液体药物的固体新剂型充液胶囊
蒋曙光 周建平(中国药科大学)
当今世界制药领域的一个显著走势是OTC及保健品企业正凭借给药技术(新剂型)的开发带动销售增长。目前，OTC正日益成为全球医药市场的重要组成部分，据有关专家预测，到2006年，世界OTC市场将从1996年的448亿美元增至710亿美元，增长率将达58%。鉴于原料药开发的高额投资和巨大风险，投资较少风险较小、且获取回报所需时间短的给药技术创新无疑成为扩展OTC及保健品产品线的一个关键动力。
新给药技术的应用可以赋予产品生存和竞争优势，而速效与方便的剂型是持续推动并影响OTC及保健产品创新的重要坐标。在这种大背景下，全球最大的药用空心胶囊生产商和研发机构——美国辉瑞公司胶囊部(Capsugel?誖)近年开发出一种新型的Licaps?誖充液胶囊，以全新概念的固体剂型液体释放为欧美制药和保健品企业迅速接受；这种新型技术使企业在扩大现有的产品系列的同时，能满足消化者对“速效、“方便”、“美观”产品的要求。
, http://www.100md.com
例如，惠氏消费保健品公司(Wyeth Consumer Healthcare)近年推出了用辉瑞公司胶囊部Licaps?誖封装的Advil?誖充液胶囊，这是传统布洛芬产品系列的延伸，该剂型药效迅速，产品定位为“第一种且唯一的迅速缓解疼痛的充液胶囊”，利用剂型本身来赢得竞争优势。据统计，在上市的头一年中，Advil?誖充液胶囊的销售增长了24%。
以下就充液胶囊的特色与应用作一简介。
1.充液胶囊的特色
Licaps?誖充液胶囊的结构为传统的两节式，采用明胶或HPMC(羟丙基甲纤维素)外壳，被称为“液体和半固体制剂的理想容器”。Capsugel?誖在中国的生产基地苏州胶囊有限公司目前已开始将这一胶囊新品引入国内市场，为制药及保健品制造商提供一种富有魅力且可靠的制剂。
传统的胶囊通常分为两大类，即硬胶囊(适用于灌装粉末药物)与软胶囊(适用于鱼油、维生素E、维生素A等油性液体药物)。充液胶囊与传统的胶囊相比，具有鲜明的特色和广泛的适应性，它透明度极高，具有良好的耐热、耐湿、密封性能及坚韧性，尤其适用于味道或气味不佳的或易氧化变色的液体药物、难溶性药物或保健品。充液胶囊与软胶囊的比较见下表。
, 百拇医药
2.充液胶囊的应用
(1)低生物利用度难溶性药物
许多治疗药物的一个显著特点就是水溶性不好。对于水溶性不好的药物来说，在做成制剂的过程当中存在着相当大的困难，往往存在起效慢、口服生物利用度低的问题。此前解决此类问题的常用方法是将这些药物制成软胶囊或进行微粉化等。现在，应用充液胶囊技术，可使用适宜溶媒或载体，将这些药物制成溶液、混悬液、微乳或熔融的内容物，如地高辛、环孢素制成油溶液、硝苯地平制成PEG6000熔融物，然后用专用设备灌入充液胶囊，可方便解决其吸收问题。
(2)低熔点药物
低熔点或室温下呈液态的药物制成固体粉末存在困难，常需要加入大量辅料；片剂制备过程中的高温高压对熔点低的化合物同样会有影响。采用充液胶囊可简化制备工艺。治疗骨关节炎药物Piascledine(酪梨油和大豆油的混合物)便是一个典型案例，该药物在法国首次上市是片剂，后采用热熔填充胶囊技术仅需简单混合和填充两步操作，而制备片剂则需要五步。同时，新制剂体积也大大减小，使之更易被接受。
, 百拇医药
其它低熔点药物也可因采用该技术而获益，如前述的布洛芬、愈创甘油醚、油性维生素等药物以及一大批液状天然保健品，包括南瓜仁油、亚麻油角鲨烯、大蒜精油、生姜油和其它各种液体或半液状天然植物提取物。传统的软胶囊由于透明度不高，难以体现上述“绿色”保健品的特色。
(3)低剂量或强效药物
此类药物面临的两大挑战是：如何达到可接受的含量均匀度，以及如何控制交叉污染和确保对工人的有效保护。液体灌装操作可使装量控制在1%以内。因此，以药和溶液为内容物的充液胶囊可保证维生素D及其衍生物、地芬诺酯、辅酶Q10等小剂量药物有良好的含量均匀度。将激素、细胞毒性类药物制成液体，再灌入充液胶囊的技术，可减少固体制剂制造过程中的粉尘污染、降低对员工的危害性，使生产过程更加安全。
(4)吸湿性药物
纳入亲水性或疏水性骨架可有效降低药物对湿度的的敏感性。例如，盐酸万古霉素具有极强的吸湿性，要制成稳定的固体制剂相当困难。礼来公司成功地开发了一种稳定的以PEG6000为载体的热熔充液胶囊，商品名Vancocin
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HCL，供口服应用。
(5)缓释
选用适宜的辅料可对充液胶囊的释药速度进行控制，达到缓释的目的。例如Gelucire(单硬脂酸甘油脂)，一类半固体蜡状物，有不同的熔点和HLB值范围的产品供选择，采用不同的混合比例可获得不同的药物释放速度。例如，一家日本制药公司开发了一种以豆油与单脂酸甘油脂为载体的卡托普利缓释充液胶囊，商品名Captoril。
3.展望
充液胶囊技术提供了一条简单有效的药品开发途径，同时该技术也在不断发展之中，并将不断为产品开发提供更多机会。例如充液胶囊外壁包以pH敏感涂层，可实现药物在胃肠道的定位释放；多室充液胶囊可实现固体和液体同时填充；含适宜半固体内容物的充液胶囊可实现可咀嚼开发。
由于充液胶囊易吸收、方便服用，具有区别于其它品牌药和通用名药物的显著特点，这一新型胶囊将存在大量的市场机会。企业经营者应当重新审视其产品与剂型策略，仔细选择剂型，以便加快开发，改进产品的市场反应，也许今天的关键决策将对日后的成功产生重大而深远的影响。B11.2, http://www.100md.com
当今世界制药领域的一个显著走势是OTC及保健品企业正凭借给药技术(新剂型)的开发带动销售增长。目前，OTC正日益成为全球医药市场的重要组成部分，据有关专家预测，到2006年，世界OTC市场将从1996年的448亿美元增至710亿美元，增长率将达58%。鉴于原料药开发的高额投资和巨大风险，投资较少风险较小、且获取回报所需时间短的给药技术创新无疑成为扩展OTC及保健品产品线的一个关键动力。
新给药技术的应用可以赋予产品生存和竞争优势，而速效与方便的剂型是持续推动并影响OTC及保健产品创新的重要坐标。在这种大背景下，全球最大的药用空心胶囊生产商和研发机构——美国辉瑞公司胶囊部(Capsugel?誖)近年开发出一种新型的Licaps?誖充液胶囊，以全新概念的固体剂型液体释放为欧美制药和保健品企业迅速接受；这种新型技术使企业在扩大现有的产品系列的同时，能满足消化者对“速效、“方便”、“美观”产品的要求。
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例如，惠氏消费保健品公司(Wyeth Consumer Healthcare)近年推出了用辉瑞公司胶囊部Licaps?誖封装的Advil?誖充液胶囊，这是传统布洛芬产品系列的延伸，该剂型药效迅速，产品定位为“第一种且唯一的迅速缓解疼痛的充液胶囊”，利用剂型本身来赢得竞争优势。据统计，在上市的头一年中，Advil?誖充液胶囊的销售增长了24%。
以下就充液胶囊的特色与应用作一简介。
1.充液胶囊的特色
Licaps?誖充液胶囊的结构为传统的两节式，采用明胶或HPMC(羟丙基甲纤维素)外壳，被称为“液体和半固体制剂的理想容器”。Capsugel?誖在中国的生产基地苏州胶囊有限公司目前已开始将这一胶囊新品引入国内市场，为制药及保健品制造商提供一种富有魅力且可靠的制剂。
传统的胶囊通常分为两大类，即硬胶囊(适用于灌装粉末药物)与软胶囊(适用于鱼油、维生素E、维生素A等油性液体药物)。充液胶囊与传统的胶囊相比，具有鲜明的特色和广泛的适应性，它透明度极高，具有良好的耐热、耐湿、密封性能及坚韧性，尤其适用于味道或气味不佳的或易氧化变色的液体药物、难溶性药物或保健品。充液胶囊与软胶囊的比较见下表。
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2.充液胶囊的应用
(1)低生物利用度难溶性药物
许多治疗药物的一个显著特点就是水溶性不好。对于水溶性不好的药物来说，在做成制剂的过程当中存在着相当大的困难，往往存在起效慢、口服生物利用度低的问题。此前解决此类问题的常用方法是将这些药物制成软胶囊或进行微粉化等。现在，应用充液胶囊技术，可使用适宜溶媒或载体，将这些药物制成溶液、混悬液、微乳或熔融的内容物，如地高辛、环孢素制成油溶液、硝苯地平制成PEG6000熔融物，然后用专用设备灌入充液胶囊，可方便解决其吸收问题。
(2)低熔点药物
低熔点或室温下呈液态的药物制成固体粉末存在困难，常需要加入大量辅料；片剂制备过程中的高温高压对熔点低的化合物同样会有影响。采用充液胶囊可简化制备工艺。治疗骨关节炎药物Piascledine(酪梨油和大豆油的混合物)便是一个典型案例，该药物在法国首次上市是片剂，后采用热熔填充胶囊技术仅需简单混合和填充两步操作，而制备片剂则需要五步。同时，新制剂体积也大大减小，使之更易被接受。
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其它低熔点药物也可因采用该技术而获益，如前述的布洛芬、愈创甘油醚、油性维生素等药物以及一大批液状天然保健品，包括南瓜仁油、亚麻油角鲨烯、大蒜精油、生姜油和其它各种液体或半液状天然植物提取物。传统的软胶囊由于透明度不高，难以体现上述“绿色”保健品的特色。
(3)低剂量或强效药物
此类药物面临的两大挑战是：如何达到可接受的含量均匀度，以及如何控制交叉污染和确保对工人的有效保护。液体灌装操作可使装量控制在1%以内。因此，以药和溶液为内容物的充液胶囊可保证维生素D及其衍生物、地芬诺酯、辅酶Q10等小剂量药物有良好的含量均匀度。将激素、细胞毒性类药物制成液体，再灌入充液胶囊的技术，可减少固体制剂制造过程中的粉尘污染、降低对员工的危害性，使生产过程更加安全。
(4)吸湿性药物
纳入亲水性或疏水性骨架可有效降低药物对湿度的的敏感性。例如，盐酸万古霉素具有极强的吸湿性，要制成稳定的固体制剂相当困难。礼来公司成功地开发了一种稳定的以PEG6000为载体的热熔充液胶囊，商品名Vancocin
, 百拇医药
HCL，供口服应用。
(5)缓释
选用适宜的辅料可对充液胶囊的释药速度进行控制，达到缓释的目的。例如Gelucire(单硬脂酸甘油脂)，一类半固体蜡状物，有不同的熔点和HLB值范围的产品供选择，采用不同的混合比例可获得不同的药物释放速度。例如，一家日本制药公司开发了一种以豆油与单脂酸甘油脂为载体的卡托普利缓释充液胶囊，商品名Captoril。
3.展望
充液胶囊技术提供了一条简单有效的药品开发途径，同时该技术也在不断发展之中，并将不断为产品开发提供更多机会。例如充液胶囊外壁包以pH敏感涂层，可实现药物在胃肠道的定位释放；多室充液胶囊可实现固体和液体同时填充；含适宜半固体内容物的充液胶囊可实现可咀嚼开发。
由于充液胶囊易吸收、方便服用，具有区别于其它品牌药和通用名药物的显著特点，这一新型胶囊将存在大量的市场机会。企业经营者应当重新审视其产品与剂型策略，仔细选择剂型，以便加快开发，改进产品的市场反应，也许今天的关键决策将对日后的成功产生重大而深远的影响。B11.2, http://www.100md.com