人艾之战
一场艾滋病的瘟疫，正在全世界流行。来势之凶，毒害之广，堪称历史之最。古今中外从来没有一种疾病能像艾滋病这样在短短几年就席卷全球。
与此同时，一场与艾滋病相抗争的拉锯战亦已打响。随着战争的升级，作为病毒杀手的抗艾新药的研发，亦已进入一个新阶段。
身兼世界医药新闻杂志《Scrip》科学版编辑和《Scrip Magazine》编辑顾问双重身份的亚历山大·西明格斯博士根据掌握的大量资料和非凡的洞察力，揭示了在当前这场世人注目的抵抗艾滋病的战役中医药界是如何引发了新的治疗方式，并且驱动了工业生产技术的发展。
一 瘟神初现美利坚
艾滋病1981年首次发现于美国。
1981年6月5日，在美国亚特兰大市，由政府卫生统计机构疾病控制中心出版的《患病和死亡率周报》第一次报道了一种“可能是细胞免疫功能紊乱”的疾病：
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1980年圣诞节前夕，加州大学免疫学教师戈特里布要他的学生去寻找供免疫学教学用的病例资料，学生找到了一名免疫功能极低的31岁的同性恋病人，其食道上端长了鹅口疮，喉头布满白色病变，呼吸困难，白细胞极少，T淋巴细胞几近于零，T4/T8比值只有0.5，皮肤试验反应很差。不久病人发生了肺炎，常规治疗无效，呼吸极度困难，经专家会诊和进一步检查，发现患有罕见的卡氏肺囊虫肺炎，经复方新诺明治疗无效死亡。
这就是世界上第一次有关艾滋病的正式报道，那个免疫功能极低的31岁的同性恋病人，便成了第一号艾滋病患者。此后，艾滋病的瘟疫迅速传遍了全世界。
二 不解之谜
自1981年人类首次发现艾滋病以来，科学家们一直在试图解开艾滋病之谜。
艾滋病全名为获得性免疫缺陷综合症。科学家证实，该病系由艾滋病毒(即人类免疫缺陷病毒HIV)引发。如果人体感染了HIV，将永久带菌并成为传染源。HIV通过严重破坏人体免疫功能，使患者失去对外界感染源的抵抗能力，极易发生各种感染及恶性肿瘤。患者表现为长期不适，持续高热,体重明显下降,持续一月或数月腹泻，恶心呕吐，直至进食困难而无力生还。
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可见始作蛹者是该死的HIV。
那么，HIV又是从那儿冒出来的呢？将其处以极刑不就完事了吗？
说说容易做做难。
据2002年《携手杂志》第二期报道，20多年来，科学界对HIV的研究从未间断过，但对其源头颇有争议，主要有自然说、医源说和人为说三大流派。自然说认为HIV是自然演变产生并在偶然的机会感染了人类，其中比较流行的观点是HIV来源于非洲的黑猩猩。医源说认为人类在生产小儿麻痹疫苗时使用了被污染的黑猩猩器官组织，在疫苗接种时被感染。人为说有人认为HIV是美国中央情报局制造的生物武器，有人认为是基因工程带来的灾难，还有人认为是纳粹的残渣余孽或某个疯狂的科学家企图进行种族灭绝、建立“世界新秩序”的产物等等。孰是孰非，至今尚无定论。
艾滋病以其病情凶险，传染性强，传播迅速，流行广泛，死亡率高被称为“人类新瘟疫”、“超级癌症”，严重地威胁着全人类。HIV更是奸猾狡诈，变异性特强，正如新英格兰社会研究发起组织研究主管Cohen
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所说：“这个病毒真是令人难以置信。它可以在任何条件下发生迅速的变异，且继续保持传染。”
可见要将其擒拿正法，绝非易事。
在人类漫长的历史长河中，曾经有过无数的不解之谜。有的大白于天下，有的沉入河底，再也无人问津。艾滋病的起源之谜不是属于后者。因为在过去的二十年里，人类对艾滋病起源的探索已经取得了重大进展。人类还从没有对一个病毒进行过如此大规模的围剿。人类迟早会拨开笼罩在艾滋病周围的迷雾，找到它的源头，并且最终战胜这个威胁人类生存的瘟疫。
三 血泪斑斑的控诉
无可置疑，艾滋病已成为当今全球最关注的严重问题。
据报道，自1981年首度发现艾滋病至今，全球不完全统计因艾滋病死亡的就有2310万例，累计感染者6510万例，全球平均5秒钟就有1人感染HIV，现有因父母死于艾滋病的孤儿1120万人。HIV袭击的对象通常是青壮年，而他们又是社会和家庭的主要劳动力。这些人病倒、死亡，令家庭失去经济支柱，社会失去生产力量。
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在美国一个艾滋病病人的医疗费用是8.5万美元，我国一个艾滋病人的医疗费用是1.1万～1.5万美元，津巴布韦到2005年艾滋病将耗掉国家卫生预算的60%，其男性约有1/4感染艾滋病，平均寿命已下降到40岁。乌干达预计到2010年总人口达1600万，将有730万人感染艾滋病。可见艾滋病不仅造成巨大的经济损失，缩短寿命，而且造成社会不安定，并关系到一个国家和民族的生死存亡。
据监控全球艾滋现状的联合国艾滋病基金会(UNAIDS)最新报告：亚洲每天有1192人死于艾滋相关疾病，另外有2658人遭到感染。目前在慢火煎熬的疫情迟早会大规模爆发。在非洲，HIV主要经由性行为传染，而亚洲则遭到左右开弓，除了性行为外还有静脉注射毒品的感染途径。在我国，艾滋病的流行则已进入快速增长期，据初步统计，目前我国艾滋病病毒感染者已超过100万例。
美国霍普金斯大学公共卫生学院的艾滋病专家贝瑞认为，因为艾滋病，世界“正在发生着一场悲剧。”并根据艾滋病毒可在体内潜伏达10年之久没有任何病征的特点，警示艾滋病可能在社群甚至全国无声蔓延，然后像恐怖的海中怪兽一样突然浮出水面，“成为一颗巨大的定时炸弹。”
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四 浴血生死搏
不屈不挠的Sally Sally女士是美国中北部密西西比州的一名教师。其未婚夫Chandler是一名血友病患者，1980年底由被污染的血液制品感染了HIV。其时，社会上充斥着对爱滋病的无知和歧视，甚至在专业人士中也是这样。当Chandler 被诊断感染有HIV时，医生告诉他，虽其体内已有艾滋病毒，但不会成为爱滋病患者；即便会，也不会传染。
但这只是医生的一厢情愿，数年后，Chandler还是能没逃脱沦为艾滋病患者的厄运，并在HIV的猖狂攻击下，于1993年离开了人世。此时Sally清楚自己感染上艾滋病毒已达三年，并开始了与艾滋病抗争的漫漫长途。西明格斯先生戏称，Sally女士的治疗经历活像是一部爱滋病药物的发展史。
“我在九十年代早期(编者注：此处所指为二十世纪九十年代)开始接受单一治疗，一个药物接着一个药物”，Sally说，“先是地丹诺辛，接着是齐多夫定，然后是斯塔夫定，再后面是首种复合用药齐多夫定/拉米夫定。”但健康状况依然在下滑。在万般无奈下，Sally不得不在1994年放弃了工作。
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1995年，Sally认识了一位叫尼古拉的年青人，经过一个月零三天的热恋后，进行了闪电式结婚。其时Sally已病得很重，好在老天有好生之德，有情人终成眷属。Sally 说：我们沉浸在幸福中，但心中犹有明月一轮，知道剩下的时间已经不多。
幸运的是Sally正赶上了蛋白酶抑制剂的问世的时代。于是，Sally开始接受包括三种治疗方案的鸡尾酒疗法。经抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂利托那韦治疗试验，Sally第一次就收到了显著的临床结果，尽管她称“有很大的副作用”。
然而好景不长，渐渐地病毒对利托那韦产生了抗药性，效果逐渐淡化。
1997年，Sally为病毒耐药性所困，一只脚已踏进了地狱之门，幸亏又有新的蛋白酶抑制剂保驾，硬是将她从死亡线上拉了回来。但抗药性的阴影始终笼罩着她。
随着新世纪的到来，耐药性在发展中国家已成为爱滋病临床治疗的最大挑战。不仅老患者被多药耐药所困，新患者也逐渐感染上了耐药菌株。医生不再有把握确信未接受过治疗的患者对所有认可的药物都能产生应答。越来越多的患者一开始就只能面临为数不多的药物的选择。
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Sally则由于多药耐药性所致，对治疗药物已经无从选择。健康状况又变得像蛋白酶时代以前一样糟糕。
然而，Sally的故事没有结束。
就在Sally预感到生命即将走到尽头的时候，又一个新药HIV融合抑剂T-20救了她。
遵医嘱，尼古拉斯帮妻子每天进行T-20的注射。至今用药时间已达一年多，身体显然比以前精神多了。Sally希望借助T-20再多活三到四年，也许到那时又能赶上下一个艾滋病治疗药物的问世。
搜索攻敌新靶点
武术界认为，再厉害的功夫，总有它的缺憾；同样有理由认为，再厉害的病毒，也总有它的致命点。
据英国《独立报》报道，美国加州萨尔克研究院的研究人员以摄像方式捕捉到艾滋病病毒侵袭人体活细胞的过程，首次揭示了HIV的活动规律。
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现代科学证明，HIV在实施对健康者的侵袭中，首先攻击宿主细胞并进入其中，接着将其遗传物质引入宿主细胞，然后利用宿主细胞的自身机制复制出多个子代。最后这些子代冲出宿主细胞(出芽)去感染其他的细胞并继续生命周期。
西明格斯将病毒进入宿主细胞这一过程被比作太空舱与航天飞机的对接，由此暴露出了许多药物作用的新靶点。药物可开发去阻止病毒入侵的以下三个步骤中的每一步：病毒吸附到宿主细胞外膜的CD4受体上；病毒在宿主细胞表面与某些复合受体如CCR5和CXCR4发生相互作用；病毒膜与宿主细胞的膜合为一体(融合)。
人们发现病毒表面的一种蛋白gp41参与了最后的这一步融合。其亲脂性(脂溶性)部分像标枪一样插入宿主细胞膜；与之相连的gp41的另一部分则把病毒膜与宿主细胞膜拉得足够近以促进病毒与宿主细胞膜的结合。
显然，gp41可作为阻挡HIV入侵人体之路的新靶点之一。
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抗艾新宠T-20和它的掌门人
抗艾滋病新药研发的先驱瑞士罗氏(Roche)和美国太马(Trimeris)公司正是抓住了gp41不放，共同研制出了抗艾滋病一代新药T-20。两公司称，新药的问世“将给人类战胜艾滋病带来一线曙光”。T-20又名Fuzeon(enfuvirtide)，由36个与gp41的次序相对应的氨基酸组成，因此，可与gp41结合，以阻断HIV病毒膜与宿主细胞膜融合必需的构型变换。其最大特点是能够阻止HIV进入机体细胞，而现存的所有抗艾滋病类药物都是在HIV已经进入免疫系统的细胞后才发挥作用；T-20还能够有效降低患者体内的艾滋病病毒，并能增加免疫细胞的生长，对目前因服用其他药而产生抗药性的患者尤其有效。
据报道，这一新药已经巴西、澳大利亚以及北美和欧洲国家1000多名患者试用。结果显示可使患者血液中HIV含量降低到可发现量以下，有效率是目前最先进疗法的两倍。
在m 期研究中，经过24周的单独治疗，T-20使病毒载量下降了近一个对数。Sally有幸参加了该项研究，一个月内，病毒载量下降到了检测不出的水平，T细胞数由52上升到了100多，获得了显著的效果。
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阿拉巴马大学的Michael Saag博士相信T-20这样的药品将改变艾滋病治疗的范例。在他的治病经历中，有15%～20%的艾滋病患者可供选用的药物已山穷水尽，并出现了CD4细胞损伤。很明显T-20对这些病人有好处。
为了满足市场，罗氏/太马制定了每年生产T-20 3.2吨的大胆规划，年产量为其他合成产品年产量的60～300倍。
T-20的生产工序非常复杂，化学反应步骤多达106步，而不是通常的8～12步；需用到44种原料而不是通常的15种。并需在三种相态下合成。由于生产量大，设备容量也必须随之扩大：第一步拟利用定制的高容量(10吨位)滤器/干燥器设备(标准设备容积范围为20～200L)在固相中合成肽链片段。第二步肽链片段在溶液相中连接成由36个氨基酸组成的肽。第三步这条生成的肽链被过滤，干燥、储存后进行纯化。纯化处理需用到世界上最大的色谱柱(直径80cm)。
T-20的生产让罗氏和太马公司的设备能力受到了前所未有的挑战。
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罗氏在美国科罗拉多州(T-20的生产基地)的地区经理兼总裁Eric Ludowijk博士称，目前公司生产这种肽类的设备能力还达不到年产1吨T-20的要求，“这就逼着我们去开发新颖的生产设备和采用最先进的生产工艺”。
权衡生产高难度与市场迫切需求的利弊，罗氏和太马的老总们决定在临床信息不足的情况下冒险赌一把。公司没有采取传统的步骤即先进行预生产试验然后利用由此得出的数据正式建厂生产，而是两步并举，同时进行。
事后Ludowijk博士笑道：“显然这是愚蠢的举动但我们侥幸成功了。T-20已在美国申请作为和其它抗反转录病毒药并用的治疗药物销售。有望于今年年底投放欧美发达国家市场。”
罗氏和太马还想提高T-20的用药方便性。T-20是一个非常大的分子且具有相对较短的半衰期。这样，它就需要一天注射两次。在T-20的试验阶段，其注射的局部反应几乎在每个病人身上都发生过，且有3%的病人由于反应过于严重而放弃了治疗，这显然是不理想的。
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太马公司首席执行官Bolognesi博士坦言：“鉴于肽类的口服给药技术尚不尽如人意，目前太马还不想走口服制剂之路。公司正在探索包括聚乙二醇化技术在内的各种技术。以尽力延长T-20的半衰期以减少注射频率，估计用不了多久，注射次数可能会减少到一周一次。并向一个月注射一次的目标努力。Bolognesi说：“到那时，人们甚至会不再想用口服药物。”
抗药性钻出了它丑恶的脑袋
西明格斯博士认为，T-20诚然不错，但也只是给长期有利的治疗开了很小的一扇窗。因为在艾滋病毒猛攻下的病人经T-20治疗，只能暂时得救，并且抗药性的幽灵已经出现。
其实，对T-20的抗药性在临床试验阶段就已经观察到了。特别是当它被用作单一治疗时，在某些张力作用下，gp41的氨基酸构型会发生微小的改变，而使T-20不再能与之结合。
正如Cohen所说，T-20不是神药。诀窍只能是尽可能把每种药都作为防止病毒复制的防火墙的一部分，并遏制病毒的变异。
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同时，T-20要达到满足新的爱滋病治疗方式需要的规模还存在着生产上的困难。这种困难还导致了药价偏高的普遍预计。WestLB Panmure的分析家们估计该药的每个患者花费/年将达12000美元，略高于目前三联疗法的治疗费用。
Cohen承认对该品不久将开始冲击美国的价格感到担心，表示公司将会考虑政府和保险公司所能承受的价格压力。“但价格不是唯一的麻烦。最令人头痛的是抗药性已经少许钻出了它丑恶的脑袋。”
群雄围剿艾滋病
阻断病毒的入侵之路，已成为研发抗艾滋病药物构思的一大超前新思路。世界各大制药公司纷纷投入了备战新药围剿艾滋病的行列。
罗氏/太马公司的T-20无疑充当了这类新药的急先锋。公司的另一种融合阻断剂T-1249正处于I/II期试验中，人们相信它将有更好的疗效。
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融合阻断剂既已被罗氏/太马抢得头筹，其他知名公司则在密切关注病毒侵入过程的其他阶段。
先灵普劳和Progenies公司均有阻断HIV复合受体CCR5的产品处在试验阶段。先灵普劳的SCHC和SCHD都已进入I期试验，Progenies公司的PR0542继进入临床阶段的单克隆抗体PR0140之后进入了II期试验阶段。
加拿大的AnorMED公司希望它的新口服化合物AMD-070将在2003进入临床试验。作用于病毒生命周期其它不同阶段的药物也在研究之中。
盐野义-葛兰素-史克的整合酶阻断剂S-3160正在进行H期研究，而默克研究实验室的整合酶阻断剂L870810则正在进行I期研究。
Panacos公司正进行PA-457和PA-344B的早期研究，这些化合物能阻止新病毒个体从宿主细胞出芽释放。
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同时，这些新的抗逆转录病毒药的协同作用将改变爱滋病的治疗方式；再也不是标准的两种核苷加一种非核苷或两种核苷拟似剂加一种蛋白酶抑制剂的标准方式。Cohen说，未来像T-20这样的产品将不只被用作急救治疗的附加药。“研究方向将转向及早以T-20代替其他的药品，因为当前这类药品对患者存在着显著的毒性问题。”
五 十年之约
目前FDA已批准了16种抗逆转录病毒药，但它们只作用于两个靶点(逆转录酶和HIV蛋白酶)，均有交叉耐药问题。尚有大量被设计为在病毒生命周期的各个不同点阻断其复制的新药已进入开发阶段。研究者宣称这些药有不错的功效，没有交叉耐药性，并且副作用不多。药品开发过程中的科学进步也导致了生产技术的巨大飞跃。
但是，在振奋之余，关于新药治疗的开支和补偿问题开始被提出。这些产品都不能治愈HIV；它们只是在一定的时期内抑制疾病。并且HIV继续变种抵抗，产生出三种酶——逆转录酶、蛋白酶和整合酶，以帮助HIV病毒突破人体内的免疫防线，复制、感染并生存下来，同时破坏人体的免疫功能。其中，整合酶控制HIV病毒插入人体的染色体，使之与人类染色体联成一体后，再不断复制、感染。
如此种种，时刻提醒着人们欲铲除艾滋病这个世纪瘟疫尚有万千难题，是一场持久战。
而据抗艾前线传来的种种吉祥信号表明，邪终不压正，HIV肆意作恶的黄金岁月已经过去，人类势将成为HIV的掘墓人。
致力于相关药物研究的科学家们预测，不用超出十年，艾滋病将成为可治愈的疾病，而再也不是死亡的代名词。
胡凯 译自《Scrip Magazine》 丁鼎乐校, 百拇医药
与此同时，一场与艾滋病相抗争的拉锯战亦已打响。随着战争的升级，作为病毒杀手的抗艾新药的研发，亦已进入一个新阶段。
身兼世界医药新闻杂志《Scrip》科学版编辑和《Scrip Magazine》编辑顾问双重身份的亚历山大·西明格斯博士根据掌握的大量资料和非凡的洞察力，揭示了在当前这场世人注目的抵抗艾滋病的战役中医药界是如何引发了新的治疗方式，并且驱动了工业生产技术的发展。
一 瘟神初现美利坚
艾滋病1981年首次发现于美国。
1981年6月5日，在美国亚特兰大市，由政府卫生统计机构疾病控制中心出版的《患病和死亡率周报》第一次报道了一种“可能是细胞免疫功能紊乱”的疾病：
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1980年圣诞节前夕，加州大学免疫学教师戈特里布要他的学生去寻找供免疫学教学用的病例资料，学生找到了一名免疫功能极低的31岁的同性恋病人，其食道上端长了鹅口疮，喉头布满白色病变，呼吸困难，白细胞极少，T淋巴细胞几近于零，T4/T8比值只有0.5，皮肤试验反应很差。不久病人发生了肺炎，常规治疗无效，呼吸极度困难，经专家会诊和进一步检查，发现患有罕见的卡氏肺囊虫肺炎，经复方新诺明治疗无效死亡。
这就是世界上第一次有关艾滋病的正式报道，那个免疫功能极低的31岁的同性恋病人，便成了第一号艾滋病患者。此后，艾滋病的瘟疫迅速传遍了全世界。
二 不解之谜
自1981年人类首次发现艾滋病以来，科学家们一直在试图解开艾滋病之谜。
艾滋病全名为获得性免疫缺陷综合症。科学家证实，该病系由艾滋病毒(即人类免疫缺陷病毒HIV)引发。如果人体感染了HIV，将永久带菌并成为传染源。HIV通过严重破坏人体免疫功能，使患者失去对外界感染源的抵抗能力，极易发生各种感染及恶性肿瘤。患者表现为长期不适，持续高热,体重明显下降,持续一月或数月腹泻，恶心呕吐，直至进食困难而无力生还。
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可见始作蛹者是该死的HIV。
那么，HIV又是从那儿冒出来的呢？将其处以极刑不就完事了吗？
说说容易做做难。
据2002年《携手杂志》第二期报道，20多年来，科学界对HIV的研究从未间断过，但对其源头颇有争议，主要有自然说、医源说和人为说三大流派。自然说认为HIV是自然演变产生并在偶然的机会感染了人类，其中比较流行的观点是HIV来源于非洲的黑猩猩。医源说认为人类在生产小儿麻痹疫苗时使用了被污染的黑猩猩器官组织，在疫苗接种时被感染。人为说有人认为HIV是美国中央情报局制造的生物武器，有人认为是基因工程带来的灾难，还有人认为是纳粹的残渣余孽或某个疯狂的科学家企图进行种族灭绝、建立“世界新秩序”的产物等等。孰是孰非，至今尚无定论。
艾滋病以其病情凶险，传染性强，传播迅速，流行广泛，死亡率高被称为“人类新瘟疫”、“超级癌症”，严重地威胁着全人类。HIV更是奸猾狡诈，变异性特强，正如新英格兰社会研究发起组织研究主管Cohen
, http://www.100md.com
所说：“这个病毒真是令人难以置信。它可以在任何条件下发生迅速的变异，且继续保持传染。”
可见要将其擒拿正法，绝非易事。
在人类漫长的历史长河中，曾经有过无数的不解之谜。有的大白于天下，有的沉入河底，再也无人问津。艾滋病的起源之谜不是属于后者。因为在过去的二十年里，人类对艾滋病起源的探索已经取得了重大进展。人类还从没有对一个病毒进行过如此大规模的围剿。人类迟早会拨开笼罩在艾滋病周围的迷雾，找到它的源头，并且最终战胜这个威胁人类生存的瘟疫。
三 血泪斑斑的控诉
无可置疑，艾滋病已成为当今全球最关注的严重问题。
据报道，自1981年首度发现艾滋病至今，全球不完全统计因艾滋病死亡的就有2310万例，累计感染者6510万例，全球平均5秒钟就有1人感染HIV，现有因父母死于艾滋病的孤儿1120万人。HIV袭击的对象通常是青壮年，而他们又是社会和家庭的主要劳动力。这些人病倒、死亡，令家庭失去经济支柱，社会失去生产力量。
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在美国一个艾滋病病人的医疗费用是8.5万美元，我国一个艾滋病人的医疗费用是1.1万～1.5万美元，津巴布韦到2005年艾滋病将耗掉国家卫生预算的60%，其男性约有1/4感染艾滋病，平均寿命已下降到40岁。乌干达预计到2010年总人口达1600万，将有730万人感染艾滋病。可见艾滋病不仅造成巨大的经济损失，缩短寿命，而且造成社会不安定，并关系到一个国家和民族的生死存亡。
据监控全球艾滋现状的联合国艾滋病基金会(UNAIDS)最新报告：亚洲每天有1192人死于艾滋相关疾病，另外有2658人遭到感染。目前在慢火煎熬的疫情迟早会大规模爆发。在非洲，HIV主要经由性行为传染，而亚洲则遭到左右开弓，除了性行为外还有静脉注射毒品的感染途径。在我国，艾滋病的流行则已进入快速增长期，据初步统计，目前我国艾滋病病毒感染者已超过100万例。
美国霍普金斯大学公共卫生学院的艾滋病专家贝瑞认为，因为艾滋病，世界“正在发生着一场悲剧。”并根据艾滋病毒可在体内潜伏达10年之久没有任何病征的特点，警示艾滋病可能在社群甚至全国无声蔓延，然后像恐怖的海中怪兽一样突然浮出水面，“成为一颗巨大的定时炸弹。”
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四 浴血生死搏
不屈不挠的Sally Sally女士是美国中北部密西西比州的一名教师。其未婚夫Chandler是一名血友病患者，1980年底由被污染的血液制品感染了HIV。其时，社会上充斥着对爱滋病的无知和歧视，甚至在专业人士中也是这样。当Chandler 被诊断感染有HIV时，医生告诉他，虽其体内已有艾滋病毒，但不会成为爱滋病患者；即便会，也不会传染。
但这只是医生的一厢情愿，数年后，Chandler还是能没逃脱沦为艾滋病患者的厄运，并在HIV的猖狂攻击下，于1993年离开了人世。此时Sally清楚自己感染上艾滋病毒已达三年，并开始了与艾滋病抗争的漫漫长途。西明格斯先生戏称，Sally女士的治疗经历活像是一部爱滋病药物的发展史。
“我在九十年代早期(编者注：此处所指为二十世纪九十年代)开始接受单一治疗，一个药物接着一个药物”，Sally说，“先是地丹诺辛，接着是齐多夫定，然后是斯塔夫定，再后面是首种复合用药齐多夫定/拉米夫定。”但健康状况依然在下滑。在万般无奈下，Sally不得不在1994年放弃了工作。
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1995年，Sally认识了一位叫尼古拉的年青人，经过一个月零三天的热恋后，进行了闪电式结婚。其时Sally已病得很重，好在老天有好生之德，有情人终成眷属。Sally 说：我们沉浸在幸福中，但心中犹有明月一轮，知道剩下的时间已经不多。
幸运的是Sally正赶上了蛋白酶抑制剂的问世的时代。于是，Sally开始接受包括三种治疗方案的鸡尾酒疗法。经抗逆转录病毒蛋白酶抑制剂利托那韦治疗试验，Sally第一次就收到了显著的临床结果，尽管她称“有很大的副作用”。
然而好景不长，渐渐地病毒对利托那韦产生了抗药性，效果逐渐淡化。
1997年，Sally为病毒耐药性所困，一只脚已踏进了地狱之门，幸亏又有新的蛋白酶抑制剂保驾，硬是将她从死亡线上拉了回来。但抗药性的阴影始终笼罩着她。
随着新世纪的到来，耐药性在发展中国家已成为爱滋病临床治疗的最大挑战。不仅老患者被多药耐药所困，新患者也逐渐感染上了耐药菌株。医生不再有把握确信未接受过治疗的患者对所有认可的药物都能产生应答。越来越多的患者一开始就只能面临为数不多的药物的选择。
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Sally则由于多药耐药性所致，对治疗药物已经无从选择。健康状况又变得像蛋白酶时代以前一样糟糕。
然而，Sally的故事没有结束。
就在Sally预感到生命即将走到尽头的时候，又一个新药HIV融合抑剂T-20救了她。
遵医嘱，尼古拉斯帮妻子每天进行T-20的注射。至今用药时间已达一年多，身体显然比以前精神多了。Sally希望借助T-20再多活三到四年，也许到那时又能赶上下一个艾滋病治疗药物的问世。
搜索攻敌新靶点
武术界认为，再厉害的功夫，总有它的缺憾；同样有理由认为，再厉害的病毒，也总有它的致命点。
据英国《独立报》报道，美国加州萨尔克研究院的研究人员以摄像方式捕捉到艾滋病病毒侵袭人体活细胞的过程，首次揭示了HIV的活动规律。
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现代科学证明，HIV在实施对健康者的侵袭中，首先攻击宿主细胞并进入其中，接着将其遗传物质引入宿主细胞，然后利用宿主细胞的自身机制复制出多个子代。最后这些子代冲出宿主细胞(出芽)去感染其他的细胞并继续生命周期。
西明格斯将病毒进入宿主细胞这一过程被比作太空舱与航天飞机的对接，由此暴露出了许多药物作用的新靶点。药物可开发去阻止病毒入侵的以下三个步骤中的每一步：病毒吸附到宿主细胞外膜的CD4受体上；病毒在宿主细胞表面与某些复合受体如CCR5和CXCR4发生相互作用；病毒膜与宿主细胞的膜合为一体(融合)。
人们发现病毒表面的一种蛋白gp41参与了最后的这一步融合。其亲脂性(脂溶性)部分像标枪一样插入宿主细胞膜；与之相连的gp41的另一部分则把病毒膜与宿主细胞膜拉得足够近以促进病毒与宿主细胞膜的结合。
显然，gp41可作为阻挡HIV入侵人体之路的新靶点之一。
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抗艾新宠T-20和它的掌门人
抗艾滋病新药研发的先驱瑞士罗氏(Roche)和美国太马(Trimeris)公司正是抓住了gp41不放，共同研制出了抗艾滋病一代新药T-20。两公司称，新药的问世“将给人类战胜艾滋病带来一线曙光”。T-20又名Fuzeon(enfuvirtide)，由36个与gp41的次序相对应的氨基酸组成，因此，可与gp41结合，以阻断HIV病毒膜与宿主细胞膜融合必需的构型变换。其最大特点是能够阻止HIV进入机体细胞，而现存的所有抗艾滋病类药物都是在HIV已经进入免疫系统的细胞后才发挥作用；T-20还能够有效降低患者体内的艾滋病病毒，并能增加免疫细胞的生长，对目前因服用其他药而产生抗药性的患者尤其有效。
据报道，这一新药已经巴西、澳大利亚以及北美和欧洲国家1000多名患者试用。结果显示可使患者血液中HIV含量降低到可发现量以下，有效率是目前最先进疗法的两倍。
在m 期研究中，经过24周的单独治疗，T-20使病毒载量下降了近一个对数。Sally有幸参加了该项研究，一个月内，病毒载量下降到了检测不出的水平，T细胞数由52上升到了100多，获得了显著的效果。
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阿拉巴马大学的Michael Saag博士相信T-20这样的药品将改变艾滋病治疗的范例。在他的治病经历中，有15%～20%的艾滋病患者可供选用的药物已山穷水尽，并出现了CD4细胞损伤。很明显T-20对这些病人有好处。
为了满足市场，罗氏/太马制定了每年生产T-20 3.2吨的大胆规划，年产量为其他合成产品年产量的60～300倍。
T-20的生产工序非常复杂，化学反应步骤多达106步，而不是通常的8～12步；需用到44种原料而不是通常的15种。并需在三种相态下合成。由于生产量大，设备容量也必须随之扩大：第一步拟利用定制的高容量(10吨位)滤器/干燥器设备(标准设备容积范围为20～200L)在固相中合成肽链片段。第二步肽链片段在溶液相中连接成由36个氨基酸组成的肽。第三步这条生成的肽链被过滤，干燥、储存后进行纯化。纯化处理需用到世界上最大的色谱柱(直径80cm)。
T-20的生产让罗氏和太马公司的设备能力受到了前所未有的挑战。
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罗氏在美国科罗拉多州(T-20的生产基地)的地区经理兼总裁Eric Ludowijk博士称，目前公司生产这种肽类的设备能力还达不到年产1吨T-20的要求，“这就逼着我们去开发新颖的生产设备和采用最先进的生产工艺”。
权衡生产高难度与市场迫切需求的利弊，罗氏和太马的老总们决定在临床信息不足的情况下冒险赌一把。公司没有采取传统的步骤即先进行预生产试验然后利用由此得出的数据正式建厂生产，而是两步并举，同时进行。
事后Ludowijk博士笑道：“显然这是愚蠢的举动但我们侥幸成功了。T-20已在美国申请作为和其它抗反转录病毒药并用的治疗药物销售。有望于今年年底投放欧美发达国家市场。”
罗氏和太马还想提高T-20的用药方便性。T-20是一个非常大的分子且具有相对较短的半衰期。这样，它就需要一天注射两次。在T-20的试验阶段，其注射的局部反应几乎在每个病人身上都发生过，且有3%的病人由于反应过于严重而放弃了治疗，这显然是不理想的。
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太马公司首席执行官Bolognesi博士坦言：“鉴于肽类的口服给药技术尚不尽如人意，目前太马还不想走口服制剂之路。公司正在探索包括聚乙二醇化技术在内的各种技术。以尽力延长T-20的半衰期以减少注射频率，估计用不了多久，注射次数可能会减少到一周一次。并向一个月注射一次的目标努力。Bolognesi说：“到那时，人们甚至会不再想用口服药物。”
抗药性钻出了它丑恶的脑袋
西明格斯博士认为，T-20诚然不错，但也只是给长期有利的治疗开了很小的一扇窗。因为在艾滋病毒猛攻下的病人经T-20治疗，只能暂时得救，并且抗药性的幽灵已经出现。
其实，对T-20的抗药性在临床试验阶段就已经观察到了。特别是当它被用作单一治疗时，在某些张力作用下，gp41的氨基酸构型会发生微小的改变，而使T-20不再能与之结合。
正如Cohen所说，T-20不是神药。诀窍只能是尽可能把每种药都作为防止病毒复制的防火墙的一部分，并遏制病毒的变异。
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同时，T-20要达到满足新的爱滋病治疗方式需要的规模还存在着生产上的困难。这种困难还导致了药价偏高的普遍预计。WestLB Panmure的分析家们估计该药的每个患者花费/年将达12000美元，略高于目前三联疗法的治疗费用。
Cohen承认对该品不久将开始冲击美国的价格感到担心，表示公司将会考虑政府和保险公司所能承受的价格压力。“但价格不是唯一的麻烦。最令人头痛的是抗药性已经少许钻出了它丑恶的脑袋。”
群雄围剿艾滋病
阻断病毒的入侵之路，已成为研发抗艾滋病药物构思的一大超前新思路。世界各大制药公司纷纷投入了备战新药围剿艾滋病的行列。
罗氏/太马公司的T-20无疑充当了这类新药的急先锋。公司的另一种融合阻断剂T-1249正处于I/II期试验中，人们相信它将有更好的疗效。
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融合阻断剂既已被罗氏/太马抢得头筹，其他知名公司则在密切关注病毒侵入过程的其他阶段。
先灵普劳和Progenies公司均有阻断HIV复合受体CCR5的产品处在试验阶段。先灵普劳的SCHC和SCHD都已进入I期试验，Progenies公司的PR0542继进入临床阶段的单克隆抗体PR0140之后进入了II期试验阶段。
加拿大的AnorMED公司希望它的新口服化合物AMD-070将在2003进入临床试验。作用于病毒生命周期其它不同阶段的药物也在研究之中。
盐野义-葛兰素-史克的整合酶阻断剂S-3160正在进行H期研究，而默克研究实验室的整合酶阻断剂L870810则正在进行I期研究。
Panacos公司正进行PA-457和PA-344B的早期研究，这些化合物能阻止新病毒个体从宿主细胞出芽释放。
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同时，这些新的抗逆转录病毒药的协同作用将改变爱滋病的治疗方式；再也不是标准的两种核苷加一种非核苷或两种核苷拟似剂加一种蛋白酶抑制剂的标准方式。Cohen说，未来像T-20这样的产品将不只被用作急救治疗的附加药。“研究方向将转向及早以T-20代替其他的药品，因为当前这类药品对患者存在着显著的毒性问题。”
五 十年之约
目前FDA已批准了16种抗逆转录病毒药，但它们只作用于两个靶点(逆转录酶和HIV蛋白酶)，均有交叉耐药问题。尚有大量被设计为在病毒生命周期的各个不同点阻断其复制的新药已进入开发阶段。研究者宣称这些药有不错的功效，没有交叉耐药性，并且副作用不多。药品开发过程中的科学进步也导致了生产技术的巨大飞跃。
但是，在振奋之余，关于新药治疗的开支和补偿问题开始被提出。这些产品都不能治愈HIV；它们只是在一定的时期内抑制疾病。并且HIV继续变种抵抗，产生出三种酶——逆转录酶、蛋白酶和整合酶，以帮助HIV病毒突破人体内的免疫防线，复制、感染并生存下来，同时破坏人体的免疫功能。其中，整合酶控制HIV病毒插入人体的染色体，使之与人类染色体联成一体后，再不断复制、感染。
如此种种，时刻提醒着人们欲铲除艾滋病这个世纪瘟疫尚有万千难题，是一场持久战。
而据抗艾前线传来的种种吉祥信号表明，邪终不压正，HIV肆意作恶的黄金岁月已经过去，人类势将成为HIV的掘墓人。
致力于相关药物研究的科学家们预测，不用超出十年，艾滋病将成为可治愈的疾病，而再也不是死亡的代名词。
胡凯 译自《Scrip Magazine》 丁鼎乐校, 百拇医药