心衰治疗的新问题：神经内分泌不协调
近年来，心力衰竭的治疗概念有了根本性的转变：从短期的、血流动力学及药理学措施转变为长期的、修复性的策略。其目的是有利于改变衰竭心肌的生物学性质。应用神经内分泌拮抗剂阻断其与心肌重塑之间的恶性循环，是治疗的关键。
迄今为止，已有大量临床试验表明，神经内分泌拮抗剂可降低心力衰竭患者的死亡率、病残率，并能改善和逆转心肌重塑。其中，主要是血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂。临床试验亦表明，神经内分泌拮抗剂的联合应用还有协同作用。例如，单独应用血管紧张素转换酶抑制剂的相对死亡危险性下降了24%；而合并应用β受体阻滞剂可进一步下降至36%。在溶解剂试验中，把合用或不合用β受体阻滞剂者分为两组，治疗后因心力衰竭住院的相对危险性分别下降60%和30%。在集合治疗试验中，合用或不合用β受体阻滞剂组，死亡的相对危险性分别下降58%和27%。
然而，近年来有关神经内分泌、细胞因子拮抗剂的临床试验却屡告失败，包括血管紧张素转换酶抑制剂加中性内肽酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肿瘤坏死因子a拮抗剂。
, 百拇医药
由此，提出了一个新问题，就是：神经内分泌的不协调。
在美国，研究者进行了诸多此类试验：例如，主动试验，应用血管紧张素转换酶抑制剂加中性内肽酶抑制剂与依那普利比较，共入选5772例患者，随访2年，结果二组的死亡率、住院率差异无显著性，说明中性内肽酶抑制剂并不优于依那普利，且发生低血压、眩晕者较多。又如，发展试验，应用非选择性内皮素受体拮抗剂12.5～25mg，每日2次，治疗1613例心功能Ⅲb～Ⅳ级的慢性心力衰竭患者，一级终点为死亡或心力衰竭住院。结果，试验组未能改善患者预后，且衰竭加重，表现为钠水潴留、水肿加重，出现于用药早期，并持续于长期用药过程。其结果与动物实验研究观察完全不同，机制不明。再如全然试验，应用选择性内皮素受体拮抗剂治疗548例心功能Ⅱ～Ⅳ级慢性心力衰竭患者，随访24周，终点为左心室收缩末容量，应用磁共振成像观察，结果各剂量组的左心室收缩末容量均无显著下降，6分钟步行试验变化也不大。另外，应用肿瘤坏死因子a拮抗剂进行试验，观察24个月，因治疗组对死亡率和病残率的不良作用，试验提前终止。另一项肿瘤坏死因子a拮抗剂试验，是对150例心功能Ⅲ～Ⅳ级患者治疗6周，结果因治疗组101例患者中7例死亡，而对照组49例患者无死亡，而美国安全委员会建议试验提前终止。
, http://www.100md.com
为什么试验会失败?有以下可能的解释：
错误的假说?然而，血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂的临床试验，已有大量的正面证据。在过去10年中，心力衰竭临床试验的相对死亡危险性已下降了46%。
错误的目标?例如，应用内皮素受体拮抗剂治疗急性心力衰竭与慢性心力衰竭不同，神经内分泌的激活在急性心力衰竭时能起有利的代偿作用，因而，可能不宜加以阻断。
错误的药物?推测其可能有细胞毒性。
错误的剂量?内皮素受体拮抗剂的早期试验，应用较大剂量，对血细胞、肝有损害。
错误的人群?重度心力衰竭患者，由于存活的心肌细胞太少，因而，不容易对生物学治疗起效应。如一些试验入选的均是较重的心力衰竭患者。
, http://www.100md.com
过度的血管扩张?例如：一些药物的治疗组发生低血压均较多，很可能与血管过度扩张有关。还有些试验组引起钠水潴留，也可能是由于血管过度扩张诱发。
神经内分泌拮抗已达顶峰?或过度抑制有害?一些试验使患者血中去甲肾上腺素浓度大幅度降低，比轻度降低者死亡率反增高，如再加用β受体阻滞剂则反不利。
以上述种种可能的解释说明，各个临床试验失败的原因还不能一概而论，具体情况应具体分析。但值得注意的是，血管过度扩张合并低血压的问题。因为，随之而来的神经内分泌激活的危害，很可能撤销原先所预期的神经内分泌抑制的有益效应。其次，要真正明确是否有神经-内分泌的不协调，临床试验中必需增设受试药物的单独应用组，而这又有悖于伦理道德。因此，要进一步扩展神经内分泌拮抗剂联合应用的协同作用，还有一段漫长的路要走。目前，能够肯定的是，血管紧张素转换酶抑制剂加β受体阻滞剂有益，重症患者可再加用醛固酮受体拮抗剂。, 百拇医药(戴闺柱)
迄今为止，已有大量临床试验表明，神经内分泌拮抗剂可降低心力衰竭患者的死亡率、病残率，并能改善和逆转心肌重塑。其中，主要是血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂。临床试验亦表明，神经内分泌拮抗剂的联合应用还有协同作用。例如，单独应用血管紧张素转换酶抑制剂的相对死亡危险性下降了24%；而合并应用β受体阻滞剂可进一步下降至36%。在溶解剂试验中，把合用或不合用β受体阻滞剂者分为两组，治疗后因心力衰竭住院的相对危险性分别下降60%和30%。在集合治疗试验中，合用或不合用β受体阻滞剂组，死亡的相对危险性分别下降58%和27%。
然而，近年来有关神经内分泌、细胞因子拮抗剂的临床试验却屡告失败，包括血管紧张素转换酶抑制剂加中性内肽酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、肿瘤坏死因子a拮抗剂。
, 百拇医药
由此，提出了一个新问题，就是：神经内分泌的不协调。
在美国，研究者进行了诸多此类试验：例如，主动试验，应用血管紧张素转换酶抑制剂加中性内肽酶抑制剂与依那普利比较，共入选5772例患者，随访2年，结果二组的死亡率、住院率差异无显著性，说明中性内肽酶抑制剂并不优于依那普利，且发生低血压、眩晕者较多。又如，发展试验，应用非选择性内皮素受体拮抗剂12.5～25mg，每日2次，治疗1613例心功能Ⅲb～Ⅳ级的慢性心力衰竭患者，一级终点为死亡或心力衰竭住院。结果，试验组未能改善患者预后，且衰竭加重，表现为钠水潴留、水肿加重，出现于用药早期，并持续于长期用药过程。其结果与动物实验研究观察完全不同，机制不明。再如全然试验，应用选择性内皮素受体拮抗剂治疗548例心功能Ⅱ～Ⅳ级慢性心力衰竭患者，随访24周，终点为左心室收缩末容量，应用磁共振成像观察，结果各剂量组的左心室收缩末容量均无显著下降，6分钟步行试验变化也不大。另外，应用肿瘤坏死因子a拮抗剂进行试验，观察24个月，因治疗组对死亡率和病残率的不良作用，试验提前终止。另一项肿瘤坏死因子a拮抗剂试验，是对150例心功能Ⅲ～Ⅳ级患者治疗6周，结果因治疗组101例患者中7例死亡，而对照组49例患者无死亡，而美国安全委员会建议试验提前终止。
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为什么试验会失败?有以下可能的解释：
错误的假说?然而，血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂的临床试验，已有大量的正面证据。在过去10年中，心力衰竭临床试验的相对死亡危险性已下降了46%。
错误的目标?例如，应用内皮素受体拮抗剂治疗急性心力衰竭与慢性心力衰竭不同，神经内分泌的激活在急性心力衰竭时能起有利的代偿作用，因而，可能不宜加以阻断。
错误的药物?推测其可能有细胞毒性。
错误的剂量?内皮素受体拮抗剂的早期试验，应用较大剂量，对血细胞、肝有损害。
错误的人群?重度心力衰竭患者，由于存活的心肌细胞太少，因而，不容易对生物学治疗起效应。如一些试验入选的均是较重的心力衰竭患者。
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过度的血管扩张?例如：一些药物的治疗组发生低血压均较多，很可能与血管过度扩张有关。还有些试验组引起钠水潴留，也可能是由于血管过度扩张诱发。
神经内分泌拮抗已达顶峰?或过度抑制有害?一些试验使患者血中去甲肾上腺素浓度大幅度降低，比轻度降低者死亡率反增高，如再加用β受体阻滞剂则反不利。
以上述种种可能的解释说明，各个临床试验失败的原因还不能一概而论，具体情况应具体分析。但值得注意的是，血管过度扩张合并低血压的问题。因为，随之而来的神经内分泌激活的危害，很可能撤销原先所预期的神经内分泌抑制的有益效应。其次，要真正明确是否有神经-内分泌的不协调，临床试验中必需增设受试药物的单独应用组，而这又有悖于伦理道德。因此，要进一步扩展神经内分泌拮抗剂联合应用的协同作用，还有一段漫长的路要走。目前，能够肯定的是，血管紧张素转换酶抑制剂加β受体阻滞剂有益，重症患者可再加用醛固酮受体拮抗剂。, 百拇医药(戴闺柱)