低更明显，为13.3次/分 而美托洛尔组为11.7次/分但至治疗16个月以后二组间心率的差异消失；同时，由于卡维地洛能阻断β1受体，血压(收缩压)的降低幅度更大(-3.8 mmHg对-2.0 mmHg)。因此，就COMET研究而言，美托洛尔组的药物剂量似乎和卡维地洛组并不平衡。因为血压下降引起的反射性心率增加使心率降低幅度减小。
其三，从药代动力学的角度来看，美托洛尔普通片的半衰期为3～7小时，美托洛尔控释剂的半衰期为11～16小时，而卡维地洛的半衰期达7～10小时。因此，美托洛尔普通片每天2次口服，不足以达到与卡维地洛每天2次服用相同时间的β1受体阻断作用。而美托洛尔控释剂是否能达到与卡维地洛相同的保护作用尚缺乏证据。
应该指出，任何临床医学科学研究均具有其固有的局限性，苛求一项研究要回答所有问题，或回答新出现的问题的态度并不可取。然而认识到研究本身的局限性，可以使我们更准确地理解和正确应用研究的成果。