从JNC7联合用药指导原则剖析复方降压制剂——北京降压0号的组分构成
2003年5月14日，《美国高血压预防、检测、评估和治疗全国联合委员会第7次报告》(JNC7)发表。固定剂量的复方制剂作为联合用药方案之一，在JNC7中有专门论述，可见JNC7对此用药方案的积极态度。
国内常用的复方降压制剂有复方降压平片(北京降压0号)和复方降压片等。其中北京降压0号是一种长效制剂，疗效确切，副作用小，价格便宜，曾在临床广为使用，为我国高血压的防治工作做出了突出的贡献。但由于北京降压0号主要是由利血平、双肼屈嗪、双氢克尿噻和氨苯喋啶等老药组成，其配方的科学性以及是否适宜于当代的高血压治疗，在学术界有较大的争论。本文联系JNC7的高血压联合用药指导原则，对北京降压0号的主要制剂成分作一分析。
北京降压0号组分之一——利血平
利血平Reserpine是一种从植物萝芙木根中提取的生物碱，通过耗竭神经末梢的去甲肾上腺素而达到降压作用。1949年，利血平首次被应用于高血压的治疗，是最早用于降血压的药物之一，直到70年代初，利血平仍是主要的降血压药物。利血平具有降压作用温和持久、价格低廉等特点，但大剂量长期应用可导致抑郁症，故在有些国家已渐被淘汰，1982年我国公布的第一批淘汰药中就有利血平。因此，不少医生认为，既然已将利血平列为淘汰药，那么，含有利血平的复方降压制剂也应该被淘汰，为什么含有利血平的北京降压0号等复方降压制剂却一直延用至今？
, 百拇医药
这与利血平的作用特点不无关系。利血平药量加大，降压效力并不增加，但副作用明显增多。而小剂量0.1～0.25 mg/d使用时，不良反应少见或很轻。北京降压0号中的利血平含量每片仅为0.1 mg，1日1次给药，不会产生大剂量利血平应用时所引起的不良反应。
近年来，多项大规模临床试验将小剂量利血平与利尿剂联合使用，或与利尿剂配成复方降压制剂，均取得了比较满意的降压效果，加上其价格低廉，因此在许多国家(包括一部分欧美国家)利血平仍做为一种主要的降压药和复方降压制剂中的主要降压药成分应用于临床。
Gibb等人比较了利血平(0.125～0.25 mg/d)、甲基多巴和二甲苄胍的疗效，结果提示，三种药物均可显著降低收缩压和舒张压(平均为30/15 mmHg)，但利血平的不良反应最少。VACS研究[Hypertension.1990 Apr154348-60]和SHEP研究[Arch Intern Med.1998 Jun 22158121340-5]证实，利血平(0.05～0.1 mg/d)与美托洛尔、甲基多巴和肼苯达嗪等降压效果相当。Manyemba比较了利血平(0.125～0.25 mg/d)和尼群地平(20 mg bid)的降压效果，结果表明，尼群地平使血压降低18.9/9.6 mmHg，利血平降低15.9/11.1 mmHg[Cent Afr J Med.1997 dec4312344-9]。SHEP研究还比较了利血平和阿替洛尔治疗4736例老年高血压患者的效果，所有患者均先接受氯噻嗪类利尿剂的治疗，然后根据血压下降情况辅以阿替洛尔或利血平(0.05 mg和0.1 mg)，结果表明，利血平和阿替洛尔的降压效果基本一致，但在降低死亡率、卒中和心血管事件的发生率方面，利血平组似乎优于阿替洛尔组，提示利血平还可能有利于改善高血压患者的预后。动物实验研究表明，小剂量利血平还可以降低低密度脂蛋白和胆固醇的水平[J Cardiovasc Pharmacok.2002 Juk40167-79]。VACS研究中，利血平可降低患者的总胆固醇水平。根据多年的临床研究试验，JNC7仍将利血平作为抗高血压的备选药物之一，但主张小剂量(0.05～0.25 mg/d)使用。
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虽然利血平的降压效果良好，但其不良反应一直被认为是限制其临床使用的主要原因。(1)早在60年代，曾有学者指出利血平可能会增加乳腺癌的发生率，但Curb等在HDFP研究[Hypertension.1982 Mar-Apr42307-11]中发现，1036例接受利血平治疗的女性高血压患者随访5年，乳腺癌的发病率与未接受利血平治疗的患者相比无显著差异。随后的几项研究也有类似的结果。目前认为，利血平与乳腺癌的关系是由于试验设计误差而造成的人为偏倚(bias)。(2)利血平可以使中枢神经递质减少，国外曾报道过利血平有致抑郁的倾向，但是，在这些报道中，利血平的用量较大(常可达1～2 mg/d)。VACS研究表明，接受小剂量利血平治疗的老年患者，其认知和心理评分(包括抑郁评分)均与对照组无差异，表明小剂量的利血平基本不会导致抑郁的发生。(3)多项研究结果均提示，含有利血平组分的用药方案并不会增加副作用的发生。“十五”攻关课题的研究结果也表明，含有利血平成分的北京降压0号治疗高血压时，不良反应发生情况与氨氯地平组相似。另外，关于利血平会引起男性性功能障碍，目前也缺乏可靠的证据，早年的报道与其大剂量使用有关，而且，高血压患者中本身发生性功能障碍的比例就高于普通人群，与抗高血压药物的使用可能并无因果关系。因此，除去一些禁忌症(如抑郁症和消化性溃疡)，小剂量利血平对大部分高血压患者是安全的。
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最后，从药物经济学的角度考虑，国产固定剂量复方制剂价格相对低廉，这对于我国这样一个卫生资源贫乏而高血压患者又高达1亿之多的国家，北京降压0号不失为一种合适的选择。
北京降压0号组分之二——利尿剂
从50年代至今，利尿剂一直是抗高血压治疗的一线用药，多项大规模临床试验(如VACS、HPDFP、MRFIT、SHEP和ALLHAT等)均将利尿剂作为基本药物。试验结果表明，利尿剂可以显著降低血压，降低患者的死亡率、卒中和心血管事件的发生率。对42个RCT临床试验的荟萃分析结果表明，低剂量利尿剂在降低心血管事件、慢性心功能不全和脑卒中等发生率方面，均优于钙离子拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂和α受体阻滞剂。ALLHAT试验结果更进一步肯定了利尿剂在抗高血压治疗药物中不可动摇的地位，氯噻嗪降低收缩压的效果优于CCB(氨氯地平)和ACEI(赖诺普利)，钙离子拮抗剂组的心衰发生率高于氯噻嗪，而ACEI组心血管事件、卒中和心衰发生率均高于氯噻嗪。因此，氯噻嗪类利尿剂被JNC7推荐为抗高血压治疗的首选药物。北京降压0号中含有两种利尿剂成分，一种是氢氯噻嗪，另一种是氨苯喋啶。氨苯喋啶在加强降压效果的同时，可降低氢氯噻嗪导致的血钾下降等不良反应的发生。
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北京降压0号中的其他组分
北京降压0号中的其他成分包括双肼屈嗪和氯氮，其中双肼屈嗪也为JNC7推荐的降压药之一，并且被认为是现在或不久将成为常用药物，双肼屈嗪是通过扩张血管而达到降压的效果。氯氮为镇静药物，可以缓解患者的焦虑情绪，协助降压。
利血平和氯噻嗪类利尿剂搭配的科学性
高血压病发病机制复杂，涉及机体内多个调节系统的失常，利尿剂通过减少患者体内水钠潴留降低血压，但同时又会负反馈地加重交感系统活性增高，而利血平则阻断交感系统的活性，协同利尿剂更好地降压。多数大规模临床试验均证明，利血平和氯噻嗪类利尿剂的联合应用可以显著降压，并且可以降低心血管事件的发生率。因此，JNC7将利血平与氯噻嗪类利尿剂的搭配作为联合用药方案之一。
利血平和氯噻嗪类利尿剂组成的复方制剂具有显著的降压疗效。德国Kronig详细观察了利血平(0.1 mg)和氯帕氨噻嗪(5 mg)所组成的复方制剂的临床效果，通过对273例高血压患者12周的观察，发现复方制剂可显著降低血压23/17 mmHg，与尼群地平无差异，但优于依那普利(仅降低 6.1/9.5 mmHg)， 复方制剂组的依从性和耐受性明显优于尼群地平组和依那普利组。最近，国内也对北京降压0号做了一项多中心(全国10家医院)临床试验，110例高血压患者治疗8周，总有效率为91.8%，与氨氯地平疗效无显著差异。对于利血平和氯噻嗪类利尿剂组成的复方制剂的远期疗效，目前，国家“十五”攻关课题组正在进行北京降压0号循证医学研究，并取得阶段性的可喜结果。其中一项对6000名高血压患者进行为期3年的北京降压0号的临床评价，通过这样大规模的研究，相信会得到一个较确切的答案。
结 语
美国JNC7对联合用药尤其是固定复方制剂的重视，促使我们再次评价国产固定剂量复方制剂在抗高血压中的价值和地位。我国也即将推出自己的高血压防治指南，至此之际，国产固定剂量复方制剂的大规模临床试验也正在进行，初步结果值得肯定。我们期望，在未来的2～3年内，会有更有力的循证医学证据支持国产复方制剂的临床价值，使国产固定剂量复方制剂在抗高血压治疗中继续发挥重要作用。, 百拇医药(文/文斌)
国内常用的复方降压制剂有复方降压平片(北京降压0号)和复方降压片等。其中北京降压0号是一种长效制剂，疗效确切，副作用小，价格便宜，曾在临床广为使用，为我国高血压的防治工作做出了突出的贡献。但由于北京降压0号主要是由利血平、双肼屈嗪、双氢克尿噻和氨苯喋啶等老药组成，其配方的科学性以及是否适宜于当代的高血压治疗，在学术界有较大的争论。本文联系JNC7的高血压联合用药指导原则，对北京降压0号的主要制剂成分作一分析。
北京降压0号组分之一——利血平
利血平Reserpine是一种从植物萝芙木根中提取的生物碱，通过耗竭神经末梢的去甲肾上腺素而达到降压作用。1949年，利血平首次被应用于高血压的治疗，是最早用于降血压的药物之一，直到70年代初，利血平仍是主要的降血压药物。利血平具有降压作用温和持久、价格低廉等特点，但大剂量长期应用可导致抑郁症，故在有些国家已渐被淘汰，1982年我国公布的第一批淘汰药中就有利血平。因此，不少医生认为，既然已将利血平列为淘汰药，那么，含有利血平的复方降压制剂也应该被淘汰，为什么含有利血平的北京降压0号等复方降压制剂却一直延用至今？
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这与利血平的作用特点不无关系。利血平药量加大，降压效力并不增加，但副作用明显增多。而小剂量0.1～0.25 mg/d使用时，不良反应少见或很轻。北京降压0号中的利血平含量每片仅为0.1 mg，1日1次给药，不会产生大剂量利血平应用时所引起的不良反应。
近年来，多项大规模临床试验将小剂量利血平与利尿剂联合使用，或与利尿剂配成复方降压制剂，均取得了比较满意的降压效果，加上其价格低廉，因此在许多国家(包括一部分欧美国家)利血平仍做为一种主要的降压药和复方降压制剂中的主要降压药成分应用于临床。
Gibb等人比较了利血平(0.125～0.25 mg/d)、甲基多巴和二甲苄胍的疗效，结果提示，三种药物均可显著降低收缩压和舒张压(平均为30/15 mmHg)，但利血平的不良反应最少。VACS研究[Hypertension.1990 Apr154348-60]和SHEP研究[Arch Intern Med.1998 Jun 22158121340-5]证实，利血平(0.05～0.1 mg/d)与美托洛尔、甲基多巴和肼苯达嗪等降压效果相当。Manyemba比较了利血平(0.125～0.25 mg/d)和尼群地平(20 mg bid)的降压效果，结果表明，尼群地平使血压降低18.9/9.6 mmHg，利血平降低15.9/11.1 mmHg[Cent Afr J Med.1997 dec4312344-9]。SHEP研究还比较了利血平和阿替洛尔治疗4736例老年高血压患者的效果，所有患者均先接受氯噻嗪类利尿剂的治疗，然后根据血压下降情况辅以阿替洛尔或利血平(0.05 mg和0.1 mg)，结果表明，利血平和阿替洛尔的降压效果基本一致，但在降低死亡率、卒中和心血管事件的发生率方面，利血平组似乎优于阿替洛尔组，提示利血平还可能有利于改善高血压患者的预后。动物实验研究表明，小剂量利血平还可以降低低密度脂蛋白和胆固醇的水平[J Cardiovasc Pharmacok.2002 Juk40167-79]。VACS研究中，利血平可降低患者的总胆固醇水平。根据多年的临床研究试验，JNC7仍将利血平作为抗高血压的备选药物之一，但主张小剂量(0.05～0.25 mg/d)使用。
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虽然利血平的降压效果良好，但其不良反应一直被认为是限制其临床使用的主要原因。(1)早在60年代，曾有学者指出利血平可能会增加乳腺癌的发生率，但Curb等在HDFP研究[Hypertension.1982 Mar-Apr42307-11]中发现，1036例接受利血平治疗的女性高血压患者随访5年，乳腺癌的发病率与未接受利血平治疗的患者相比无显著差异。随后的几项研究也有类似的结果。目前认为，利血平与乳腺癌的关系是由于试验设计误差而造成的人为偏倚(bias)。(2)利血平可以使中枢神经递质减少，国外曾报道过利血平有致抑郁的倾向，但是，在这些报道中，利血平的用量较大(常可达1～2 mg/d)。VACS研究表明，接受小剂量利血平治疗的老年患者，其认知和心理评分(包括抑郁评分)均与对照组无差异，表明小剂量的利血平基本不会导致抑郁的发生。(3)多项研究结果均提示，含有利血平组分的用药方案并不会增加副作用的发生。“十五”攻关课题的研究结果也表明，含有利血平成分的北京降压0号治疗高血压时，不良反应发生情况与氨氯地平组相似。另外，关于利血平会引起男性性功能障碍，目前也缺乏可靠的证据，早年的报道与其大剂量使用有关，而且，高血压患者中本身发生性功能障碍的比例就高于普通人群，与抗高血压药物的使用可能并无因果关系。因此，除去一些禁忌症(如抑郁症和消化性溃疡)，小剂量利血平对大部分高血压患者是安全的。
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最后，从药物经济学的角度考虑，国产固定剂量复方制剂价格相对低廉，这对于我国这样一个卫生资源贫乏而高血压患者又高达1亿之多的国家，北京降压0号不失为一种合适的选择。
北京降压0号组分之二——利尿剂
从50年代至今，利尿剂一直是抗高血压治疗的一线用药，多项大规模临床试验(如VACS、HPDFP、MRFIT、SHEP和ALLHAT等)均将利尿剂作为基本药物。试验结果表明，利尿剂可以显著降低血压，降低患者的死亡率、卒中和心血管事件的发生率。对42个RCT临床试验的荟萃分析结果表明，低剂量利尿剂在降低心血管事件、慢性心功能不全和脑卒中等发生率方面，均优于钙离子拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂和α受体阻滞剂。ALLHAT试验结果更进一步肯定了利尿剂在抗高血压治疗药物中不可动摇的地位，氯噻嗪降低收缩压的效果优于CCB(氨氯地平)和ACEI(赖诺普利)，钙离子拮抗剂组的心衰发生率高于氯噻嗪，而ACEI组心血管事件、卒中和心衰发生率均高于氯噻嗪。因此，氯噻嗪类利尿剂被JNC7推荐为抗高血压治疗的首选药物。北京降压0号中含有两种利尿剂成分，一种是氢氯噻嗪，另一种是氨苯喋啶。氨苯喋啶在加强降压效果的同时，可降低氢氯噻嗪导致的血钾下降等不良反应的发生。
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北京降压0号中的其他组分
北京降压0号中的其他成分包括双肼屈嗪和氯氮，其中双肼屈嗪也为JNC7推荐的降压药之一，并且被认为是现在或不久将成为常用药物，双肼屈嗪是通过扩张血管而达到降压的效果。氯氮为镇静药物，可以缓解患者的焦虑情绪，协助降压。
利血平和氯噻嗪类利尿剂搭配的科学性
高血压病发病机制复杂，涉及机体内多个调节系统的失常，利尿剂通过减少患者体内水钠潴留降低血压，但同时又会负反馈地加重交感系统活性增高，而利血平则阻断交感系统的活性，协同利尿剂更好地降压。多数大规模临床试验均证明，利血平和氯噻嗪类利尿剂的联合应用可以显著降压，并且可以降低心血管事件的发生率。因此，JNC7将利血平与氯噻嗪类利尿剂的搭配作为联合用药方案之一。
利血平和氯噻嗪类利尿剂组成的复方制剂具有显著的降压疗效。德国Kronig详细观察了利血平(0.1 mg)和氯帕氨噻嗪(5 mg)所组成的复方制剂的临床效果，通过对273例高血压患者12周的观察，发现复方制剂可显著降低血压23/17 mmHg，与尼群地平无差异，但优于依那普利(仅降低 6.1/9.5 mmHg)， 复方制剂组的依从性和耐受性明显优于尼群地平组和依那普利组。最近，国内也对北京降压0号做了一项多中心(全国10家医院)临床试验，110例高血压患者治疗8周，总有效率为91.8%，与氨氯地平疗效无显著差异。对于利血平和氯噻嗪类利尿剂组成的复方制剂的远期疗效，目前，国家“十五”攻关课题组正在进行北京降压0号循证医学研究，并取得阶段性的可喜结果。其中一项对6000名高血压患者进行为期3年的北京降压0号的临床评价，通过这样大规模的研究，相信会得到一个较确切的答案。
结 语
美国JNC7对联合用药尤其是固定复方制剂的重视，促使我们再次评价国产固定剂量复方制剂在抗高血压中的价值和地位。我国也即将推出自己的高血压防治指南，至此之际，国产固定剂量复方制剂的大规模临床试验也正在进行，初步结果值得肯定。我们期望，在未来的2～3年内，会有更有力的循证医学证据支持国产复方制剂的临床价值，使国产固定剂量复方制剂在抗高血压治疗中继续发挥重要作用。, 百拇医药(文/文斌)