需求庞大拉起增长曲线——抗肝炎病毒药物研发及市场动向
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2003年8月25日
■ 乙肝危害极大 临床用药难如意
在已发现的6种病毒性肝炎中，甲型、戊型肝炎是通过胃肠道传播，属自限性疾病，不会发展为慢性肝炎。丁型肝炎病毒是缺陷病毒，只有依附于乙型肝炎病毒才能复制；庚型肝炎不引起大范围传播。而乙型和丙型肝炎是严重危害人体健康的病毒性传染病。
乙肝病毒属DNA嗜肝病毒科，丙肝病毒属RNA黄病毒科，其传播途径类似于艾滋病，也是通过血液、母婴和性接触等3种途径传染，并且易转成慢性肝炎，是肝硬化、肝癌的主要病因。我国是病毒性肝炎的高发区，乙型肝炎病毒携带者有1.2亿人，丙型肝炎病毒携带者0.38亿人，加上其他类型的肝炎，罹患肝炎的总人数近2亿人，估计每年因病毒性肝炎导致直接经济损失300亿～500亿人民币。
目前，医学界对乙型和丙型病毒性肝炎的治疗尚缺乏专属性较强的治疗药物。近几年，国外在抗肝炎病毒化疗药物的研究中取得一些进展，并开发出几种有代表性的药物：
, 百拇医药
拉米夫定(lamivudire)：由英国葛兰素史克研发生产，是治疗艾滋病的核苷类HIV逆转录酶抑制剂。1997年，在美国、加拿大等10多个国家和地区相继批准用于治疗慢性乙型肝炎，其剂量为口服100mg，1日1次，疗程52周，服用者的HBeAg阴转率为17%，连续治疗2～3年，HBeAg的阴转率分别达到27%和40%。但少数病人，尤其是免疫功能缺陷病人长期用药，可从血样中分离得到HBV DNA聚合酶基因发生突变的病毒株。突变株对拉米夫定的敏感性下降，患者服药1年以上，病毒学指标及症状无明显改善者可能已对拉米夫定产生耐药性，应立即停药或改用其他抗乙肝病毒药物治疗。若继续用药可能导致患者因肝功能衰竭而死亡。
阿德福韦酯(Adefovir Diivoxil)：由Gilead Sciences研制开发，制型为片剂、胶囊和软胶囊。Gilead Sciences公司已于2001年底完成了抗肝炎病毒的Ⅲ期临床试验，该品属开环核苷酸类似物，具有广谱抗病毒活性，对逆转录病毒、痘病毒、疱疹病毒和嗜肝病毒均有很强的抑制作用，2002年美国FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎。每次1片(10mg)，1日1次，需长期服药，若随意停药将导致病情加剧或恶化。阿德福韦酯含有磷酰基，进入乙肝病毒感染的细胞内不必经乙肝病毒胸苷激酶磷酸化为活性代谢物，故不会发生病毒突变株。经Ⅲ期临床试验，某些患者连续服药6年也未观察到出现耐药性的现象。
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抗肝炎药物在我国有非常大的市场，但现在的抗肝炎药物普遍存在耐药性的问题，阿德福韦酯从根本上解决了抗肝炎药物的耐药性，临床有效率高，且毒副作用较低，应该有非常好的市场前景。
其他治疗方法：利巴韦林和基因重组干扰α-2b(intron A)合用(1998年)、干扰素复合物(pegIntron ，2000年) 、干扰素复合物(pegasys、2001年)治疗慢性丙型肝炎。还有体重75公斤以下的慢性丙型肝炎患者口服利巴韦林200mg，1日5次；体重在75公斤以上者，1日6次；加用肌肉注射重组基因干扰素α-2b，300万IU，1周3次，疗程24周；若合用干扰素复合物(pegIntron及pegasys)，1周只需注射1次。
■ 国外在研药新动向——靶向病毒
国外对治疗病毒性肝炎新药的研制侧重于开发抗肝炎病毒药。近年来，各大型企业利用已建立的肝癌细胞株，肝炎病毒转染细胞株或转基因细胞株和转基因小鼠肝炎动物模型遴选抗乙型和丙型肝炎病毒药。1998～2002年国外学者先后对30多个品种进行临床前实验研究。近期进入Ⅱ～Ⅲ期临床试验的药物有21个，在这些试验药物中，用于抗乙肝病毒的试验药物多数来自抗HIV逆转酶抑制剂和抗疱疹病毒DNA聚合酶抑制剂，这两种病毒酶的抑制剂也是抗乙肝病毒的靶点；而用于抗丙肝病毒的试验药物多数来自广谱抗病毒药或RNA病毒抑制剂以及具有抗病毒活性的免疫调节剂。
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预计2003～2005年可能批准上市的治疗乙型肝炎的品种有：emtricitabine和enticavir；以及治疗慢性乙型和丙型肝炎的免疫调节制BAM-205。
Coviracil(emtricitabine)为Triangle制药公司开发的核苷类似物，据Ⅰ～Ⅱ期临床试验结果显示，该药能降低慢性感染病人的乙肝病毒水平。这项为期24周的双盲、剂量范围研究发现，分别接受Coviracil 200mg、100mg和25mg每天一次的病人中有61%、24%和22%的病毒DNA水平低于测定限(4700拷贝/ml)，该产品的耐受性较好。
经Ⅱ～Ⅲ期临床试验因疗效欠佳或不良反应较大而停止试验的抗乙肝病毒药有泛昔洛韦(famciclovir)、洛布卡韦(lobucavir)、非西他滨(fiacitabine )和非阿尿苷(fialuridine)等。Interferon Sci公司的α-N3干扰素因临床试验对丙型肝炎无明显疗效，也已停止开发。
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■ 我国在研新药为数不多
1、正在申报临床试验的品种有：治疗乙型肝炎的免疫调节剂丙帕锗及其胶囊、抗肝炎病毒新药阿德福韦酯，外资企业在中国申请新药临床试验的抗乙肝病毒恩替卡韦(enticavir )片剂及阿德福韦酯的衍生物LY-582563/MCC-478等。
2、已批准临床试验的品种有：抗疱疹病毒药泛昔洛韦扩大适应症治疗慢性乙型肝炎，但此药单用于治疗乙型肝炎疗效不佳，易产生耐药病毒株，停药后反跳率高，国外已停止开发。
3、我国研制的利巴韦林于1980年投产，批准用于临床治疗病毒性疾病的时间比美国FDA批准的早6年，所开发的口服新制剂有6个品种13个规格，2001年原料药的产量超过360吨，而各种亚型的α-干扰素及基因工程α-干扰素均能生产，今后应重视扩大适应症的研究，以便用于治疗慢性丙型肝炎。
我国1999年7月～2002年12月批准进口的抗肝炎病毒药新药有：
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拉米夫定片及口服液(贺普丁，Heptsdine，英国葛兰素史克研发生产)。而至2002年底在我国获得药品行政保护的品种有：拉米夫定及其片剂和口服液(1999年4月10日授权)；治疗丙型肝炎的复合干扰素干复津(infergen)针剂(2000年4月28日授权)。
背景资料
据世界卫生组织的统计，目前，全球有超过20亿人为乙型肝炎病毒携带者，3.5亿人为慢性终身感染并发病。这些慢性肝炎的病人有转为肝硬化，肝癌的高危险性，每年有100多万人死于和肝炎、肝硬化及肝癌有关的疾病。此外，丙型肝炎在全球估计每年将新增被感染人数300万～400万人。而且，治疗慢性肝炎对发展中国家的人民来说，费用是相当昂贵的。而亚太地区有9500万人被感染，占全球感染总数的56%。
25年前，为控制乙型肝炎的蔓延，医学家发明了乙型肝炎血液筛查技术，成功地检出乙肝病毒感染者；医学界还研究出有效的乙型肝炎疫苗，对公众进行免疫注射。第一种治疗乙型肝炎的药物—α干扰素，也在临床上应用了近10年。
大多数国家治疗慢性乙型肝炎采用的药物是α一干扰素(IFN)，其作用主要是免疫调节。不过，干扰素治疗慢性乙型肝炎有两大制约因素：第一，它从未获得真正成功，除非病人在治疗前已出现对HBV的实质性免疫反应。其次，在干扰素诱导的HBeAg血清转换之前，肝炎活动的突然、一过性加重(表现为ALT升高)可导致肝硬化病人发生肝功能衰竭、偶尔出现死亡。因此，研发出抗肝炎、抗肝硬化的新一代药物在市场上会有很强的竞争力。, 百拇医药
在已发现的6种病毒性肝炎中，甲型、戊型肝炎是通过胃肠道传播，属自限性疾病，不会发展为慢性肝炎。丁型肝炎病毒是缺陷病毒，只有依附于乙型肝炎病毒才能复制；庚型肝炎不引起大范围传播。而乙型和丙型肝炎是严重危害人体健康的病毒性传染病。
乙肝病毒属DNA嗜肝病毒科，丙肝病毒属RNA黄病毒科，其传播途径类似于艾滋病，也是通过血液、母婴和性接触等3种途径传染，并且易转成慢性肝炎，是肝硬化、肝癌的主要病因。我国是病毒性肝炎的高发区，乙型肝炎病毒携带者有1.2亿人，丙型肝炎病毒携带者0.38亿人，加上其他类型的肝炎，罹患肝炎的总人数近2亿人，估计每年因病毒性肝炎导致直接经济损失300亿～500亿人民币。
目前，医学界对乙型和丙型病毒性肝炎的治疗尚缺乏专属性较强的治疗药物。近几年，国外在抗肝炎病毒化疗药物的研究中取得一些进展，并开发出几种有代表性的药物：
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拉米夫定(lamivudire)：由英国葛兰素史克研发生产，是治疗艾滋病的核苷类HIV逆转录酶抑制剂。1997年，在美国、加拿大等10多个国家和地区相继批准用于治疗慢性乙型肝炎，其剂量为口服100mg，1日1次，疗程52周，服用者的HBeAg阴转率为17%，连续治疗2～3年，HBeAg的阴转率分别达到27%和40%。但少数病人，尤其是免疫功能缺陷病人长期用药，可从血样中分离得到HBV DNA聚合酶基因发生突变的病毒株。突变株对拉米夫定的敏感性下降，患者服药1年以上，病毒学指标及症状无明显改善者可能已对拉米夫定产生耐药性，应立即停药或改用其他抗乙肝病毒药物治疗。若继续用药可能导致患者因肝功能衰竭而死亡。
阿德福韦酯(Adefovir Diivoxil)：由Gilead Sciences研制开发，制型为片剂、胶囊和软胶囊。Gilead Sciences公司已于2001年底完成了抗肝炎病毒的Ⅲ期临床试验，该品属开环核苷酸类似物，具有广谱抗病毒活性，对逆转录病毒、痘病毒、疱疹病毒和嗜肝病毒均有很强的抑制作用，2002年美国FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎。每次1片(10mg)，1日1次，需长期服药，若随意停药将导致病情加剧或恶化。阿德福韦酯含有磷酰基，进入乙肝病毒感染的细胞内不必经乙肝病毒胸苷激酶磷酸化为活性代谢物，故不会发生病毒突变株。经Ⅲ期临床试验，某些患者连续服药6年也未观察到出现耐药性的现象。
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抗肝炎药物在我国有非常大的市场，但现在的抗肝炎药物普遍存在耐药性的问题，阿德福韦酯从根本上解决了抗肝炎药物的耐药性，临床有效率高，且毒副作用较低，应该有非常好的市场前景。
其他治疗方法：利巴韦林和基因重组干扰α-2b(intron A)合用(1998年)、干扰素复合物(pegIntron ，2000年) 、干扰素复合物(pegasys、2001年)治疗慢性丙型肝炎。还有体重75公斤以下的慢性丙型肝炎患者口服利巴韦林200mg，1日5次；体重在75公斤以上者，1日6次；加用肌肉注射重组基因干扰素α-2b，300万IU，1周3次，疗程24周；若合用干扰素复合物(pegIntron及pegasys)，1周只需注射1次。
■ 国外在研药新动向——靶向病毒
国外对治疗病毒性肝炎新药的研制侧重于开发抗肝炎病毒药。近年来，各大型企业利用已建立的肝癌细胞株，肝炎病毒转染细胞株或转基因细胞株和转基因小鼠肝炎动物模型遴选抗乙型和丙型肝炎病毒药。1998～2002年国外学者先后对30多个品种进行临床前实验研究。近期进入Ⅱ～Ⅲ期临床试验的药物有21个，在这些试验药物中，用于抗乙肝病毒的试验药物多数来自抗HIV逆转酶抑制剂和抗疱疹病毒DNA聚合酶抑制剂，这两种病毒酶的抑制剂也是抗乙肝病毒的靶点；而用于抗丙肝病毒的试验药物多数来自广谱抗病毒药或RNA病毒抑制剂以及具有抗病毒活性的免疫调节剂。
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预计2003～2005年可能批准上市的治疗乙型肝炎的品种有：emtricitabine和enticavir；以及治疗慢性乙型和丙型肝炎的免疫调节制BAM-205。
Coviracil(emtricitabine)为Triangle制药公司开发的核苷类似物，据Ⅰ～Ⅱ期临床试验结果显示，该药能降低慢性感染病人的乙肝病毒水平。这项为期24周的双盲、剂量范围研究发现，分别接受Coviracil 200mg、100mg和25mg每天一次的病人中有61%、24%和22%的病毒DNA水平低于测定限(4700拷贝/ml)，该产品的耐受性较好。
经Ⅱ～Ⅲ期临床试验因疗效欠佳或不良反应较大而停止试验的抗乙肝病毒药有泛昔洛韦(famciclovir)、洛布卡韦(lobucavir)、非西他滨(fiacitabine )和非阿尿苷(fialuridine)等。Interferon Sci公司的α-N3干扰素因临床试验对丙型肝炎无明显疗效，也已停止开发。
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■ 我国在研新药为数不多
1、正在申报临床试验的品种有：治疗乙型肝炎的免疫调节剂丙帕锗及其胶囊、抗肝炎病毒新药阿德福韦酯，外资企业在中国申请新药临床试验的抗乙肝病毒恩替卡韦(enticavir )片剂及阿德福韦酯的衍生物LY-582563/MCC-478等。
2、已批准临床试验的品种有：抗疱疹病毒药泛昔洛韦扩大适应症治疗慢性乙型肝炎，但此药单用于治疗乙型肝炎疗效不佳，易产生耐药病毒株，停药后反跳率高，国外已停止开发。
3、我国研制的利巴韦林于1980年投产，批准用于临床治疗病毒性疾病的时间比美国FDA批准的早6年，所开发的口服新制剂有6个品种13个规格，2001年原料药的产量超过360吨，而各种亚型的α-干扰素及基因工程α-干扰素均能生产，今后应重视扩大适应症的研究，以便用于治疗慢性丙型肝炎。
我国1999年7月～2002年12月批准进口的抗肝炎病毒药新药有：
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拉米夫定片及口服液(贺普丁，Heptsdine，英国葛兰素史克研发生产)。而至2002年底在我国获得药品行政保护的品种有：拉米夫定及其片剂和口服液(1999年4月10日授权)；治疗丙型肝炎的复合干扰素干复津(infergen)针剂(2000年4月28日授权)。
背景资料
据世界卫生组织的统计，目前，全球有超过20亿人为乙型肝炎病毒携带者，3.5亿人为慢性终身感染并发病。这些慢性肝炎的病人有转为肝硬化，肝癌的高危险性，每年有100多万人死于和肝炎、肝硬化及肝癌有关的疾病。此外，丙型肝炎在全球估计每年将新增被感染人数300万～400万人。而且，治疗慢性肝炎对发展中国家的人民来说，费用是相当昂贵的。而亚太地区有9500万人被感染，占全球感染总数的56%。
25年前，为控制乙型肝炎的蔓延，医学家发明了乙型肝炎血液筛查技术，成功地检出乙肝病毒感染者；医学界还研究出有效的乙型肝炎疫苗，对公众进行免疫注射。第一种治疗乙型肝炎的药物—α干扰素，也在临床上应用了近10年。
大多数国家治疗慢性乙型肝炎采用的药物是α一干扰素(IFN)，其作用主要是免疫调节。不过，干扰素治疗慢性乙型肝炎有两大制约因素：第一，它从未获得真正成功，除非病人在治疗前已出现对HBV的实质性免疫反应。其次，在干扰素诱导的HBeAg血清转换之前，肝炎活动的突然、一过性加重(表现为ALT升高)可导致肝硬化病人发生肝功能衰竭、偶尔出现死亡。因此，研发出抗肝炎、抗肝硬化的新一代药物在市场上会有很强的竞争力。, 百拇医药